Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Rosucard 5 mg filmtabletta: fehér vagy csaknem fehér, kb. 5,1 mm átmérőjű, kerek filmtabletta. Rosucard 10 mg filmtabletta: halványrózsaszínű, ovális, mindkét oldalán domború, bemetszéssel ellátott filmtabletta, hosszúsága kb. 8,8 mm, szélessége kb. 4,5 mm. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Rosucard 20 mg filmtabletta: rózsaszínű, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, hosszúsága kb. 11,1 mm, szélessége kb. 5.6 mm. Rosucard 40 mg filmtabletta: sötét rózsaszínű, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, hosszúsága kb. 14,0 mm, szélessége kb. 7,0 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Rosucard 5 mg filmtabletta: Filmtablettánként 5.2 mg rozuvasztatin kalciumot tartalmaz, ami 5 mg rozuvasztatinnak felel meg. Rosucard 10 mg filmtabletta: Filmtablettánként 10,4 mg rozuvasztatin kalciumot tartalmaz, ami 10 mg rozuvasztatinnak felel meg. Rosucard 20 mg filmtabletta:Filmtablettánként 20,8 mg rozuvasztatin kalciumot tartalmaz, ami 20 mg rozuvasztatinnak felel meg. Rosucard 40 mg filmtabletta: Filmtablettánként 41,6 mg rozuvasztatin kalciumot tartalmaz, ami 40 mg rozuvasztatinnak felel meg. Ismert hatású segédanyag: laktóz-monohidrát és nátrium. A Rosucard 5 mg filmtabletta 30 mg laktóz-monohidrátot és 0,0648 mg nátriumot tartalmaz. A Rosucard 10 mg filmtabletta 60 mg laktóz-monohidrátot és 0,1296 mg nátriumot tartalmaz. A Rosucard 20 mg filmtabletta 120 mg laktóz-monohidrátot és 0,2592 mg nátriumot tartalmaz. A Rosucard 40 mg filmtabletta 240 mg laktóz-monohidrátot és 0,5184 mg nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag laktóz monohidrát mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium sztearát Filmbevonat hipromellóz 2910/5 makrogol 6000 titán dioxid (E171) talkum vörös vas oxid (E172) - a 10 mg, 20 mg és 40 mg filmtablettában Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypercholesterinaemia kezelése Felnőttek, serdülők és 6 éves vagy idősebb gyermekek kezelésére primaer hypercholesterinaemiában (IIa típus, beleértve a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiát), illetve kevert dyslipidaemia (IIb típus) esetén a diéta kiegészítéseként, amikor a diétára és egyéb nem gyógyszeres kezelésre (mozgásterápia, súlycsökkenés) nem alakul ki megfelelő válaszreakció. Felnőttek, serdülők és 6 éves vagy idősebb gyermekek kezelésére homozygota familiaris hypercholesterinaemiában diéta és egyéb lipidcsökkentő terápia kiegészítéseként (pl. LDL-aferezis) vagy abban az esetben, ha ezek a kezelések nem alkalmazhatók a betegnél. Cardiovascularis események kialakulásának prevenciója Major cardiovascularis események megelőzésére, olyan betegeknél, akiknél az első cardiovascularis esemény kialakulásának nagy a kockázata (lásd 5.1 pont), kiegészítésként más rizikófaktorok javításához. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A terápia megkezdése előtt, a beteget hagyományos koleszterincsökkentő diétára kell állítani, melyet a gyógyszeres kezelés ideje alatt is folytatni kell. Az adagot a legkorszerűbb terápiás irányelvek alapján, egyénre szabottan kell megállapítani a terápia célja és a beteg válaszreakcióinak függvényében. Adagolás Hypercholesterinaemia kezelése Az ajánlott kezdő dózis naponta egyszer 5 mg illetve 10 mg per os, mind a sztatin készítményt korábban még nem szedő betegeknél, mind azoknál a betegeknél, akiket egyéb HMG CoA reduktáz inhibitor-terápiáról állítanak át. Az 5 mg-os dózis a bemetszéssel ellátott 10 mg os tabletta felezésével elérhető. A kezdő dózis megválasztásakor figyelembe kell venni az egyéni koleszterinszintet és a cardiovascularis rizikó mértékét csakúgy, mint a lehetséges mellékhatások kockázatát (lásd 4.4 és 4.8 pontok). Szükség esetén az adag 4 hét múlva a következő dózisszintre emelhető (lásd 5.1 pont). Figyelembe véve, hogy szemben az alacsonyabb dózisokkal, a 40 mg os dózis alkalmazásakor a mellékhatások előfordulásáról gyakrabban számoltak be (lásd 4.8 pont), a maximum 40 mg-ig (2×20 mg) feltitrált dózis alkalmazása csak azoknak a magas cardiovascularis kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiában szenvedőknek javasolt (különösen a familiaris hypercholesterinaemiában szenvedők), akiknél a 20 mg os kezeléssel nem sikerült a terápia célértékét elérni, és akiknél a későbbiekben folyamatos ellenőrzés történik (lásd 4.4 pont). A 40 mg os dózis (2 x 20 mg) bevezetésekor szakorvosi felügyelet javasolt. Cardiovascularis események kialakulásának prevenciója A cardiovascularis események kockázatának csökkentésére irányuló vizsgálatban napi 20 mg volt az alkalmazott dózis (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekgyógyászati alkalmazását csak szakorvos végezheti. Gyermekek és 6-17 éves serdülők (Tanner skála szerint < II. -V. stádium) Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a szokásos kezdő adag napi 5 mg. - A 6-9 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél a szokásos dózistartomány naponta egyszer 5 10 mg, szájon át adva. A 10 mg nál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem vizsgálták. - A 10-17 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél a szokásos dózistartomány naponta egyszer 5 20 mg, szájon át adva. A 20 mg nál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem vizsgálták. A dózist a gyermekeknél és serdülőknél az egyéni válaszreakció és tolerancia alapján kell titrálni, a gyermekek és serdülők kezelésére vonatkozó ajánlások szerint (lásd 4.4 pont). A rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt a gyermekeket és a serdülőket hagyományos koleszterinszint csökkentő étrendre kell állítani; ezt a diétát a rozuvasztatin-kezelés ideje alatt is folytatni kell. Homozygota familiaris hypercholesterinaemia 6-17 éves, homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél a javasolt maximális adag naponta egyszer 20 mg. A naponta egyszer adott 5-10 mg kezdő adag függ az életkortól, a testtömegtől és attól, hogy a beteg korábban részesült-e sztatinkezelésben. A naponta egyszer adott 20 mg-os maximális dózisig a feltitrálást a gyermekek egyéni válaszreakciója és toleranciája alapján kell végrehajtani, a gyermekek és serdülők kezelésére vonatkozó ajánlások szerint (lásd 4.4 pont). A rozuvasztatin terápia megkezdése előtt a gyermekeket és a serdülőket hagyományos koleszterincsökkentő étrendre kell állítani; ezt az étrendet a rozuvasztatin kezelés ideje alatt is folytatni kell. Korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a 20 mg tól eltérő dózisok alkalmazását illetően ebben a populációban. A 40 mg os tabletta nem alkalmazható gyermekeknél és serdülőknél. 