Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szomatosztatin és analógjaik ATC kód: H01CB02

Az oktreotid a természetes szomatosztatin szintetikus oktapeptid származéka, melynek farmakológiai hatásai a szomatosztatinéval azonosak, hatástartama azonban lényegesen hosszabb. Gátolja az emésztőrendszerből és a pancreasból származó növekedési hormon (GH) és peptid-hormonok, valamint a szerotonin patológiásan megnövekedett szekrécióját.

Állatoknál az oktreotid a szomatosztatinnál hatékonyabban gátolja a GH, a glükagon és az inzulin felszabadulást, mint a szomatosztatin, és a GH-t és glükagont pedig szelektívebben szupprimálja.

Egészséges alanyoknál kimutatták, hogy az oktreotid a szomatosztatinhoz hasonlóan gátolja:
* az arginin-, a testmozgás és az inzulin indukálta hypoglykaemia által serkentett növekedési hormon felszabadulást,
* az inzulin, glükagon, gasztrin és egyéb emésztőrendszeri-, illetve pancreas eredetű peptidek posztprandiális felszabadulását, továbbá az arginin által stimulált inzulin- és glükagon szekréciót,
* gátolja a tireotropin-felszabadító hormon (TRH) által kiváltott pajzsmirigyserkentő-hormon (TSH) felszabadulást.

A szomatosztatintól eltérően az oktreotid a növekedési hormont az inzulinnál jobban gátolja, és adagolását nem követi a hormonok rebound hypersecretiója (azaz a GH hypersecretiója acromegaliás betegeknél).

Acromegaliás betegeknél az oktreotid ismételt adására alkalmas galenusi formula, a Sandostatin LAR 4 hetes időközönként alkalmazva állandó és terápiás oktreotid szérumkoncentrációt biztosít, ezáltal a betegek többségénél következetesen csökkenti a GH-, és normalizálja az IGF-1 szérumkoncentrációját. A legtöbb betegnél a Sandostatin LAR jelentősen csökkenti a betegség klinikai tüneteit, mint például a fejfájást, izzadást, paraesthesiát, fáradtságot, osteoarthralgiát és carpal tunnel szindrómát. Növekedési hormont szekretáló, hypophysis adenomában szenvedő, korábban nem kezelt acromegaliás betegeknél a Sandostatin LAR-kezelés a tumortérfogat >20%-os csökkenését eredményezte a betegek jelentős hányadában (50%).

Növekedési hormont szekretáló, hypophysis adenomában szenvedő egyes betegeknél arról számoltak be, hogy a Sandostatin LAR a daganat zsugorodásához vezetett (a műtét előtt). Ugyanakkor a műtétet nem szabad halasztani.

A gastro-entero-pancreaticus endokrin rendszer funkcionáló tumoraiban szenvedő betegeknél a Sandostatin LAR-kezelés folyamatosan mérsékli az alapbetegséggel összefüggő tüneteket. Az oktreotid különböző típusú gastro-entero-pancreaticus tumorokra gyakorolt hatásai a következők:

Carcinoid tumorok

Az oktreotid alkalmazása a tünetek, különösen a kipirulás és a hasmenés javulását eredményezheti. Sok esetben ez együtt jár a plazma szerotoninszintjének esésével és a vizelettel kiválasztott 5-hidroxi-indolecetsav mennyiségének csökkenésével.

VIPomák

Ezeknek a tumoroknak a biokémiai jellemzője a vasoaktiv intestinalis peptid (VIP) fokozott termelődése. Az oktreotid alkalmazása a legtöbb esetben a betegségre jellemző súlyos szekréciós diarrhoea enyhülését eredményezi, ennek következtében javul az életminőség. Ezt a társuló elektrolitzavarok, pl. hypokalaemia javulása kíséri, így az enterális és parenterális folyadék- és elektrolitpótlás abbahagyható. A betegek egy részénél a komputertomográfiás vizsgálat, különösen a máj metastasisok esetén a daganat progressziójának lassulására vagy stagnálására, sőt, akár zsugorodására is utal. A klinikai javulás rendszerint a plazma VIP-szint csökkenésével is együtt jár, ami a normál referenciatartományba is eshet.

