Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: alfa- és béta-receptor-blokkolók ATC kód: C07A G02

Hatásmechanizmus
A karvedilol, két enantiomer (R- és S-karvedilol) racém keveréke, többszörös hatású alfa- és béta-adrenerg-receptor-blokkoló. A béta-adrenerg-receptor-blokád az S-enantiomerhez kapcsolódik és nem szelektív a béta1- és a béta2-adrenoreceptorokkal szemben, míg mindkét enantiomer ugyanazokkal az alfa1-adrenerg receptor specifikus blokkoló tulajdonságokkal rendelkezik. Nagyobb koncentrációknál a karvedilolnak gyenge vagy közepes mértékű kalciumcsatorna-blokkoló aktivitása is van. Nincs intrinszik szimpatomimetikus aktivitása, és (mint a propranolol) membránstabilizáló tulajdonságokkal rendelkezik.

Farmakodinámiás hatások
A béta-adrenerg receptor blokádból eredő, a következő szakaszban részletesen ismertetett kardiovaszkuláris hatásai mellett a karvedilol az alfa1-adrenoreceptorok szelektív blokkolásával csökkenti a perifériás érellenállást. Ezenkívül kalciumcsatorna-blokkoló aktivitása fokozhatja a véráramlást az egyes vaszkuláris ágyakban, például a bőr keringésében. Béta-blokkoló hatása révén a karvedilol gátolja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert, ezáltal csökkenti a renin felszabadulását és a folyadékretenció előfordulásának esélyét. Csökkenti a fenilefrin, egy alfa1-adrenoreceptor-agonista által kiváltott vérnyomásemelkedést, viszont nem csökkenti az angiotenzin II által kiváltott vérnyomásemelkedés mértékét.
Kimutatták, hogy a karvedilol szervvédő hatásokkal is rendelkezik, amelyek valószínűleg legalább részben az adrenerg-receptor-blokkoló hatásán túlmutató további tulajdonságokból származnak. Hatásos antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek mindkét enantiomerhez kapcsolódnak, és megköti a reaktív oxigéngyököket. Klinikai vizsgálatok kimutatták az oxidatív stressz csökkenését különféle markerek mérésével tartós karvedilol-kezelés során. Ezenkívül antiproliferatív hatással van az emberi vaszkuláris simaizomsejtekre.
A karvedilol nem befolyásolja a lipidprofilt. A magas, illetve alacsony denzitású lipoproteinek aránya (HDL/LDL) nem változik.

A klinikai vizsgálatokban a következő eredményeket kapták karvedilollal

Magas vérnyomás
Magas vérnyomásban szenvedő betegeknél a karvedilol csökkenti a vérnyomást a béta-blokád és a béta1-receptorok által létrejött értágulat kombinációja révén. A vérnyomáscsökkenés nem jár együtt a teljes perifériás ellenállás növekedésével, mint ahogy az jellemző a tisztán béta-blokkoló hatású gyógyszerekre.
A szívfrekvencia enyhén csökken. A veseátáramlás és a vesefunkció hypertensiv betegeknél nem változik.
A karvedilol nem befolyásolja a verőtérfogatot és csökkenti a teljes perifériás ellenállást. Az egyes körülírt szervek és szervekhez vezető erek vérellátását - beleértve a vesék, vázizmok, alkarok, lábak, bőr, és az agy ereit vagy az arteria carotis-t - a karvedilol nem gátolja. A hideg végtagok és a fizikai aktivitás során jelentkező korai kifáradás előfordulásának aránya csökken. A karvedilol hypertensióra kifejtett tartós hatását néhány kettős vak, kontrollos vizsgálatban bizonyították.

Magas vérnyomás vesekárosodásban szenvedő betegeknél
Több nyílt elrendezésű vizsgálat is bizonyította, hogy a karvedilol hatékonyan alkalmazható renalis hypertensióban. Ez a krónikus veseelégtelenségben szenvedő vagy hemodializált illetve vesetranszplantáción átesett betegekre nézve is igaz. A karvedilol mind a dialízises, mind a dialízismentes napokon fokozatosan csökkenti a vérnyomást, és vérnyomáscsökkentő hatása a normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél megfigyelthez hasonló.
Hemodializált betegeknél végzett összehasonlító vizsgálatok eredményei alapján arra a következtetésre jutottak, hogy a karvedilol hatásosabb és jobban tolerálható, mint a kalciumcsatorna-blokkolók.

Koszorúér-betegség
Koszorúér-betegeknél a karvedilol antiischaemiás és antianginás hatásúnak bizonyult. Akut hemodinamikai vizsgálatokban a karvedilol szignifikánsan csökkentette a szívizom oxigénigényét és a szimpatikus túlsúlyt. A karvedilol csökkenti a szív előterhelését (a pulmonalis artériás nyomást és a pulmonalis kapilláris éknyomást) és utóterhelését (teljes perifériás rezisztencia).