6 évnél fiatalabb gyermekek A rozuvasztatin biztonságosságát és hatásosságát 6 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták, ezért a rozuvasztatin 6 évnél fiatalabb gyermekek kezelésére nem javasolt. Időskori alkalmazás 70 év feletti életkorú betegeknél 5 mg az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont). Az életkorból adódóan egyéb adagmódosítás nem szükséges. Adagolás veseelégtelenségben szenvedő betegeknél Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél adagmódosítás nem szükséges. Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance < 60 ml/perc) szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis 5 mg. A 40 mg os dózis közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a rozuvasztatin alkalmazása minden dózisra vonatkozóan ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont). Adagolás májkárosodásban szenvedő betegeknél A rozuvasztatin szisztémás expozíciós szintje 7 és annál kisebb Child Pugh érték esetén nem növekedett. Azonban a szisztémás expozíció emelkedését figyelték meg 8 és 9 Child Pugh érték mellett (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél a vesefunkció ellenőrzése ajánlott (lásd 4.4 pont). Nincs tapasztalat a 9 nél nagyobb Child Pugh értékeknél. Heveny májbetegségben a rozuvasztatin adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Népcsoportok Fokozott szisztémás expozíciót tapasztaltak ázsiai személyeknél (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Ázsiai származású betegeknél 5 mg az ajánlott kezdő dózis. A 40 mg os dózis alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt. Genetikai polimorfizmusok Specifikus típusú genetikai polimorfizmusokról ismert, hogy megnövekedett rozuvasztatin expozícióhoz vezethetnek (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél ismert, hogy ilyen specifikus polimorfizmusuk van, alacsonyabb napi rozuvasztatin dózis javasolt. Adagolás myopathia kialakulására hajlamosító tényezők esetén Azoknál a betegeknél, akiknél myopathia kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, 5 mg az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont). A 40 mg os dózis alkalmazása ellenjavallt közülük néhány betegnél (lásd 4.3 pont). Egyidejű terápia A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja (például OATP1B1 és BCRP). A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata fokozódik, amikor a rozuvasztatint egyidejűleg alkalmazzák bizonyos olyan gyógyszerekkel, amelyek megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját ezekkel a transzportfehérjékkel történő interakció következtében (például ciklosporin és bizonyos proteáz-inhibitorok, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel; lásd 4.4 és 4.5 pont). Amikor lehetséges, alternatív gyógykezelést kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegeljük a rozuvasztatin-terápia átmeneti felfüggesztését. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása elkerülhetetlen, az egyidejű kezelésnek és a rozuvasztatin adagolás módosításának előnyét és kockázatát kell gondosan mérlegelni (lásd 4.5 pont). Az alkalmazás módja A Rosucard a nap bármely szakában, étkezéssel vagy attól függetlenül bevehető. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A rozuvasztatin ellenjavallt: - a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. - heveny májbetegségben szenvedő betegeknél, beleértve az ismeretlen eredetű, tartós szérum transzaminázszint-emelkedést, valamint bármilyen szérum transzaminázszint-emelkedést, amennyiben az a normálérték felső határának (ULN, Upper Level of Normal) háromszorosát meghaladja. - súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin clearance < 30 ml/perc). - myopathiában szenvedő betegeknél. - ciklosporin egyidejű alkalmazásakor. - terhesség és szoptatás ideje alatt, és azoknál a fogamzóképes korú nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszereket. A 40 mg os dózis ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők: közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance < 60 ml/perc), hypothyreosis, örökletes izombetegség egyéni megjelenése vagy családi halmozódása, az anamnézisben egyéb HMG CoA-reduktáz-inhibitor vagy fibrát alkalmazása mellett kialakult izomkárosodás, alkoholabúzus, olyan esetek, amikor a plazmakoncentráció emelkedése fordulhat elő, ázsiai betegek, együttadás fibráttal. (lásd 4.4, 4.5, és 5.2 pont) Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Vesére gyakorolt hatások Magasabb rozuvasztatin-dózissal, különösen a 40 mg os adaggal kezelt betegeknél tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg, ami a legtöbb esetben átmeneti volt vagy csak időszakosan jelentkezett. A proteinuria nem feltétlenül jelzi akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulását (lásd. 4.8 pont). Posztmarketing alkalmazás során a vesét érintő, súlyos események jelentési gyakorisága magasabb a 40 mg dózis alkalmazása mellett. A 40 mg os dózissal kezelt betegek rutin követése során a vesefunkció ellenőrzése megfontolandó. A vázizomzatra