Glükagonomák

Az oktreotid alkalmazása a legtöbb esetben a betegségre jellemző necrolyticus migráló bőrkiütés lényeges javulását eredményezi. Az oktreotidnak a gyakran kialakuló enyhe diabetes mellitus állapotra gyakorolt hatása nem jelentős, és általánosságban nem eredményezi az inzulin-, illetve az orális antidiabetikum-igény csökkenését. Az oktreotid csökkenti a hasmenést, és ennélfogva ezeknél az érintett betegeknél növeli a testtömeget. Habár az oktreotid alkalmazása a kezelés kezdetén gyakran azonnal csökkenti a glükagon plazmaszintjét, ez a csökkenés azonban a tünetek tartós javulása ellenére általában nem marad fenn a tartós kezelés alatt.

Gastrinoma/Zollinger-Ellison szindróma

A protonpumpa-inhibitorokkal vagy H2-receptor blokkoló szerekkel végzett kezelés rendszerint megszünteti a gyomorsav hypersecretiót. Ugyanakkor a hasmenés, ami szintén egy jelentős tünet, nem enyhíthető megfelelően a protonpumpa-inhibitorokkal vagy H2-receptor blokkoló szerekkel. A Sandostatin LAR segíthet tovább csökkenteni a gyomorsav hypersecretiót, és javítja a tüneteket, köztük a hasmenést, mivel a betegek egy részénél csökkenti az emelkedett gasztrinszintet.

Insulinomák

Az oktreotid alkalmazása csökkenti a keringő immunreaktív inzulin szintjét. Olyan betegeknél, akiknek a daganata operábilis, az oktreotid segíthet az operáció előtt helyreállítani és fenntartani a normoglykaemiát. Olyan betegeknél, akiknek inoperábilis benignus, illetve malignus tumoruk van, a szénhidrátanyagcsere-egyensúly még a keringő inzulin mennyiségének tartós csökkentése nélkül is javulhat.

A középbélből eredő, előrehaladott neuroendokrin tumorok vagy primer, ismeretlen eredetű neuroendokrin tumorok, ahol a nem középbélből való eredetet kizárták

Egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (PROMID) igazolta, hogy a Sandostatin LAR a középbél előrehaladott neuroendokrin tumoraiban szenvedő betegeknél gátolja a daganat növekedését.

Nyolcvanöt beteget randomizáltak 18 hónapon át vagy a daganat progressziójáig vagy a beteg haláláig 4 hetente adott 30 mg Sandostatin LAR-ra (n = 42) vagy placebóra (n = 43).

A fő beválogatási kritériumok a következők voltak: korábban még nem kezelt; szövettanilag igazolt; lokálisan inoperábilis vagy metasztatizáló, jól differenciált; funkcionálisan aktív vagy inaktív neuroendokrin tumorok/carcinomák; a primer tumor a középbélre lokalizált vagy nem ismert eredetű, de középbél eredetűnek tartották, ha a pancreason és a mellkason belüli vagy bárhol máshol lévő primer tumor kizárásra került.

Az elsődleges végpont a daganat progressziójáig eltelt idő vagy a daganattal összefüggő halálozás volt (TTP).

Az intent-to-treat (beválogatás szerinti) analízis populációban (ITT) (az összes randomizált beteg) sorrendben 26 és 41 progressziót vagy a daganattal összefüggő halálozást észleltek a Sandostatin LAR és a placebocsoportban (HR = 0,32; 95%-os CI, 0,19 - 0,55; p-érték = 0,000015).

