Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta és oldószer végbélszuszpenzióhoz. Tabletta (szuszpenzió készítéséhez): halványsárga színű, korong alakú, domború felületű tabletta. Törési felülete halványsárga színű. Átmérő: 9 mm. Oldószer: tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTillotts Pharma GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2,3 mg mikronizált budezonidot tartalmaz tablettánként. Az oldószer 115 ml, így az elkészített rektális szuszpenzió 0,02 mg/ml budezonidot tartalmaz. Mivel a visszamaradó folyadékmennyiség körülbelül 15 ml, a beteg szervezetébe bejuttatott budezonid-dózis megközelítően 2 mg. Ismert hatású segédanyagok Az oldószer 0,8 mg metil-parahidroxibenzoátot és 0,2 mg propil-parahidroxibenzoátot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta: riboflavin-nátrium-foszfát, vízmentes, kolloid szilícium-dioxid, laktóz, magnézium-sztearát, kroszpovidon. Oldószer: metil-parahidroxibenzoát, propil-parahidroxibenzoát, nátrium-klorid, tisztított víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok A rectumot, a colon sigmoideumot és a colon descendenst érintő colitis ulcerosa. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Felnőttek: Éjszakánként egy elkészített végbélszuszpenzió 4 héten keresztül. A teljes hatás rendszerint 2-4 héten belül alakul ki. Ha a beteg tünetei a negyedik hét után sem enyhülnek, a terápia időtartama 8 hétre hosszabbítható. Gyermek és serdülők: Biztonságos alkalmazására vonatkozóan kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Idősek: A felnőtt dózis alkalmazható. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A szisztémás kortikoszteroidokra jellemző tipikus mellékhatások előfordulhatnak. A potenciális szisztémás mellékhatások közé tartozik a glaucoma. Alkalmazása fokozott óvatosságot igényel fertőzések esetén vagy olyan egyéb esetekben, amikor a kortikoszteroidok adása nemkívánatos hatásokat válthat ki. Alkalmazása fokozott óvatosságot igényel az erősebb szisztémás kortikoszteroid kezelésben részesülő beteg Entocort-terápiára történő átállításakor, mivel ezeknél a betegeknél adrenokortikális szuppresszió alakulhatott ki. Ezért ajánlott ezeknél a betegeknél az adrenokortikális funkció monitorozása, és a szisztémás szteroid-dózist csak óvatosan szabad csökkenteni. Néhány betegnél az elvonási szakaszban rossz közérzet lép fel, mint pl. izom- és ízületi fájdalmak. Általánosan az elégtelen kortikoszteroid hatásra kell gondolni, ha ritkán fáradékonyság, fejfájás, hányinger és hányási tünetek jelentkeznek. Ilyenkor szükségessé válhat a szisztémás kortikoszteroidok dózisának átmeneti visszaállítása. A nagyhatású szisztémás kortikoszteroid terápiáról Entocort-ra való átállításkor a beteg allergiás tünetei újból jelentkezhetnek, pl. rhinitis, ekcéma, amelyek korábban a szisztémás gyógyszerrel kivédhetőek voltak. A csökkent májfunkció hatással van a kortikoszteroidok eliminációjára, alacsonyabb eliminációs sebességet és magasabb szisztémás expozíciót okozva. Kellő figyelmet kell fordítani a lehetséges szisztémás mellékhatásokra. Az egyidejű kezelés CYP3A-inhibitorokkal, beleértve a ketokonazol és kobicisztát tartalmú készítményeket, várhatóan fokozza a szisztémás mellékhatások kockázatát. Kerülni kell ezt a kombinációt, kivéve, ha az előnyös hatás meghaladja a szisztémás kortikoszteroid mellékhatások fokozott kockázatát. Ebben az esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid mellékhatások. Ha ez nem lehetséges, akkor a kezelések közötti időtartamot a lehető leghosszabbra kell nyújtani és a budezonid-dózis csökkentése szintén szükségessé válhat (szintén lásd 4.5 pont). Az elkészített végbélszuszpenzió nagy dózisokban való, hosszabb ideig tartó alkalmazásakor a kortikoszteroidokra jellemző szisztémás hatások jelentkezhetnek, úgymint fokozott mellékvesekéreg-működés, vagy mellékvese szuppresszió. A gyógyszerforma - végbélszuszpenzió - és az alkalmazás módja miatt a gyógyszer-túladagolás esélye gyakorlatilag igen kicsi. Látászavar A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a szürkehályog, a glaukóma vagy olyan ritka betegségek, mint a centrális serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroidok alkalmazása után jelentettek. Az elkészített végbélszuszpenzió metil-, propil-parahidroxibenzoát segédanyagokat tartalmaz, amelyek allergiás reakciókat okozhatnak (amelyek esetleg csak később jelentkeznek). