Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható gyógyszerek, adrenerg szerek és antikolinerg szerek kombinációja, ATC kód: R03AL05

Hatásmechanizmus

A Brimica Genuair két hörgőtágítót tartalmaz: az aklidinium egy hosszú hatású muszkarin-receptor antagonista (más néven antikolinerg szer) és a formoterol egy hosszú hatású ß2-adrenerg-agonista. Ezen különböző hatásmechanizmusú szerek kombinációjával fokozottabb hatást lehet elérni, mint az egyes összetevőkkel külön-külön. A tüdő központi és perifériás légutaiban a muszkarin-receptorok és ß2-adrenoreceptorok sűrűségbeli különbségei azt eredményezik, hogy a muszkarin-receptor antagonistáknak kell sokkal hatékonyabban ellazítaniuk a központi légutakat és a
ß2-adrenerg-agonistáknak kell sokkal hatékonyabban ellazítaniuk a perifériás légutakat. A kombinált kezelésből adódó, mind központi, mind pedig perifériás légúti relaxáció hozzájárulhat a
légzésfunkcióra gyakorolt jótékony hatásokhoz. A két készítménnyel kapcsolatos további információk az alábbiakban olvashatók.

Az aklidinium kompetitív, szelektív muszkarin-receptor antagonista, amelynek hosszabb a tartózkodási ideje az M3-receptorokon, mint az M2-receptorokon. Az M3-receptorok közvetítik a légutak simaizomzatának öszehúzódását. A belélegzett aklidinium-bromid lokálisan hat a tüdőben, antagonizálja a légút simaizomzatának M3-receptorait, és bronchodilatációt okoz. Az aklidiniumról továbbá azt is kimutatták, hogy olyan előnyöket biztosít a COPD-ben szenvedő betegek számára, mint a tünetek enyhítése, a betegségspecifikus egészségi állapot javítása, a súlyosbodások arányának csökkentése és a testmozgás toleranciájának javítása. Mivel az aklidinium-bromid gyorsan lebomlik a plazmában, a szisztémás antikolinerg nemkívánatos hatások szintje alacsony.

A formoterol egy erős szelektív ß2-adrenoreceptor-agonista. A bronchodilatációt a légúti simaizomzat közvetlen relaxációja váltja ki, amely az adenilát-cikláz aktiválódásán keresztül a ciklikus AMP növekedésének következménye. A formoterolról kimutatták, hogy a légzésfunkció javításán kívül a COPD-ben szenvedő betegek tüneteit és életminőségét is javítja.

Farmakodinámiás hatások

A klinikai hatásossági vizsgálatok azt mutatták, hogy a Brimica Genuair az alkalmazást követő több mint 12 órán keresztül klinikailag jelentősen javítja a légzésfunkciót (az 1 másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat, a FEV1 alapján mérve).

A Brimica Genuair hatása a placebóhoz képest gyorsan, az első inhalációtól számított 5 percen belül fellépett (p < 0,0001). A Brimica Genuair hatásának a fellépése hasonló volt a 12 mikrogrammos gyors hatású ß2-agonista formoterol hatásához. A kiinduláshoz viszonyított maximális bronchodilatációs hatások (maximális FEV1) már az első naptól nyilvánvalóak voltak (304 ml) és a
6 hónapos kezelési időszak során végig fennmaradtak (326 ml).

A szív elektrofiziológiája
A Brimica Genuair esetében nem figyeltek meg az EKG-paraméterekre (a QT-intervallumot is beleértve) gyakorolt klinikailag releváns hatást az aklidiniumhoz, formoterolhoz és placebóhoz képest a körülbelül 4000 COPD-ben szenvedő beteggel végzett, 6-12 hónapig tartó III. fázisú vizsgálatok során. A Brimica Genuair esetében nem figyeltek meg a szívritmusra gyakorolt, klinikailag szignifikáns hatásokat a 24 órás Holter-monitorozás alapján annál az 551 betegből álló alcsoportban, amelyből 114 beteg naponta kétszer kapott Brimica Genuair-t.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A körülbelül 4000, a COPD klinikai diagnózisával rendelkező beteg bevonásával végzett III. fázisú klinikai fejlesztési program két 6 hónapos, randomizált, placebo- és aktív-kontrollos vizsgálatból (ACLIFORM-COPD és AUGMENT), az AUGMENT vizsgálat 6 hónapos kiterjesztéséből, illetve egy további 12 hónapos randomizált, kontrollos vizsgálatból állt. E vizsgálatok ideje alatt engedélyezték a betegeknek az inhalációs kortikoszteroidokkal, alacsony dózisú orális kortikoszteroidokkal, (legfeljebb napi 15 órán át történő) oxigénadással vagy metilxantinokkal történő stabil kezelésük folytatását, illetve a szalbutamol sürgősségi gyógyszerként történő alkalmazását.