A konzervatív ITT analízis populációban (cITT), amelyben a randomizációkor 3 beteget cenzúráztak, sorrendben 26 és 40 progressziót vagy a daganattal összefüggő halálozást észleltek a Sandostatin LAR és a placebocsoportban (HR = 0,34; 95%-os CI, 0,20 - 0,59; p-érték = 0,000072; 1. ábra). A daganat progressziójáig eltelt medián időtartam 14,3 hónap volt (95%-os CI, 11,0 - 28,8 hónap) a Sandostatin LAR-csoportban, és 6,0 hónap (95%-os CI, 3,7 - 9,4 hónap) a placebocsoportban.

A protokoll szerinti analízis populációban (PP), amelyben a vizsgálati kezelés végén további betegeket cenzúráztak, sorrendben 19 és 38 daganat progressziót vagy a daganattal összefüggő halálozást észleltek a Sandostatin LAR-t és a placebo-t kapóknál (HR = 0,24; 95%-os CI, 0,13 - 0,45; p-érték = 0,000036).

1. ábra A TTP Kaplan-Meier-féle becslése, a Sandostatin LAR és a placebo összehasonlítása (konzervatív ITT populáció)

3. táblázat Analízis populáció szerinti TTP eredmények

TTP események
TTP hónapok (medián) [95%-os CI]
HR [95%-os CI]
p-érték *

Sandostatin LAR
Placebo
Sandostatin LAR
Placebo

ITT
26
41
NR
NR
0,32
[95%-os CI, 0,19 - 0,55] P = 0,000015
cITT
26
40
14,3
[95%-os CI, 11,0 - 28,8]
6,0
[95%-os CI, 3,7 - 9,4]
0,34
[95%-os CI, 0,20 - 0,59] P = 0,000072
PP
19
38
NR
NR
0,24
[95%-os CI, 0,13 - 0,45] P = 0,0000036
NR = nem jelentették; HR = relatív hazárd; TTP = a daganat progressziójáig eltelt idő; ITT = intention to treat; cITT = konzervatív ITT; PP = per protocol
*Lograng-próba funkcionális aktivitás szerint stratifikálva

A terápiás hatás hasonló volt a funkcionálisan aktív (HR = 0,23; 95%-os CI, 0,09 - 0,57) és inaktív tumoros betegeknél (HR = 0,25; 95%-os CI, 0,10 - 0,59).

Hat hónapig tartó kezelés után állapotstabilizálódást észleltek a Sandostatin LAR-csoport betegeinek 67%-ánál és a placebocsoport betegeinek 37%-ánál.

Az ebben az előre megtervezett időközi analízisben megfigyelt, a Sandostatin LAR jelentős kedvező klinikai hatása alapján a vizsgálatba történő beválogatást leállították.

Ebben a vizsgálatban a Sandostatin LAR biztonságossága a megállapított biztonságossági profiléval konzisztens volt.

TSH-szekretáló hypophysis adenomák kezelése

Kimutatták, hogy a TSH-szekretáló adenomás betegeknél a 4 hetente egyszer, im. injekció formájában adott Sandostatin LAR szuppresszálja az emelkedett pajzsmirigy hormonokat, normalizálja a TSH-t, és javítja a hyperthyreosis okozta panaszokat és klinikai tüneteket. A Sandostatin LAR terápiás hatása 28 nap után statisztikai szignifikanciát ért el a kezelés megkezdéséhez képest, és a kedvező terápiás hatás akár 6 hónapon át folytatódott.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egyszeri intramuscularis Sandostatin LAR injekció után az oktreotid szérumkoncentráció átmeneti csúcsot mutat a beadástól számított egy órán belül, melyet az oktreotidszint fokozatos csökkenése követ, ami 24 órán belül alacsony, nem detektálható szintre csökken. Ezután az 1. napon észlelt kezdeti csúcs után a következő 7 napban az oktreotid a betegek többségénél terápiás szint alatt marad. Ezután az oktreotid-koncentráció ismét növekszik, majd a 14. nap körül elér egy platószintet, ami a következő 3-4 hétben viszonylag állandó marad. Az első napi csúcsérték alacsonyabb, mint a plató-fázis alatti szint, és nem több, mint az 1. nap felszabadult teljes gyógyszermennyiség 0,5%-a. A 42. nap körül az oktreotid koncentrációja a gyógyszerforma polimer matrixának terminális degradációjával arányosan, lassan csökken.