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Entocort nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Jelentések ritkán számolnak be glükokortikoszteroid túladagolás okozta akut toxicitásról és/vagy halálesetről. Ezért nem valószínű, hogy az Entocort, akár igen nagy dózisban történő akut túladagolás esetén is sürgősségi betegellátás körébe sorolható tüneteket okozna. Akut túladagolás esetén nincs specifikus antidotuma. Amennyiben az Entocort szuszpenzió készítésére szánt tablettát véletlenül szájon át veszi be a beteg, azonnali gyomormosás vagy hánytatás szükséges, majd szupportív és tüneti kezelés. Krónikus túladagolás esetén glükokortikoszteroidokra jellemző szisztémás mellékhatások jelentkezhetnek, úgymint fokozott mellékvesekéreg-működés tünetei, vagy mellékvese szuppresszió. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nőknél ösztrogénnel és szteroid fogamzásgátlókkal való együttadásakor a kortikoszteroidok megemelkedett plazmaszintjéről, illetve fokozott hatásáról számoltak be, azonban ilyen hatást nem figyeltek meg a budezonid és az alacsony dózisú kombinált orális fogamzásgátlók egyidejű bevétele során. A budezonid elsősorban a citokróm 450 csoportba tartozó CYP3A4 segítségével metabolizálódik. Ennek az enzimnek az inhibitorai pl. a ketokonazol, az itrakonazol vagy a HIV-proteáz inhibitorok ezért sokszorosan megemelhetik a budezonid szisztémás expozícióját (lásd 4.4 pont). Mivel nincs adat a javasolt adagolás alátámasztására, együttes alkalmazásuk kerülendő. Ha ez nem lehetséges, akkor a kezelések közötti időtartamot a lehető leghosszabbra kell nyújtani és a budezonid dózisának csökkentése szintén szükségessé válhat (szintén lásd 4.4 pont). Nem valószínű, hogy a budezonid gátolja más gyógyszerek CYP3A4 enzimmel történő metabolizmusát, mivel a budezonidnak alacsony affinitása van az enzimhez. CYP3A4-induktorokkal, mint pl. a karbamazepinnel történő együttes alkalmazás során csökkenhet a budezonid-expozíció, ami a dózis növelését igényelheti. Az agyalapi mirigy működését vizsgáló, ACTH-t stimuláló diagnosztikai tesztek eredményei a mellékvesekéreg-funkció gátlásának következtében hamis eredményeket (alacsony értékeket) mutathatnak. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások táblázatos felsorolása. A mellékhatásokat a következő gyakorisági kategóriák szerint osztályozták: Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100-<1/10) Nem gyakori (?1/1000-<1/100) Ritka (?1/10 000-<1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Az Entocort alkalmazásával kapcsolatos mellékhatásokat az 1. táblázat foglalja össze. 1. táblázat Mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka Anafilaxiás reakció Nem ismert Túlérzékenységi reakciók, mint például angiooedema Endokrin betegségek és tünetek Ritka Szisztémás glükokortikoszteroid hatás jelei vagy tünetei, beleértve a csökkent mellékvese-funkciót Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Pszichomotoros hiperaktivitás Pszichiátriai kórképek Gyakori Depresszió Nem gyakori Izgatottság, álmatlanság, szorongás Ritka Agresszió Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka Cataracta beleértve a subcapsularis cataractát Glaucoma Homályos látás (lásd még 4.4 pont) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Gasztrointesztinális panaszok (pl. dyspepsia, flatulentia, hányinger, hasmenés) Nem gyakori Gyomor- és nyombélfekély Ritka Pancreatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Bőrreakciók (urticaria, exanthema) Ritka Ecchymosis Csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka Osteonecrosis Az alkalmazási előiratban említett legtöbb mellékhatás várhatóan más glükokortikoidokkal történő kezelés során is jelentkezhet. Kiválasztott mellékhatások leírása Rektálisan alkalmazott kortikoszteroidok esetében ritkán előfordulhatnak a szisztémás kortikoszteroidokra jellemző mellékhatások, beleértve a csökkent mellékvese-funkciót is, ezek a mellékhatások valószínűleg a gyógyszer dózisától, a kezelés idejétől, az egyidejűleg vagy előzőleg adott kortikoszteroid mennyiségétől és az egyéni érzékenységtől függenek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Bélre ható gyulladásgátló