Krónikus szívelégtelenség
Krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a karvedilol szignifikánsan csökkentette a mortalitást és a hospitalizáció gyakoriságát. A COPERNICUS vizsgálat a súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél is igazolta a karvedilol hatékonyságát és jó tolerálhatóságát. A karvedilol csökkentette az ischaemiás és nem ischaemiás krónikus szívelégtelenség tüneteit és javította a balkamra-funkciót. A karvedilol hatása dózisfüggő. A COMET vizsgálatban, a karvedilol standard terápia részeként történő alkalmazása, szignifikánsan nagyobb mortalitáscsökkenést eredményezett, mint a komparátor metoprolol.

Krónikus szívelégtelenség vesekárosodásban szenvdő betegeknél
A karvedilol csökkenti a morbiditást és mortalitást dilatatív cardiomyopathiában szenvedő, dializált betegeknél.
Továbbá, két multinacionális, kettős vak, placebokontrollos, randomizált vizsgálat (CAPRICORN és COPERNICUS) 4217 beteg, köztük 2566 krónikus vesebetegségben szenvedő beteg összesített egyéni adatainak post-hoc meta-analízise kimutatta, hogy szívelégtelenséggel társuló vagy anélküli balkamra-diszfunkciót mutató enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a karvedilol csökkenti a bármilyen okú mortalitás, a kardiovaszkuláris mortalitás és a szívelégtelenség miatt bekövetkező mortalitás, valamint a szívelégtelenség miatt bekövetkező első hospitalizáció kockázatát. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR < 45 ml/min/1,73 m2) nem volt szignifikáns különbség a fenti végpontokban a karvedilolt és placebót kapó csoportok között.

Akut myocardialis infarctust követő balkamra-diszfunkció
Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 1959 olyan beteg vett részt, akiknél a myocardialis infarctust követően a balkamrai ejekciós frakció ? 40% volt, vagy a falmozgási index értéke ? 1,3 volt (a szívelégtelenség tünetei vagy észlelhetők voltak vagy nem). A vizsgálatban a karvedilol nem mutatott statisztikailag szignifikáns csökkenést az egyik elsődleges végpont, az összmortalitás vagy cardiovascularis panaszok miatti hospitalizáció (8%-os csökkenés a placebóhoz képest, p= 0,297) tekintetében, de szignifikánsan, 23%-kal (p= 0,031) csökkentette az összmortalitást, 29%-kal (p= 0,002) csökkentette az összmortalitást és nem halálos kimenetelű myocardialis infarctust, 25%-kal (p= 0,024) csökkentette a cardiovascularis panaszok miatti mortalitást és 41%-kal (p= 0,014) csökkentette a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus miatti hospitalizációt. Egy kiegészítő analízis szerint a karvedilol szignifikánsan, 17%-kal (p= 0,019) csökkentette a haláleseteket vagy a súlyos cardiovascularis panaszok miatti hospitalizációt.

Gyermekek és serdülők
A karvedilol biztonságossága és hatékonysága gyermekeknél és serdülőknél a vizsgálatok korlátozott száma és mérete miatt nem igazolt. A rendelkezésre álló vizsgálatok a gyermekkori szívelégtelenség kezelésére összpontosultak, amely azonban jellemzői és etiológiája tekintetében különbözik a felnőttek betegségétől. Számos előzetes és megfigyeléses vizsgálat, amelyet a szívelégtelenséggel - beleértve az izomdisztrófia miatt kialakult szívelégtelenséget is - végeztek, a karvedilol lehetséges jótékony hatásairól számolt be, azonban a randomizált, kontrollos vizsgálatokból származó hatékonyságra vonatkozó bizonyítékok ellentmondásosak és nem meggyőzőek.
Ezen vizsgálatok biztonsági adatai azt mutatják, hogy a nemkívánatos események általában hasonlóak voltak a karvedilollal kezelt és a kontroll csoportok között. Mivel azonban a résztvevők száma kevés a felnőttekkel végzett vizsgálatokhoz képest, valamint a gyermekek és serdülők számára az optimális adagolási séma általános hiánya miatt, a rendelkezésre álló adatok nem elegendőek a karvedilol biztonsági profiljának megállapításához gyermekeknél. A karvedilol alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél ezért biztonsági szempontból aggályos és nem ajánlott, mivel az előny-kockázati profil tekintetében lényeges információk hiányoznak.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A karvedilol gyorsan felszívódik a gastrointestinalis traktusból és egészséges önkénteseknél a maximális plazmakoncentráció kb. 1 óra alatt alakult ki. A karvedilol abszolút biohasznosíthatósága kb. 25%. A karvedilol a bélben lévő efflux transzporter P-glikoprotein szubsztrátja, ami kiemelt szerepet játszik bizonyos gyógyszerek biohasznosíthatóságában. Egészséges önkénteseknél egy 25 mg-os hatóanyagtartalmú kapszula bevételét követően a karvedilol gyorsan felszívódik, 21 ľg/l-es plazma csúcskoncentrációját (cmax) kb. 1,5 óra (tmax) alatt éri el. A cmax-értékek lineáris összefüggést mutatnak a dózissal. Szájon át történő adagolás esetén a karvedilol jelentős first pass metabolizmuson megy keresztül, így abszolút biohasznosulása egészséges férfiaknál kb. 25%. A karvedilol egy racém elegy; az S-enantiomer gyorsabban metabolizálódik az R-enantiomernél, abszolút biohasznosulása per os adagolás mellett 15%, míg az R-enantiomer esetében ez 31%. Az R-karvedilol legmagasabb plazmakoncentrációja nagyjából kétszerese az S-karvedilolénak.