A hatásosságot a légzésfunkció mérései, a tünetek, a betegségspecifikus egészségi állapot, a kiegészítő (sürgősségi) gyógyszer használata és a súlyosbodások előfordulása alapján értékelték. A hosszú távú biztonságossági vizsgálatokban megfigyelték a Brimica Genuair tartós hatásosságát az egy évnél hosszabb ideig tartó alkalmazás során, bizonyított tachyphylaxia nélkül.

A légzésfunkcióra gyakorolt hatás
A naponta kétszer alkalmazott 340 mikrogrammos/12 mikrogrammos Brimica Genuair következetesen biztosította a légzésfunkció klinikailag jelentős javulását a placebóhoz képest (a FEV1, az erőltetett vitálkapacitás és a belégzési kapacitás mérései alapján). A III. fázisú vizsgálatok során klinikailag jelentős hörgőtágító hatást figyeltek meg az első dózis alkalmazását követő 5 percen belül, ami a következő alkalmazás idejéig is fennmaradt. A hat hónapos és egy éves III. fázisú vizsgálatokban tartósan fennmaradó hatást figyeltek meg.

Mindkét 6 hónapos III. fázisú döntő jellegű vizsgálatban az 1 órával a dózis utáni FEV1-et és a mélyponti FEV1-et (a 400 mikrogrammos aklidiniummal, valamint a 12 mikrogrammos formoterollal összehasonlítva) határozták meg együttes elsődleges végpontként a Brimica Genuair-ben található formoterol, illetve aklidinium hörgőtágító hatáshoz való hozzájárulásának bebizonyítása érdekében.

Az ACLIFORM-COPD vizsgálatban az 1 órával a dózis után mért FEV1 értéke a Brimica Genuair esetében a placebóhoz képest 299 ml-rel, az aklidiniumhoz képest 125 ml-rel volt jobb (mindkettő esetében a p<0,0001), valamint a mélyponti FEV1 a Brimica Genuair esetében a placebóhoz képest
143 ml-rel, a formoterolhoz képest 85 ml-rel volt jobb (mindkettő esetében a p < 0,0001). Az
AUGMENT vizsgálatban azt észlelték, hogy a Brimica Genuair esetében az 1órával a dózis utáni
FEV1 a placebóhoz képest 284 ml-rel, aklidiniumhoz képest 108 ml-rel volt jobb (mindkettő esetében a p < 0,0001); illetve, hogy a mélyponti FEV1 a placebóhoz képest 130 ml-rel (p < 0,0001), a formoterolhoz képest 45 ml-rel (p = 0,01) volt jobb.

Tünetek enyhülése és a betegségspecifikus egészségi állapotra vonatkozó előnyök Nehézlégzés és más szimptomatikus kimenetelek:
A Brimica Genuair a placebóhoz képest klinikailag jelentősen javította a nehézlégzést (az átmeneti dyspnoe index - Transition Dyspnoea Index, TDI alapján), a TDI fokális pontszám az ACLIFORM-COPD (p < 0,0001) vizsgálatban 1,29 egységet, az AUGMENT (p< 0,0001) vizsgálatban pedig 1,44 egységet javult a 6. hónapban. A TDI fokális pontszámban klinikailag jelentős javulást (a meghatározás szerint legalább 1 egységnyi növekedést) elérő betegek százalékaránya magasabb volt a Brimica Genuair, mint a placebo esetén, az ACLIFORM-COPD vizsgálatban (64,8% a 45,5%-hoz képest; p<0,001) és az AUGMENT vizsgálatban (58,1% a 36,6%-hoz képest; p < 0,0001).

A két vizsgálat összesített elemzése azt mutatta, hogy a Brimica Genuair esetében a TDI fokális pontszámában statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulás tapasztalható, mint az aklidinium (0,4 egység, p=0,016) vagy formoterol (0,5 egység, p = 0,009) esetén. Továbbá, a Brimica Genuair-rel kezelt betegek magasabb százalékánál mutatott klinikailag jelentős javulást a TDI fokális pontszáma, akár az aklidiniummal, akár a formoterollal összehasonlítva (61,9% az 55,7%-hoz, illetve az 57,0%-hoz képest; p = 0,056, illetve p = 0,100).