kifejtett hatások A vázizmok érintettségéről mint pl. myalgia, myopathia és ritkán rhabdomyolysis számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, az összes dózis, de különösen 20 mg nál nagyobb adagok alkalmazásakor. Rhabdomyolysis nagyon ritka eseteit jelentették ezetimib és HMG CoA reduktáz inhibitorok kombinációjának alkalmazásakor. Mivel farmakodinámiás interakció lehetősége nem zárható ki (lásd 4.5 pont), ezért ezeknek a szereknek a kombinációs alkalmazásakor óvatossággal kell eljárni. Csakúgy, mint más HMG-CoA-reduktáz-inhibitor esetében, posztmarketing alkalmazás során a rozuvasztatin adásával összefüggésbe hozható, jelentett rhabdomyolysis esetek gyakorisága a 40 mg dózis esetében magasabb. Kreatinin-kináz mérése A kreatin-kinázt (CK) kimerítő edzést követően vagy a CK növekedésének egyéb kézenfekvő oka esetén nem javasolt mérni, mert a mérési eredmény értékelésében félrevezető lehet. Amennyiben a kiindulási CK szintek szignifikánsan megemelkedtek (> 5×ULN), 5 7 napon belül kontroll tesztet kell végezni. Ha az ismételt mérés az alap CK > 5×ULN értékét erősíti meg, a kezelést nem szabad elkezdeni. A kezelés megkezdése előtt A rozuvasztatint, mint más HMG CoA reduktáz-inhibitort csak elővigyázatossággal lehet felírni olyan betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők: - vesekárosodás, - hypothyreosis, - örökletes izombetegség egyéni megjelenése vagy családi halmozódása, - az anamnézisben egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor- vagy fibrát-kezelés alkalmazása mellett kialakult izomkárosodás, - alkoholabúzus, - 70 év feletti életkor, - olyan esetek, amikor a plazmakoncentráció emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont), - fibrátok egyidejű alkalmazása. Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot kell mérlegelni a terápia lehetséges előnyével szemben, továbbá klinikai megfigyelésük javasolt. Amennyiben a kiindulási CK szint szignifikánsan magas (> 5×ULN) a kezelést nem szabad elkezdeni. A kezelés ideje alatt A beteget meg kell kérni, hogy ismeretlen eredetű izomfájdalom, izomgyengeség vagy izomgörcsök jelentkezéséről haladéktalanul számoljon be, főleg ha azt rosszullét, láz kíséri. Ezeknél a betegeknél a CK-szintek ellenőrzése szükséges. A terápiát fel kell függeszteni, amennyiben a CK-szintek jelentősen megemelkednek (> 5×ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK-szintek ? 5× ULN). Ha a tünetek megszűnnek, és a CK-szint is normalizálódik, a legalacsonyabb dózisú rozuvasztatin vagy egyéb HMG CoA reduktáz-inhibitor kezelés újraindítása megfontolandó, szoros ellenőrzés mellett. Tünetmentes betegeknél a CK-szint ellenőrzése nem indokolt. Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált necrotizáló myopathiáról a sztatin kezelés beleértve a rozuvasztatint is alatt vagy után. Az immunmediált necrotizáló myopathiát klinikailag tartós proximalis izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin kináz szint jellemzi, ami a sztatin kezelés megszakítása ellenére is fennmarad. Klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatin kombinációs terápiával kezelt kis betegcsoportban a vázizmokat érintő mellékhatások növekedése nem volt bizonyított. Ugyanakkor egyéb HMG CoA reduktáz-inhibitor és fibrátszármazékok, mint pl. gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsav, azol típusú antimikotikumok, proteáz-inhibitorok és makrolid antibiotikumok együttadásakor myositis és myopathia incidenciájának növekedését figyelték meg. A gemfibrozil egyéb HMG CoA reduktáz inhibitorral együttadva növeli a myopathia kockázatát, ezért a rozuvasztatin és a gemfibrozil kombinációja nem javasolt. A rozuvasztatin fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszint csökkentés előnyével szemben az ezen kombinációk alkalmazásának rizikóját. A 40 mg os dózis alkalmazása ellenjavallt fibrátok egy időben való alkalmazásakor (lásd 4.5 és 4.8 pont). A Rosucard tabletta nem adható együtt szisztémás fuzidinsavval vagy a fuzidinsav-kezelés befejezését követő 7 napon belül. Azoknál a betegeknél, akiknél a fuzidinsav szisztémás alkalmazása feltétlenül szükséges, a sztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés időtartamára fel kell függeszteni. Rhabdomyolysisro?l számoltak be (néhány esetben halálos kimenetellel) olyan betegeknél, akik sztatin és fuzidinsav kombinációját kapták (lásd 4.5 pont). A beteget figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengese?get, izomfa?jdalmat vagy izome?rze?kenyse?get tapasztal, halade?ktalanul keresse fel kezelőorvosát. A sztatin-kezelést a fuzidinsav utolsó adagjának beadása után 7 nappal lehet újrakezdeni. Kivételes esetekben, amikor a szisztémás fuzidinsav hosszú távú alkalmazása szükséges, pl. súlyos fertőzések kezelésekor, a Rosucard tabletta és a fuzidinsav együttes alkalmazásának szükségességét esetenként kell mérlegelni, és a beteget szigorú orvosi megfigyelés alatt kell tartani. A rozuvasztatint nem szabad súlyos, akut állapotban alkalmazni, amikor myopathia gyanúja merül fel vagy amikor a rhabdomyolysis miatti szekunder veseelégtelenség kialakulásának veszélye áll fenn (pl. sepsis, hypotensio, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolit-háztartás zavara, kezeletlen görcsrohamok). Májra gyakorolt hatások Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátló esetében is, a rozuvasztatin alkalmazása óvatosságot igényel nagy mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél és/vagy amennyiben az anamnézisben valamely májbetegség szerepel. Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a rozuvasztatin alkalmazását megelőzően, illetve a kezelés kezdetétől számított három hónap múlva. A rozuvasztatin használatának felfüggesztése vagy az adag csökkentése szükséges, amennyiben a szérum transzaminázszintek a normálérték felső határának háromszorosát meghaladják. Posztmarketing alkalmazás során a májat érintő, súlyos (főleg emelkedett transzaminázszintek formájában jelentkező) események gyakorisága a 40 mg os dózis alkalmazása mellett magasabb. Azoknál a betegeknél, akiknél hypothyreosis vagy nephrosis szindróma következtében secundaer hypercholesterinaemia alakul ki, a rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges. Népcsoportok Farmakokinetikai vizsgálatokban ázsiai személyeknél emelkedett expozíciót tapasztaltak, fehérbőrűekkel összehasonlítva (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont). Proteáz-inhibitorok A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál az alanyoknál, akik rozuvasztatint kaptak egyidejűleg, különböző proteáz-inhibitorok és ritonavir kombinációjával. Figyelembe kell venni a proteáz-inhibitorokat kapó HIV betegek esetében a rozuvasztatin használata mellett mind a lipidcsökkenés előnyét, mind a fokozott rozuvasztatin plazmakoncentráció lehetőségét, amikor elkezdjük a rozuvasztatin-kezelést és feltitráljuk a rozuvasztatin dózisát a proteáz inhibitorokkal kezelt betegeknél. Bizonyos proteáz-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a rozuvasztatin adagját módosítják (lásd 4.2 és 4.5 pont). Intersticiális tüdőbetegség Sztatinok főleg hosszú távon történő alkalmazása mellett kivételes esetekben beszámoltak intersticiális tüdőbetegség kialakulásáról (lásd 4.8 pont). A jellemző tünetek közé sorolhatók a nehézlégzés, a száraz köhögés, az általános állapot rosszabbodása (fáradtság, súlyvesztés, láz). Amennyiben felmerül a gyanú, hogy a betegnél intersticiális tüdőbetegség fejlődött ki, a sztatinterápiát fel kell függeszteni. Diabetes mellitus A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azokban a betegekben, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglycaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vaszkuláris betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglycaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell. A JUPITER vizsgálatban a bejelentett diabetes mellitus esetek összgyakorisága 2,8% volt rozuvasztatin, és 2,3% placebo esetén, legfőképpen azoknál a betegeknél, akiknek az éhomi glükóz szintje 5,6 6,9 mmol/l volt. Gyermekek és serdülők A rozuvasztatint szedő 6-17 éves gyermekek hosszbeli növekedésének (magasság), testtömegének, testtömegindexének (BMI, body mass index), valamint a nemi érés során a másodlagos nemi jegyek Tanner-skála szerinti értékelése egy kétéves időtartamra korlátozódik. A kétéves vizsgálati kezelést követően nem észleltek gyógyszerhatást a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre és a nemi érésre vonatkozóan (lásd 5.1 pont). Egy klinikai vizsgálatban, amikor a gyermekek és a serdülők 52 héten keresztül kaptak rozuvasztatint, gyakrabban figyelték meg a CK > 10×ULN emelkedését és az izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően, összehasonlítva a felnőttek klinikai vizsgálataiban észleltekkel (lásd 4.8 pont). A készítmény laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorbcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A rozuvasztatinnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességet befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ugyanakkor farmakokinetikai tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy a rozuvasztatin befolyásolja ezeket a képességeket. Gépjárművezetés és a gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a terápia időtartama alatt szédülés előfordulhat. 4.9 Túladagolás Túladagolás esetére nincs speciális kezelési mód. Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben és szükség szerint támogató terápiában kell részesíteni. A májfunkciókat és a CK szinteket ellenőrizni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis ilyen esetekben hatásos lenne. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatinra gyakorolt hatása Transzportfehérje gátlók A rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 et és efflux transzporter BCRP t. A rozuvasztatin egyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin fokozott plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát eredményezheti (lásd 4.2 és 4.4 és 4.5 pont, 1. táblázat). Ciklosporin Ciklosporin és rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC-értéke átlagosan hétszer magasabb volt az egészséges önkénteseknél mért értékekhez képest (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ciklosporint kapnak (lásd 4.3 pont). Az egyidejű alkalmazás nem befolyásolta a ciklosporin plazmakoncentrációját. Proteáz-inhibitorok Habár az interakció pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin-expozíció erőteljesen megnövekedhet (lásd 1. táblázat). Például egy egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10 mg rozuvasztatin és két proteáz-inhibitort tartalmazó kombinációs készítmény (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) együttadása a rozuvasztatin AUC-értékének kb. 3 szoros, és Cmax-értékének 7 szeres emelkedését eredményezte. A rozuvasztatin és néhány proteáz-inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin dózismódosítás gondos mérlegelése után, mely a rozuvasztatin expozíció várható megnövekedésén alapul (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont 1. táblázat). Gemfibrozil és egyéb lipidszintcsökkentő szerek A rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin Cmax- és AUC-értékei kétszeresére növekedtek (lásd 4.4 pont). Specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján fenofibráttal farmakokinetikai vonatkozású interakció nem várható, bár farmakodinamikai interakció kialakulhat. A gemfibrozil, a fenofibrát, egyéb fibrátok, vagy a niacin (nikotinsav) lipid csökkentő dózisai (? 