In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a karvedilol az efflux transzporter P-glikoprotein szubsztrátja. A P-glikoprotein szerepe a karvedilol diszpozíciójában egészséges alanyoknál in vivo is megerősítést nyert.

Eloszlás
A karvedilol erősen lipofil tulajdonságú, plazmafehérjékhez való kötődése kb. 95%-os. Az eloszlási térfogat 1,5-2 l/kg között van.

Biotranszformáció
Embernél a karvedilol számos metabolittá alakul át a májban oxidáció és konjugáció által, melyek főként az epével ürülnek. Állatkísérletek során a karvedilol enterohepaticus körforgását figyelték meg.

Demetiláció és a fenol-gyűrű hidroxilációja révén három, béta-receptor-blokkoló aktivitást mutató metabolit keletkezik. A preklinikai vizsgálatokban a 4'-hidroxi-fenol metabolit kb. 13-szor hatásosabb béta-blokkolónak bizonyult, mint a karvedilol. A három aktív metabolit értágító hatása gyengébbnek bizonyult a karvedilol hatásánál. A három aktív metabolit szérumkoncentrációja a karvedilol koncentrációjának 10-ed része volt. A karvedilol két hidroxi-karbazol metabolitja jelentős antioxidáns tulajdonsággal rendelkezik, mely a karvedilol hatásának 30-80-szorosa.

Embernél végzett farmakokinetikai vizsgálatok igazolják, hogy a karvedilol oxidatív metabolizmusa sztereoszelektív. Egy in vitro vizsgálat eredményei szerint az oxidációs és hidroxilációs folyamatokban több különböző citokróm P450 izoenzim - a CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 és CYP1A2 izonenzimeket is beleértve - is szerepet játszhat.
Egészséges önkénteseknél és betegeknél végzett vizsgálatok alapján az R-enantiomert többségében a CYP2D6 metabolizálja, míg az S-enantiomert főként a CYP2D6 és CYP2C9 izoenzim.