A Brimica Genuair enyhítette a COPD nappali tüneteit (az E-RS összpontszám alapján), mint például a légszomj, mellkasi tünetek, köhögés és a köpetürítés, valamint az általános éjszakai, általános kora reggeli, illetve a kora reggeli tevékenységeket korlátozó tüneteket is, a placebóhoz, aklidiniumhoz és formoterolhoz viszonyítva, azonban a javulás nem volt minden esetben statisztikailag szignifikáns. Az aklidinium/formoterol nem csökkentette statisztikailag szignifikánsan a COPD okozta éjszakai ébredések átlagos számát a placebóval vagy formoterollal összehasonlítva.

Egészséggel összefüggő életminőség:
A Brimica Genuair a placebóhoz képest klinikailag jelentősen javította a betegségspecifikus egészségi állapotot (a St. George légzési kérdőív - St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) alapján) az AUGMENT vizsgálatban, az SGRQ összpontszámban -4,35 egység javulás következett be (p < 0,0001) a placebóhoz képest. Az AUGMENT vizsgálatban azon betegek százalékaránya, akiknél a kiindulási értékhez képest klinikailag jelentős mértékben javult az SGRQ összpontszám (a meghatározás szerint legalább 4 egységnyi növekedést), magasabb volt a Brimica Genuair, mint a placebo esetén (58,2% a 38,7%-hoz képest, ebben a sorrendben; p < 0,001). Az ACLIFORM-COPD vizsgálatban az SGRQ összpontszám mindössze kis csökkenését tapasztalták a váratlanul nagymértékű placebó-válasz miatt (p = 0,598) és a kiinduláshoz képest klinikailag jelentős javulást elérő betegek százalékaránya 55,3% volt a Brimica Genuair és 53,2% volt a placebo esetében (p = 0,669).

Ennek a két vizsgálatnak az összesített analízisében az SGRQ összpontszám nagyobb javulást mutattott a Brimica Genuair esetén, a formoterolhoz (-1,7 egység; p = 0,018), valamint az aklidiniumhoz képest (-0,79 egység, p = 0,273). Továbbá, a Brimica Genuair-rel kezelt betegek magasabb százaléka reagált az SGRQ összpontszám klinikailag jelentős javulásával, mint az aklidiniummal vagy a formoterollal kezelt betegek (56,6% az 53,9%-hoz, illetve az 52,2%-hoz képest; p = 0,603, illetve p = 0,270).

COPD exacerbatiók csökkenése
A két 6 hónapos III. fázisú vizsgálat összesített hatásossági elemzése az (antibiotikum- vagy kortikoszteroid-kezelést igénylő vagy kórházi kezelést eredményező) közepesen súlyos vagy súlyos exacerbatiók előfordulási arányának statisztikailag szignifikáns, 29%-os csökkenését mutatta ki a Brimica Genuair esetében a placebóhoz képest (betegenkénti és évenkénti arányszám: 0,29 illetve. 0,42; p = 0,036).

Továbbá, a Brimica Genuair a placebóhoz képest statisztikailag szignifikánsan növelte az első, közepesen súlyos vagy súlyos exacerbatióig eltelt időt a (kockázati arány = 0,70; p = 0,027).

Sürgősségi gyógyszerek használata
A Brimica Genuair 6 hónapon keresztül csökkentette a sürgősségi gyógyszerek használatát a placebóval (napi 0,9 befúvással; p < 0,0001), az aklidiniummal (napi 0,4 befúvással;p < 0,001) és a formoterollal (napi 0,2 befúvással; p = 0,062) összehasonlítva.

Tüdőtérfogat értékek, állóképesség és fizikai aktivitás
A Brimica Genuair tüdőtérfogat értékekre, állóképességre, valamint fizikai aktivitásra gyakorolt hatását egy 8-hetes, párhuzamos elrendezésű, randomizált, placebó-kontrollos klinikai vizsgálatban tesztelték hyperinflatiós COPD-s betegeknél, akiknél a funkcionális reziduális kapacitás (FRC) 120% volt.

Négy hetes kezelést követően a Brimica Genuair a placebóval szemben javulást hozott a kiindulási reggeli gyógyszeradag előtti (mélyponti) FRC megváltoztatásával (elsődleges végpont), azonban a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns (-0,125 L; 95%-os CI = -0,259; 0,010; p = 0,069*). A Brimica Genuair hatására 2-3 órával az adagolást követően javulás mutatkozott a tüdőkapacitás értékekben a placebóval szemben, (FRC = -0,366 L; 95%-os CI = -0,515, -0,216; p < 0,0001); a reziduális térfogatban, (RV = -0,465 L; 95%-os CI = -0,648; 0,281; p < 0.0001) és a belégzési kapacitásban, (IC = 0,293 L; 95%-os CI = 0,208; 0,378; p < 0,0001).