1 g/nap) HMG CoA reduktáz-inhibitorokkal együttadva növelik a myopathia kockázatát, valószínűleg azért, mert ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak. A 40 mg os dózis kontraindikált fibrátok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.3 és 4.4 pont). Ezeknél a betegeknél szintén 5 mg legyen a kezdő adag. Ezetimib 10 mg rozuvasztatin és 10 mg ezetimib együttadása hypercholesterinaemiás alanyoknál a rozuvasztatin AUC-értékében 1,2 szeres növekedést eredményezett (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin és az ezetimib között fellépő farmakodinámiás interakció - a mellékhatások tekintetében - nem zárható ki (lásd 4.4 pont). Antacidok Valamely alumínium- és magnézium hidroxid-tartalmú antacid szuszpenzió és rozuvasztatin együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentráció megközelítőleg 50% os csökkenését eredményezte. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidot a rozuvasztatin bevétele után 2 órával alkalmazták. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták. Eritromicin Rozuvasztatin és eritromicin együttadásakor a rozuvasztatin AUC-értéke 20% kal, Cmax-értéke 30% kal csökkent. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott béltraktus mozgás eredménye lehet. Citokróm P450 enzimek In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a P450 izoenzimrendszernek se nem inhibitora, se nem induktora. Továbbá a rozuvasztatin ezeknek az izoenzimeknek gyenge szubsztrátja. Így a citokróm P450 mediált metabolizmus eredményeként gyógyszerinterakció nem várható. Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős interakciót sem rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9- és CYP3A4-inhibitor), sem rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6- és CYP3A4-inhibitor) között. A rozuvasztatin dózismódosítását igénylő interakciók (lásd még 1. táblázat) Amikor a Rozuvasztatin egyidejű alkalmazása szükséges olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin-expozíciót, a rozuvasztatin dózisokat módosítani kell. Napi egyszer 5 mg rozuvasztatin legyen a kezdő adag, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2-szeres vagy nagyobb. A rozuvasztatin maximális napi adagját úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, amely a napi 40 mg rozuvasztatin bevételekor alakul ki interakciót kiváltó gyógyszer nélkül, például 20 mg rozuvasztatin dózis gemfibrozillel (1,9-szeres növekedés) és 10 mg rozuvasztatin dózis ritonavir/atazanavir kombinációjával (3,1-szeres növekedés). 1. táblázat: Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatin-expozícióra gyakorolt hatása (AUC; csökkenő nagyságrendben) közölt klinikai vizsgálatokból. Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje Rozuvasztatin adagolási rendje Rozuvasztatin AUC* változása Ciklosporin 75 mg 200 mg naponta kétszer, 6 hónap 10 mg OD, 10 nap 7,1-szeres ? Regorafenib 160 mg, naponta egyszer, 14 napig 5 mg, egyszeri adag 3,8-szeres ? Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg naponta egyszer, 8 nap 10 mg, egyszeri adag 3,1-szeres ? Velpataszvir 100 mg naponta egyszer 10 mg, egyszeri adag 2,7- szeres ? Ombitaszvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg naponta egyszer, daszabuvir 400 mg naponta kétszer, 14 napig 5 mg, egyszeri adag 2,6- szeres ? Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg naponta egyszer, 11 napig 10 mg, egyszeri adag 2,3- szeres ? Glekaprevir 400 mg/pibrentaszvir 120 mg naponta egyszer, 7 napig 5 mg naponta egyszer, 7 napig 2,2- szeres ? Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 17 napig 20 mg naponta egyszer, 7 napig 2,1 szeres ? Klopidogrel 300 mg os telítő adag, 75 mg mal folytatva 24 óránként 20 mg, egyszeri adag 2 szeres ? Gemfibrozil 600 mg naponta kétszer, 7 napig 80 mg, egyszeri adag 1,9 szeres ? Eltrombopag 75 mg naponta egyszer, 10 napig 10 mg, egyszeri adag 1,6-szeres ? Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 7 napig 10 mg naponta egyszer, 7 nap 1,5-szeres ? Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg naponta kétszer, 11 napig 10 mg, egyszeri adag 1,4-szeres ? Dronedaron 400 mg naponta kétszer Nem elérhető 1,4-szeres ? Itrakonazol 200 mg naponta egyszer, 5 napig 10 mg, egyszeri adag **1,4-szeres ? Ezetimib 10 mg naponta egyszer, 14 napig 10 mg, naponta egyszer, 14 nap **1,2-szeres ? Fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 8 napig 10 mg, egyszeri adag ? Aleglitazar 0,3 mg, 7 napig 40 mg, 7 napig ? Szilimarin (máriatövis kivonat) 140 mg TID, 5 napig 10 mg, egyszeri adag ? Fenofibrát 67 mg TID, 7 napig 10 mg, 7 napig ? Rifampicin 450 mg naponta egyszer, 7 napig 20 mg, egyszeri adag ? Ketokonazol 200 mg naponta kétszer, 7 napig 80 mg, egyszeri adag ? Flukonazol 200 mg naponta egyszer, 11 napig 80 mg, egyszeri adag ? Eritromicin 500 mg naponta négyszer, 7 napig 80 mg, egyszeri adag 20% ? Baikalin 50 mg naponta háromszor, 14 napig 20 mg, egyszeri adag 47% ? * Az x szeres változásként megadott adat az egyidejű alkalmazás és a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazása közötti egyszerű arányszámot mutatja. A % ban kifejezett változás a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív % os eltérést jelenti. Növekedés "?", nincs változás "?", csökkenés "?" jellel mutatva. ** Számos interakciós vizsgálatot végeztek különböző rozuvasztatin dózisokkal, a táblázat a legszignifikánsabb arányt mutatja A rozuvasztatin hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre K-vitamin-antagonisták Hasonlóan egyéb HMG CoA reduktáz-inhibitorokhoz, egyidejűleg K vitamin-antagonistával (pl. warfarin vagy más, kumarin-típusú antikoaguláns) kezelt betegeknél a rozuvasztatin-terápia megkezdése, illetve a dózis emelése a nemzetközi normalizált arány (International Normalized Ratio, INR) megemelkedését okozhatja. A rozuvasztatin-terápia felfüggesztése vagy az adag csökkentése az INR csökkenését eredményezheti. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges. Orális fogamzásgátlók/hormonpótló terápia (HRT) Rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinil ösztradiol AUC-értéke 26% kal, a norgesztrel AUC-értéke 34% kal emelkedett. A plazmaszint-emelkedést az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni. Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekre vonatkozóan, akiknek hormonpótló kezelést és rozuvasztatint együtt adtak, ilyen esetekben hasonló hatás nem zárható ki. Nőknél nagy betegszámú klinikai vizsgálatokban alkalmazva a kombinációt, a betegek ugyanakkor azt jól tolerálták. Egyéb gyógyszerkészítmények Digoxin Specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján digoxinnal klinikailag releváns interakció nem várható. Fuzidinsav Interakciós vizsgálatokat nem végeztek rozuvasztatin és fuzidinsav alkalmazásával. A myopathia kialakulásának kockázata, beleértve a rhabdomyolysist is, növekedhet a szisztémás fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazásakor. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa (farmakodinámiás vagy farmakokinetikai, vagy mindkettő) még nem ismert. Az ilyen kombinációt kapó? betegeknél (néhány esetben halálos kimenetelű) rhabdomyolysisro?l számoltak be. Azoknál a betegeknél, akiknél a fuzidinsav szisztémás alkalmazása feltétlenül szükséges, a sztatinkezelést a fuzidinsav-kezelés időtartamára fel kell függeszteni. Lásd még 4.4 pont.. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az interakció mértéke gyermekeknél és felnőtteknél nem ismert. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A rozuvasztatin alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek. Ellenőrzött klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatinnal kezelt betegek közül mellékhatások miatt a betegek kevesebb, mint 4% át kellett kivonni a vizsgálatokból. A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatok és a kiterjedt posztmarketing tapasztalatok adatai alapján, a következő táblázat mutatja a rozuvasztatin mellékhatás profilját. Az alábbiakban felsorolt mellékhatásokat gyakoriság és szervrendszeri kategóriák szerint csoportosították. A mellékhatások előfordulási gyakoriságát az alábbi megegyezés szerint határozták meg: gyakori (? 1/100 < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 < 1/100); ritka (? 1/10 000 < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 2. táblázat : Mellékhatások a klinikai vizsgálatok és a posztmarketing tapasztalatok adatai alapján MedDRA szervrendszeri kategóriák Gyakoriság Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka Thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Túlérzékenységi reakciók, beleérte az angiooedemát is Endokrin betegségek és tünetek Gyakori Diabetes mellitus1 Pszichiátriai kórképek Nem ismert Depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás Szédülés Nagyon ritka Polyneuropathia Emlékezetkiesés Nem ismert Perifériás neuropathia Alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és a rémálmokat is) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem ismert Köhögés Nehézlégzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Obstipatio Hányinger Hasi fájdalom Ritka Pancreatitis Nem ismert Diarrhoea Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka Májtranszaminázok szintjének emelkedése Nagyon ritka Sárgaság Hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Pruritus Bőrkiütés Csalánkiütés Nem ismert Stevens-Johnson-szindróma A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Myalgia Ritka Myopathia (beleértve myositist is)) Rhabdomyolysis Nagyon ritka Arthralgia Nem ismert Immunmediált necrotizáló myopathia Inak rendellenességei, néha rupturával komplikálva Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon ritka Haematuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon ritka Gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Asthenia Nem ismert Ödéma 1 A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ? 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben). Egyéb HMG CoA reduktáz-inhibitorokhoz hasonlóan, a nemkívánatos gyógyszerreakciók incidenciája dózisfüggő tendenciát mutat. A vese érintettsége Rozuvasztatinnal kezelt betegekben tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő proteinmennyiség növekedését a nullától, illetve nyomokban előforduló értékről a kétkeresztes vagy ennél magasabb értékig, a 10 mg os és a 20 mg os adaggal való kezelés során a betegek < 1% nál; a 40 mg os adaggal való kezelés mellett a betegek megközelítőleg 3% ánál figyelték meg. 20 mg os dózis alkalmazásakor a proteinérték nulláról, illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében a terápia folytatása mellett a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok alapján nem igazolódott ok okozati összefüggés a proteinuria és az akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulása között. Klinikai vizsgálati adatok alapján rozuvasztatinnall kezelt betegeknél nagyon ritkán haematuria kialakulását tapasztalták A vázizomzat érintettsége A vázizmok érintettségéről, mint pl. myalgia, myopathia (beleértve a myositist) és ritkán rhabdomyolysis, számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen 20 mg nál nagyobb adagok alkalmazásakor. A rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegeknél is megfigyelték a CK szintek dózisfüggő emelkedését; az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK szintek megemelkednek (> 5×ULN), a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont). A máj érintettsége Mint egyéb HMG CoA reduktáz-gátlóknál, a rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegek kis csoportjában is megfigyelték a szérum transzaminázok dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Bizonyos sztatinok alkalmazása mellett az alábbi mellékhatásokról számoltak be: - Szexuális diszfunkció. - Kivételes esetekben intersticiális tüdőbetegség, főleg hosszú távú