szerek, Lokálisan ható kortikoszteroidok, budezonid ATC kód: A07EA06 A budezonid erős helyi antiinflammatorikus hatású glükokortikoszteroid. A glükokortikoszteroidok pontos hatásmechanizmusa a colitis ulcerosa kezelésében még nem teljesen ismert. A gyulladáscsökkentésben feltehetően fontos hatása a gyulladást kiváltó mediátor szabaddá válásának gátlása és a citokin-közvetítette immunválasz elnyomása. Az Entocort az ajánlott dózistartományon belül sem a plazmakortizol alapértékben, sem az ACTH stimulációra adott válaszreakcióban nem okozott klinikai szempontból jelentős változást. A reggeli plazmakortizolszintet és a mellékvese funkciót jelentősen kevésbé befolyásolja, mint a napi 25 mg prednizolon végbélszuszpenzió. Gyermekek és serdülők Egy 4 hetes, egyszeresen vak, referencia-kontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálatban a glükokortikoszteroid végbélszuszpenziók klinikai hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze 47, colitis ulcerosában szenvedő gyermeknél. 23 gyermeket (7-15 év kortartomány között) randomizáltak és kezeltek Entocort-tal, és 24 gyermeket (6-15 év kortartomány között) kezeltek prednizolon végbélszuszpenzióval. Az elsődleges hatásossági változó a remisszió volt, melyet az endoszkópos vizsgálattal kimutatott javulással és a colitis ulcerosa klinikai tüneteinek hiányával határoztak meg. A remissziós arány 4 hét múlva 50% volt az Entocort-csoportban, és 71% volt a prednizolon-csoportban. A különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. Az elsődleges biztonságossági változó az adrenalis szuppresszió volt, melyet az ACTH-stimuláció után a plazma kortizolszintjeinek változásával határoztak meg. Statisztikailag szignifikáns különbség volt a normál adrenalis funkcióval rendelkező betegek százalékos arányában a 4. héten (Entocort-csoport 73%, prednizolon-csoport 33%) (LD-008-0003 vizsgálat). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Egészséges önkéntesekben az elkészített végbélszuszpenzió rektális beadását követően a gyógyszer szisztémás hasznosulása kb. 15% (3-50%). A nagymértékű variabilitás oka lehet a hepatikus rendszerbe vezető rektális vénás hálózat egyénenkénti különbözősége. Rektális adagolás után a budezonid abszorpciója gyors, és lényegében 3 óra alatt befejeződik. Eloszlás A budezonid megoszlási térfogata kb. 3 l/kg. A plazma-proteinhez való kötődése átlagosan 85-90%. 2 mg rektálisan bejuttatott budezonid beadását követően, a budezonid maximális plazmakoncentrációjának középértéke 1,5 óra elteltével kb. 2-3 nmol/l (1-9 nmol/l). Biotranszformáció A budezonid májban történő extenzív, kb. 90%-os biotranszformációja során gyenge glükokortikoszteroid aktivitású metabolitok keletkeznek. A főbb metabolitok a 6-beta-hidroxibudezonid és a 16-alfa-hidroxiprednizolon, amelyek glükokortikoszteroid-aktivitása a budezonid hatásának 1%-át sem éri el. A budezonid legfőbb metabolizáló enzime a citokróm 450 csoportba tartozó CYP3A. Elimináció A keletkezett metabolitok, vagy konjugált formáik főleg a vesén át választódnak ki. A vizeletben intakt budezonid nem mutatható ki. A budezonidnak magas szisztémás clearance-e (kb. 1,2 l/perc) van, és intravénás, illetve rektális adagolás után a plazmában a felezési ideje átlagosan 2-3 óra. Linearitás A budezonid kinetikája lineárisan dózisarányos (erre utal a Cmax és az AUC értékek dózisarányos növekedése 3,9 és 15 mg budezonid Entocort retard kemény kapszulában való adagolása után). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut, szubakut és krónikus toxicitási vizsgálatok eredményi azt mutatják, hogy a budezonid szisztémás hatása, mint pl. lelassult súlygyarapodás, a mellékvesekéreg és a lymphoid-szövetek atrophiája, más glükokortikoszteroidokéval összehasonlítva kevésbé súlyos, vagy azokhoz hasonló. Hat különböző típusú vizsgálatban sem mutatott mutagén vagy clastogén hatást. Egy karcinogenitást vizsgáló kísérletben az agy területén kialakuló gliomák növekvő incidenciáját figyelték meg hím patkányokon. Ezt az eredményt egy, a későbbiekben elvégzett ismételt vizsgálat nem erősítette meg. Az ismételt vizsgálatban a hatóanyaggal kezelt csoportban (budezonid, prednizolon, triamcinolon-acetonid) a gliomák incidenciája nem különbözött a kontrollcsoportban tapasztaltaktól. Hím patkányokon végzett, az első karcinogenitási vizsgálatban kimutatott májelváltozásokat (primer hepatocellularis neoplazma) ismételt vizsgálatokban is észleltek, éppúgy a budezonid mint a kontrollcsoportokban alkalmazott glükokortikoszteroidok esetében. Ezek az elváltozások valószínűleg a receptor hatásnak tulajdoníthatóak, így feltehetőleg az egész gyógyszercsoport jellemzője. Nyilvánosságra hozott klinikai tapasztalatok alapján nem valószínű, hogy emberben a budezonid vagy más glükokortikoszteroid agyi gliomák, vagy primer hepatocellularis neoplazma kialakulását idézi elő. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 7 db tabletta PA/Al/PVC/Al buborékcsomagolásban, dobozban + 7 db színtelen, átlátszó, LDPE oldószeres tartály fehér, átlátszó, garanciazáras HDPE kupakkal lezárva + 7 db egyenként becsomagolt rektális feltét (végbélszuszpenzió applikátor) + 7 db kézvédő műanyag tasak dobozban és gyűjtőcsomagolásban. 6.6 A készítmény megsemmisítésére vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk HASZNÁLATI UTASÍTÁS Az elkészített végbélszuszpenziót este, lefekvés előtt célszerű alkalmazni. A készítmény az alábbi részekből áll: egy tablettából, egy oldószerből és egy becsomagolt rektális feltétből (a végbélszuszpenzió alkalmazásához). A tablettát az oldószerben kell szuszpendálni alkalmazás előtt. Kérjük, az Entocort alkalmazása előtt olvassa el az alábbiakat. Pontosan kövesse az utasításokat. A végbélszuszpenzió elkészítése 1. Távolítsa el a műanyag tartályról a kupakot. 2. Vegyen ki egy tablettát az alumíniumfólia csomagolásból, és tegye a tartályba. 3. Helyezze vissza a kupakot a tartályra, és ellenőrizze, hogy szorosan záródik-e. 4. Erőteljesen rázza fel a tartályt, legalább 15 másodpercig, amíg a tabletta szétesik, és a folyadék halványsárga színűvé válik. 5. Csavarja le a kupakot a tartályról. 6. Csomagolja ki a rektális feltétet, majd csavarja rá a tartályra. 7. Húzza fel a műanyag kesztyűt, és vegye kezébe a tartályt. 8. Feküdjön a bal oldalára. Megint rázza fel tartályt. Gyengéden vezesse be a rektális feltétet a végbélbe, és ürítse ki a tartály tartalmát. 9. Vegye ki a rektális feltétet a végbélből. Forduljon hasra, és maradjon ebben a pozícióban 5 percig. 10. A tartályt úgy dobja el, hogy amikor a kezéről lehúzza a műanyag kesztyűt, ugyanazzal a mozdulattal húzza rá a tartályra. 11. Válasszon az alváshoz kényelmes pozíciót. Próbálja meg a lehető leghosszabb ideig bent tartani a végbélszuszpenziót, ha lehet, egész éjszakán keresztül. Figyelem: Az elkészített végbélszuszpenziót azonnal fel kell használni. Megjegyzés: ? ? (két kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Tillotts Pharma GmbH Warmbacher Str. 80 79618 Rheinfelden Németország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Vemhes állatoknak adott budezonid, más kortikoszteroidokhoz hasonlóan, a magzat fejlődésében rendellenességet okozott. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy a készítmény hasonló elváltozásokat okozna humán alkalmazás esetén. Mint más gyógyszerek alkalmazása esetén, a budezonid-kezelést is csak az anya számára várható előny és a magzatot érintő kockázatok gondos egyedi mérlegelésével szabad alkalmazni terhesség ideje alatt. Szoptatás A budezonid kiválasztódik az anyatejbe. Asztmás szoptató anyák (napi kétszer 200 vagy 400 mikrogramm) inhalációs budezoniddal történő fenntartó kezelése elhanyagolható szisztémás hatást eredményez a szoptatott csecsemőnél. Egy farmakokinetikai vizsgálatban a csecsemő szervezetébe bejutó becsült napi dózis 0,3%-a volt a napi anyai dózisnak mindkét dózisszinten, és a csecsemőben az átlagos plazmakoncentrációt az anyánál megfigyelt plazmakoncentráció érték 1/600 részének becsülték, teljes orális biohasznosulást feltételezve a csecsemőnél. A csecsemők plazmamintáinak budezonid koncentrációi minden esetben alacsonyabbak voltak, mint a meghatározási határ. Az inhalációs budezonid adatokra és arra a tényre alapozva, hogy a budezonid lineáris farmakokinetikai tulajdonságokat mutat a terápiás dózistartományokban belégzéses, orális és rektális alkalmazás után, a szoptatott csecsemőnél az expozíció várhatóan alacsony lesz a budezonid terápiás dózisai mellett. Ezek az adatok alátámasztják az orálisan és rektálisan alkalmazott budezonid folyamatos adását a szoptatás ideje alatt. | 