Genetikai polimorfizmus
Embernél végzett klinikai farmakokinetikai vizsgálatok eredményei szerint a CYP2D6 jelentős szerepet játszik az R- és S-karvedilol lebontásában. Ennek megfelelően a lassú CYP2D6 metabolizáló egyéneknél magasabbak az R- és S-karvedilol plazmakoncentrációk. A CYP2D6-genotípus jelentőségét az R- és S-karvedilol farmakokinetikájában populációs farmakokinetikai vizsgálatok támasztják alá, míg más vizsgálatok nem erősítették meg ezt a megfigyelést. Összességében azt a következtetést vonták le, hogy a CYP2D6 genetikai polimorfizmusának valószínűleg korlátozott a klinikai jelentősége. Ezt az értékelést támasztják alá azok a megfigyelések is, amelyek szerint a CYP2D6 polimorfizmus következtében fellépő farmakokinetikai jellemzők közötti különbségeknek nem volt szignifikáns hatása az egészséges önkéntesek farmakodinámiás válaszára, és hogy nem volt összefüggés a CYP2D6 genotípusa vagy fenotípusa és a karvedilol dózisa vagy a mellékhatások aránya között szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Elimináció
Egy egyszeri, 50 mg-os karvedilol-dózis szájon át történő adagolását követően, a karvedilol nagyjából 60%-a választódik ki az epével és eliminálódik metabolitok formájában a széklettel 11 napon belül.
Egyetlen dózis per os bevétele után a gyógyszer mindössze kb. 16%-a választódik ki karvedilolként vagy metabolitként a vizeletbe. A gyógyszer kevesebb mint 2%-a ürül ki változatlan formában a vizelettel. Egy 12,5 mg-os intravénás dózis beadását követően a karvedilol plazmaclearance-e egészséges önkénteseknél eléri a 600 ml/perc körüli értéket, míg eliminációs felezési ideje kb. 2,5 óra. Az eliminációs felezési idő ugyanezen személyeknél egy 50 mg-os kapszula bevétele után 6,5 óra volt, ami gyakorlatilag a kapszula abszorpciós felezési idejének felel meg. Per os adagolás esetén az S-karvedilol teljestest clearance-e kb. kétszer magasabb, mint az R-karvedilolé.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések
A karvedilol adrenerg receptorhoz való kötődését radioreceptor módszerrel vizsgálták, az enantiomer kinetikát arányosnak találták a dózissal, lineáris kapcsolatot találtak az ergometrikus szívfrekvenciaval mért terápiás válasszal és az S-enantiomer log-transzformált dózisával és koncentrációival, valamint a béta1-adrenerg-receptorokhoz való kötődéssel. A többi béta-blokkolóhoz hasonlóan, a gyógyszer expozíciója és a farmakodinamikai hatás között időbeli eltolódás van, mivel a pulzusra és a vérnyomásra gyakorolt maximális hatás később jelentkezik, mint a maximális plazmakoncentráció. Megállapították, hogy a különböző CYP2D6 genotípusokra jellemző anyagcsere-különbségek jelentős farmakokinetikai eltéréseket eredményeznek, de nincsenek hatással a pulzusra, a vérnyomásra vagy az okozott mellékhatásokra, valószínűleg az aktív metabolitok kompenzációja és az általános lapos koncentráció-hatás görbe miatt. Összességében a karvedilol dózis-hatás és kinetikai-dinamikai összefüggéseit az enantiospecifikus kinetika és dinamika, a fehérjéhez való kötődés és az aktív metabolitok részvétele közötti komplex kölcsönhatások határozzák meg, amint ezt a szakasz korábban vázolta.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban
Vesekárosodás
A karvedilollal történő tartós kezelés során a vese saját vérkeringése nem károsodott, és a glomerulus filtráció is változatlan maradt.
A hypertensióban és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a plazma AUC, az eliminációs felezési idő és a maximális plazmakoncentráció nem változott szignifikánsan. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében csökken a karvedilol vesén keresztül történő kiválasztása, azonban a farmakokinetikai paraméterek változása csak kismértékű.
A dialízis során a karvedilol nem eliminálódik, mivel - valószínűleg a plazmafehérjékhez való erős kötődés miatt - nem jut át a dialízis membránon.

Májkárosodás
Súlyos májkárosodás esetén a biohasznosíthatóság nagymértékben megnövekszik (80%-ig) a first-pass metabolizmus csökkenése miatt. Ezért a karvedilol alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Egy, cirrhotikus betegek körében végzett farmakokinetikai vizsgálat során azt találták, hogy a karvedilol-expozíció (AUC) májkárosodás fennállása esetén az egészséges alanyoknál mért érték 6,8-szorosára emelkedik.

Szívelégtelenség
24, szívelégtelenségben szenvedő japán betegnél végzett vizsgálat szerint, az R- és S-karvedilol clearance-e szignifikánsan alacsonyabb volt az egészséges önkéntesek esetén korábban becsültnél. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az R- és S-karvedilol farmakokinetikáját szignifikánsan módosította a szívelégtelenség.

Idősek
Hypertensiós betegeknél a karvedilol farmakokinetikáját a beteg kora statisztikailag szignifikánsan nem befolyásolta. Egy idős, hypertensiós betegeknél végzett vizsgálat nem mutatott különbséget a mellékhatás-profil tekintetében a fiatal betegekhez képest. Egy másik, koszorúér-betegségben szenvedő idős betegeknél végzett vizsgálatban sem tapasztaltak különbséget a mellékhatások tekintetében.

Gyermekek és serdülők
A testtömegre vonatkoztatott clearance gyermekek és serdülők esetében jelentősen nagyobbnak bizonyult, mint felnőtteknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Karcinogenitás
Patkányokon és egereken végzett karcinogenitási vizsgálatokban a karvedilol nem mutatott karcinogén hatást, amikor a humán dózis 38-100-szorosának megfelelő dózisban adagolták.

Mutagenitás
In vitro és in vivo emlősökön és nem emlősökön végzett vizsgálatokban a karvedilol nem volt mutagén hatású.

Termékenységkárosító hatás és teratogenitás
Nőstény patkányoknál, a toxikus dózisban adott karvedilol (humán dózis 100-szorosa) a termékenység károsodását okozta, míg a humán dózis 30-szorosának megfelelő adagolás az utódok lassúbb növekedését/fejlődését váltotta ki. Patkányokon és nyulakon embryotoxicitást figyeltek meg a humán dózis 38-100-szorosának alkalmazásakor, de torzfejlődést nem tapasztaltak.