Acromegaliás betegeknél egyszeri 10 mg, 20 mg, illetve 30 mg Sandostatin LAR beadása után a plató oktreotid-koncentráció sorrendben 358 ng/l, 926 ng/l, illetve 1710 ng/l. A 4 hetes időközönként adott 3 injekció után elért dinamikus egyensúlyi állapotú oktreotid szérumkoncentrációk megközelítőleg 1,6-1,8-szer nagyobbak, és a Sandostatin LAR 20 mg-os és 30 mg-os adagjainak többszöri injekciója után sorrendben 1557 ng/l és 2384 ng/l volt.

Carcinoid tumoros betegeknél az átlagos (és medián) dinamikus egyensúlyi állapotú oktreotid szérumkoncentráció a 4 hetenkénti 10 mg, 20 mg, illetve 30 mg Sandostatin LAR többszöri injekciójának beadását követően a dózissal lineárisan növekedett, és sorrendben 1231 ng/l (894), 2620 ng/l (2270) és 3928 ng/l (3010) volt.

A kioldódási profilok várt átfedésén túlmenően legfeljebb 28, havonkénti Sandostatin LAR injekciót követően oktreotid akkumuláció nem volt észlelhető.

A Sandostatin LAR injekciója után az oktreotid farmakokinetikai profilja követi a polimer-matrixból való kioldódási profilt, illetve a matrix biológiai degradációját. A szisztémás keringésbe jutás után az oktreotid eloszlása az ismert farmakokinetikai sajátosságainak megfelelően, a subcutan alkalmazásnál leírt módon történik. Az oktreotid dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata 0,27 l/ttkg, a teljestest clearance-e 160 ml/perc. A plazmafehérje kötődés mértéke 65%-os, és alapvetően a gyógyszer nem kötődik a vérsejtekhez.

Korlátozott számú vérmintából nyert farmakokinetikai adatok szerint azoknál a hypothalamicus obesitasban szenvedő, 7 és 17 éves kor közötti gyermekgyógyászati betegeknél, akik havonta egyszer kaptak 40 mg Sandostatin LAR-t, a minimális oktreotid plazmakoncentráció átlaga az első injekció után 1395 ng/l, dinamikus egyensúlyi állapotban pedig 2973 ng/l volt. Nagyfokú egyének közötti variabilitást észleltek.

A dinamikus egyensúlyi állapotú minimális oktreotid koncentráció nem mutatott összefüggést az életkorral és a testtömeg index-szel (BMI), azonban mérsékelt összefüggést találtak a testtömeggel (52,3-133 kg), és jelentős különbség volt a férfi- és nőbetegek között, azaz megközelítőleg 17%-kal magasabbak voltak a nőbetegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Akut és ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási állatkísérletekből származó adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok az oktreotid legfeljebb 1 mg/kg/nap parenteralis dózisa mellett nem találtak teratogén, embrionális/magzati vagy egyéb reprodukciós hatásokra utaló bizonyítékot. A fiziológiás növekedés bizonyos mértékű retardációját észlelték patkányok utódainál, ami átmeneti jellegű volt, és a túlzott mértékben jelentkező farmakodinámiás hatásnak, a növekedési hormon-inhibiciónak volt tulajdonítható (lásd 4.6 pont).

Fiatal patkányokkal nem végeztek specifikus vizsgálatokat. A pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatokban az anyaállatok F1 utódainál csökkent növekedést és érést észleltek, ha az oktreotidot a teljes vemhességi és szoptatási periódus alatt adták. Az F1 hím utódok esetében a herék késői leszállását találták, de az érintett F1 hím kölykök fertilitása normális maradt. Ezért a fent említett megfigyelések átmeneti jellegűek voltak, és a növekedési hormon-inhibiciónak volt tulajdonítható.