terápia alkalmazásakor (lásd 4.4 pont). A rhabdomyolysis-esetek, a súlyos vesetünetek és a súlyos májtünetek (főként transzaminázszint emelkedés) jelentési gyakorisága a 40 mg os dózis alkalmazásakor magasabb. Gyermekek és serdülők Kreatin-kináz-szintek emelkedését > 10×ULN és izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően gyakrabban figyelték meg egy 52 hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban felnőttekhez képest (lásd 4.4 pont). Más szempontból, a rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében a felnőttekéhez hasonló volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: HMG CoA reduktáz-gátlók, ATC kód: C10A A07 Hatásmechanizmus A rozuvasztatin a HMG-CoA-reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez az enzim felelős a 3 hidroxi 3 metil glutaril koenzim A mevalonáttá, azaz a koleszterin előanyagává történő átalakulásáért, és meghatározza annak mértékét. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint csökkentés célszervében fejti ki. A rozuvasztatin a májban megnöveli a sejtek felszínén található LDL-receptorok számát, fokozva így az LDL-koleszterin felvételét és katabolizmusát, továbbá csökkenti a VLDL-koleszterin májban történő szintézisét, ily módon csökkenti az össz VLDL és össz LDL részecskék mennyiségét. Farmakodinámiás hatások A rozuvasztatin csökkenti a megemelkedett LDL koleszterin-, összkoleszterin- és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL koleszterin szintjét. Csökkenti továbbá az ApoB-, a nem HDL C-, a VLDL C-, a VLDL TG-szintet, és emeli az ApoA I-szintet (lásd 3. táblázat). A rozuvasztatin szintén csökkenti az LDL C/HDL C, az össz C/HDL C a nem HDL C/HDL C és az ApoB/ApoA I hányadosokat. 3. táblázat: A primaer hypercholesterinaemiában (IIa és IIb) szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra (a kiindulási értéktől mért változás igazított százalékos középértéke) Adag N LDL-C Össz-C HDL-C TG Nem-HDL-C ApoB ApoA-I Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 A rozuvasztatin-terápia megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már megmutatkozik, és rendszerint 2 hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90% a. A teljes terápiás válasz általában a negyedik hétre alakul ki és ezután állandó marad. Klinikai hatásosság és biztonságosság A rozuvasztatin rasszra, nemre és korra való tekintet nélkül hatékony a hypertrigliceridaemiával vagy anélkül jelentkező hypercholesterinaemiában szenvedő felnőtt populáció kezelésében, valamint speciális betegcsoportok kezelésében, mint a diabetes vagy a familiaris hypercholesterinaemia. III. fázisú vizsgálatok összevont adatai alapján a rozuvasuztatin hatékonynak bizonyult a IIa és IIb típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek (az LDL C kiindulási középértéke megközelítőleg 4,8 mmol/l) többségének kezelésében, az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS, 1998) elfogadott irányelveiben megfogalmazott célérték elérésében; a 10 mg rozuvasztatinnal kezelt betegek körülbelül 80% ánál az LDL koleszterinszint az EAS irányelvekben rögzített célértékre csökkent (< 3 mmol/l). Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeken végzett nagy betegszámú dózis-hatás tanulmányban, 435 beteg kapott rozuvasztatint 20 80 mg dózisokban. Minden vizsgálati dózis a lipidértékek javulását, valamint a terápia célértékeihez való közelítést eredményezte. A 40 mg os adag elérését követően (a terápia 12. hete) az LDL-koleszterin-szint 53% kal csökkent. A betegek 33% ában az LDL koleszterin-szint az EAS irányelvekben meghatározott célértékre csökkent (< 3 mmol/1). Egy nyílt dózis hatás tanulmányban, homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 42 betegnél (beleértve 8 gyermek beteget is) értékelték a 20 40 mg rozuvasztatin-terápiára kialakuló válaszreakciót. A teljes populációban az LDL koleszterin-szint csökkenésének középértéke 22% volt. Korlátozott betegszámú klinikai vizsgálatokban, fenofibráttal együttadva a rozuvasztatin additív hatásúnak bizonyult a trigliceridszint csökkentésében, továbbá niacinnal együtt alkalmazva a HDL koleszterin-szint emelésében (lásd. 4.4 pont). Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (METEOR) 984, 45 és 70 év közötti, coronaria betegségre nézve alacsony rizikójú (Framingham kockázati besorolás szerint: < 10% tíz éven belül), továbbá 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) LDL C-középértékkel bíró, szubklinikai atherosclerosisban (Carotid Intima Media Thickness, CIMT-méréssel meghatározva) szenvedő beteget randomizáltak napi egyszeri 40 mg rozuvasztatin- vagy placebo-kezelésre 2 éves időtartamra. A rozuvasztatin a placebóhoz képest szignifikáns mértékben lassította az arteria carotis 12 vizsgált pontján mért maximális CIMT progresszióját (-0,0145 mm/év [95% CI : 0,0196, 0,0093; p < 0,0001]). A rozuvasztatint szedő csoportban a kiindulási értéktől való eltérés -0,0014 mm/év volt ( 0,12%/év [nem szignifikáns]) a placebocsoportban tapasztalt +0,0131 mm/év (1,12%/év (p < 0,0001) progresszióhoz viszonyítva. A CIMT-csökkenés és a cardiovascularis események kockázatának csökkenése között direkt összefüggést még nem mutattak ki. A METEOR vizsgálatban tanulmányozott populáció a coronaria-betegségre nézve alacsony rizikójú és nem célcsoportja a rozuvasztatin 40 mg dózisnak. A 40 mg os dózis csak a magas cardiovascularis kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknek rendelhető (lásd 4.2 pont). A JUPITER vizsgálatban (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Interventional Trial Evaluating Rosuvastatin) a rozuvasztatinnak a major atheroscleroticus cardiovascularis események előfordulására kifejtett hatását vizsgálták 17 802 férfin (? 50 év) és nőn (? 