Nyolc hetes kezelést követően a Brimica Genuair szintén javulást mutatott az állóképességi időtartamban a placebóhoz képest (55 másodperccel nőtt; (95%-os CI = 5,6; 104,8; p = 0,0292; a kiindulási érték: 456 másodperc).

Négy hetes kezelést követően a Brimica Genuair a placebóhoz képest növelte az egy nap alatt megtett lépések számát (731 lépés/nap; 95%-os CI = 279; 1181; p = 0,0016) és csökkentette az inaktív (< 6000 lépést naponta megtevő) betegek számát (40,8% szemben 54,5%; p < 0,0001). A placebóhoz viszonyítva a PROactive összpontszám javulását figyelték meg a Brimica Genuair-rel kezelt betegeknél (p = 0,0002).

További 4 hétig viselkedés-terápiás programmal egészítették ki mindkét terápiás csoportot. A Brimica Genuair kezelési csoportnál az addigi terápiával elért lépésszám/nap javulás megtartható volt, így az aktív kezelési karon résztvevők lépésszáma 510-zel több volt, mint a placebó karon lévőké (p = 0,1588), és az inaktív (< 6000 lépést naponta megtevő) betegek száma is csökkent (41,5% szemben az 50,4%; p = 0,1134).

*Mivel az elsődleges végpont nem ért el statisztikai szignifikanciát, a másodlagos végpontok esetén is minden p-értéket vizsgálnak, 0,05 névleges szignifikancia szinten, azonban formális statisztikai következtetés nem vonható le belőle.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő gyermekek esetén minden korosztálynál eltekintett a Brimica Genuair vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az aklidinium és formoterol inhalációs úton történő kombinált alkalmazásakor az egyes összetevők farmakokinetikája nem mutatott releváns különbségeket ahhoz képest, amikor a gyógyszereket külön-külön alkalmazták.

Felszívódás

A 340 mikrogrammos/12 mikrogrammos Brimica Genuair egy adagjának inhalációját követően az aklidinium és a formoterol gyorsan bejutott a plazmába, egészséges önkénteseknél a belélegzést követő 5 percen belül és COPD-ben szenvedő betegeknél 24 percen belül érve el a maximális plazmakoncentrációt. Az 5 napig napi kétszeri adagolású Brimica Genuair-rel kezelt, COPD-ben szenvedő betegek körében az aklidinium és formoterol dinamikus egyensúlyi állapotú plazma-csúcskoncentrációi az inhalációt követő 5 percen belül kialakultak, és értékük 128 pg/ml, illetve 17 pg/ml volt.

Eloszlás

A Genuair inhalátoron keresztül belélegzett aklidinium teljes pulmonalis depozíciója átlagosan az adagolt dózis 30%-a. Az aklidinium in vitro meghatározott plazmafehérjéhez való kötődése valószínűleg a metabolitok plazmafehérje kötődésének felelt meg, az aklidiniumnak a plazmában történő gyors hidrolízise miatt; a plazmafehérje kötődése 87% volt a karboxilsav metabolit esetén és 15% volt az alkohol metabolit esetén. Az aklidiniumot elsődlegesen megkötő plazmafehérje az albumin.

A formoterol plazmafehérjéhez való kötődése 61-64% (34%-ban elsődlegesen albuminhoz kötődik). A terápiás dózisokkal elért koncentrációtartományban nem telítődnek a kötőhelyek.

Biotranszformáció

Az aklidinium gyors és nagymértékű hidrolízissel farmakológiailag inaktív alkohol- és karboxilsav-származékokká alakul át. A savmetabolit plazmaszintjei körülbelül 100-szor nagyobbak az alkoholmetabolit és a belégzés után változatlan formájú hatóanyag plazmaszintjeinél. A hidrolízis egyrészt kémiailag (nem enzimatikusan), másrészt enzimatikusan történik az észterázok, azaz a butiril-kolinészteráz által, amely a hidrolízisben résztvevő elsődleges humán észteráz. A belélegzett aklidinium alacsony abszolút biohasznosulásának (<5%) oka, hogy az aklidinium akár a tüdőben rakódik le, akár lenyelésre kerül, intenzív szisztémás és preszisztémás hidrolízisen ésik át. A CYP450 enzimeken keresztüli biotranszformáció kisebb szerepet játszik az aklidinium teljes metabolikus clearance-ében. Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a terápiás dózisban alkalmazott aklidinium vagy metabolitjai nem gátolják és nem indukálják a citokróm P450 (CYP450) enzimeket, és nem gátolják az észterázokat (karboxil-észteráz, acetilkolin-észteráz és butirilkolin-észteráz). In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az aklidimium vagy az aklidimium metabolitjai nem szubsztrátjai vagy inhibitorai a P-glikoproteinnek.

A formoterol elsősorban az anyagcsere útján ürül. A kiemelt útvonal magába foglalja a közvetlen glükuronidációt, az O-demetilációt, majd a glükuronid-konjugációt, amely egy további anyagcsere-útvonal. A formoterol O-demetilációjában részt vevő citokróm P450 izoenzimek a CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 és CYP2A6. A formoterol a kezelés szempontjából releváns koncentrációkban nem gátolja a CYP450 enzimeket.

Elimináció

A 340 mikrogrammos/12 mikrogrammos Brimica Genuair inhalációját követően, az adagolás utáni 24 órán belül történő mintavételek mellett, az aklidinium végső eliminációs felezési ideje 11 -33 óra közötti, míg a formoterol végső eliminációs felezési ideje 12 -18 óra közötti volt.

A megfigyelt átlagos effektív felezési idő* mind az aklinidium, mind a formoterol esetében (az akkumulációs arány alapján) körülbelül 10 óra.
*Egy ismert adagolási rend melletti gyógyszer-akkumulációnak megfelelő felezési idő.

400 mikrogramm, izotóppal jelzett aklidinium egészséges önkénteseknek történő intravénás beadását követően körülbelül a dózis 1%-a választódott ki változatlan aklidinium-bromid formájában a vizelettel. Legfeljebb a dózis 65%-a ürült ki metabolitként a vizeletbe, és legfeljebb 33% választódott ki metabolitként a székletbe. 200 mikrogramm és 400 mikrogramm aklidinium egészséges önkéntesek vagy COPD-betegek általi belégzését követően az aklidinium vizelettel változatlan formában történő kiválasztása nagyon alacsony, az alkalmazott dózis körülbelül 0,1%-a volt, amely azt jelzi, hogy a vese-clearance kis szerepet játszik az aklidinium plazmából történő teljes clearence-ében.

A formoterol-dózis jelentős része a májban zajló metabolizmus révén alakul át, amelyet a vesén keresztül történő ürülése követ. A belégzést követően a leadott formoterol adag 6-9%-a változatlan formában vagy a formoterol direkt konjugátumai formájában választódik ki a vizeletbe.

Különleges betegcsoportok

Idős betegek
Nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat aklidiniummal/formoterollal idős betegek esetén. Mivel az idős betegeknél sem az aklidiniumot, sem a formoterolt tartalmazó gyógyszerek esetén nem szükséges a dózis módosítása, ezért az aklidinium/formoterol dózismódosítása sem indokolt az időskorú betegeknél.

Vese- és májkárosodásban szenvedő betegek
Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem állnak rendelkezésre adatok az aklidinium/formoterol specifikus használatára vonatkozóan. Mivel a vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél sem az aklidiniumot, sem a formoterolt tartalmazó gyógyszerek esetén nem szükséges a dózis módosítása, ezért az aklidinium/formoterol dózismódosítása sem indokolt.

Rassz
A 340 mikrogrammos/12 mikrogrammos Brimica Genuair ismételt inhalációját követően, a plazmakoncentráció-idő görbe alatti területek (AUC - Area Under Curve) mérése alapján, az aklidinium-bromid és a formoterol szisztémás expozíciója a japán és a kaukázusi/fehérbőrű betegeknél hasonló volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy az aklidinium és formoterol alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A nem-klinikai vizsgálatok során az aklidinium reproduktív toxicitásra (foetotoxikus hatások) és a termékenység (a fogamzási arány, a sárgatestek számának a kismértékű csökkenése, a beágyazódás előtti és utáni embrióvesztések) vonatkozásában csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

A formoterol esetében a patkányoknál csökkent termékenységet (implantációs veszteségeket), valamint a születés utáni rövid időszakban a túlélési arány csökkenését és csökkent születési súlyt mutatták ki a formoterol magas szisztémás expozíciója esetén. A méh leiomyomáinak kialakulási gyakoriságának enyhe emelkedését figyelték meg egereknél és patkányoknál. Rágcsálóknál ezt a hatást a ß2-adrenoreceptor-agonisták magas dózisaival való hosszú távú expozíció esetén gyógyszercsoport-hatásnak tartják.

A nem-klinikai vizsgálatok során az aklidinium/formoterol szív- és érrendszeri paraméterekre gyakorolt hatásainak vizsgálata megnövekedett szívfrekvenciát és ritmuszavarokat mutatott a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíció mellett, aminek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. Ezek a hatások a ß2-agonisták esetében megfigyelt és ismert fokozott farmakológiai válaszok.