60 év). A vizsgálatban résztvevőket randomizáltan beválasztották placebo (n = 8901) vagy napi 20 mg rozuvasztatin (n = 8901) terápiára, és átlag 2 éves időtartamig követték. Az LDL koleszterin-szint a rozuvasztatincsoportban 45% kal csökkent (p < 0,001) a placebocsoporthoz képest. Egy post-hoc analízisben a magas kockázatú betegek alcsoportjában Framingham kockázati besorolás szerint > 20% alapértékkel (1558 személy) szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,028) a rozuvasztatin kezelésben részesülőknél a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események aránya/1000 beteg-évek kifejezve 8,8 volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,193). Egy post-hoc analízisben a magas kockázatú betegek alcsoportjában (összesen 9302 személy) Framingham kockázati besorolás szerint ? 5% alapértékkel (extrapoláltva 65 év feletti személyek beleszámításához) szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,0003) a rozuvasztatin-kezelésben részesülőknél a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események arányában 5,1/1000 beteg-évek volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,076). A JUPITER vizsgálatban a rozuvasztatint szedő személyek 6,6% a, és placebót kapó személyek 6,2% a hagyta abba a vizsgálati készítmény szedését mellékhatás miatt. A terápia felfüggesztéséhez vezető, leggyakrabban előforduló mellékhatások: a myalgia (rozuvasztatin 0,3%, placebo 0,2%), a hasi fájdalom (rozuvasztatin 0,03%, placebo 0,02%), és a bőrkiütés (rozuvasztatin 0,02%, placebo 0,03%) voltak. A leggyakrabban előforduló mellékhatások, melyek aránya nagyobb vagy egyenlő volt a placebóval, a húgyúti fertőzés (rozuvasztatin 8,7%, placebo 8,6%), a nasopharyngitis (rozuvasztatin 7,6%, placebo 7,2%), a hátfájás (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,9%) és a myalgia (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,6%) voltak. Gyermekek és serdülők Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus, placebokontrollos, 12 hetes vizsgálatban (n = 176, 97 fiú, 79 lány), melyet egy nyílt, 40 hetes rozuvasztatin dózis hatás tanulmány követett (n = 173, 96 fiú, 77 lány), heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 10-17 éves betegek (a Tanner skála szerint II V. stádiumban, a lányok legalább egy évvel az első menstruáció után) kaptak napi 5, 10 vagy 20 mg rozuvasztatint vagy placebót 12 héten keresztül, majd mindannyian rozuvasztatint kaptak naponta, 40 héten keresztül. A vizsgálatba történő bevonáskor a betegek megközelítőleg 30% a 10-13 éves volt, és körülbelül 17% a a Tanner-skála szerinti II., 18% a III., 40% a IV. és 25% a V. stádiumban volt. Az LDL C szint 38,3% kal, 44,6% kal, ill. 50,0% kal csökkent az 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin hatására a placebo 0,7% os értékéhez képest. A nyílt vizsgálatban, a 40. hét végére, a céldózisig feltitrált, napi egyszeri 20 mg maximális dózis mellett, a 173 betegből 70 betegnél (40,5%) sikerült a 2,8 mmol/l alatti LDL C-célértéket elérni. A vizsgálat ideje alatt, a kezelés 52. hetét követően nem észleltek hatást a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre és a nemi érésre vonatkozóan (lásd 4.4 pont). Ez a vizsgálat (n = 176) nem volt alkalmas a ritka gyógyszer mellékhatások összehasonlítására. A rozuvasztatint egy 2 éves, nyílt elrendezésű, a célérték eléréséig titrált dózisú vizsgálatban is értékelték, 198, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 6-17 éves gyermeknél (88 fiú, 110 lány, Tanner-skála szerint < II V. stádium). A kezdő adag minden betegnél naponta egyszer 5 mg rozuvasztatin volt. A 6-9 éves (n = 64) betegek adagját napi egyszeri 10 mg os maximális dózisig, míg a 10-17 éves (n = 134) betegek adagját napi egyszeri 20 mg os maximális dózisig titrálhatták. 24 hónapos rozuvasztatin kezelés után az LDL koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése 43% volt (kiindulási érték: 236 mg/dl, 24. hónap: 133 mg/dl). Az egyes korcsoportokban az LDL koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése sorrendben 43% volt (kiindulási érték: 234 mg/dl, 24. hónap: 124 mg/dl), 45% (kiindulási érték: 234 mg/dl, 124 mg/dl), és 35% (kiindulási érték: 241 mg/dl, 24. hónap: 153 mg/dl) a 6-10, 10-14 és a 14-18 éves korcsoportokban. Az 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin szintén statisztikailag szignifikáns átlagos változást ért el a kezelés megkezdésétől számítva, az alábbi másodlagos lipid és lipoprotein változók esetén: HDL koleszterin, összkoleszterin, nem-HDL koleszterin, LDL koleszterin/HDL koleszterin, összkoleszterin/HDL koleszterin, triglicerid/HDL koleszterin, nem HDL koleszterin/HDL koleszterin, ApoB, ApoB/ApoA 1. Ezek a változások mind a javuló lipid válaszreakciók irányába mutattak, és a 2 év alatt fennmaradtak. A 24 hónapos kezelés után nem mutattak ki a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre vagy a nemi érésre gyakorolt hatást (lásd 4.4 pont). Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, keresztezett elrendezésű vizsgálatban a naponta egyszer adott 20 mg rozuvasztatint értékelték a placebóhoz képest, 14, homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő (6-17 éves) gyermek és serdülő bevonásával. A vizsgálat magában foglalt egy aktív, 4 hetes diétás bevezető szakaszt, amely során a betegeket 10 mg rozuvasztatinnal kezelték, egy keresztezett elrendezésű szakaszt, amely egy 6 hetes napi 20 mg rozuvasztatin-kezelésből állt, megelőzve vagy követve egy 6 hetes placebo-kezelési időszakot, valamint egy 12 hetes fenntartó fázist, ami alatt minden beteget 20 mg rozuvasztatinnal kezeltek. A vizsgálatba bevont, ezetimib- vagy aferezis-kezelés alatt álló betegek, a kezelést a vizsgálat teljes időtartama alatt folytatták. Homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek és serdülők esetében statisztikailag szignifikáns (p = 0,005), és klinikailag jelentős csökkentést figyeltek meg az LDL koleszterin-szintben (22,3%, 85,4 mg/dl vagy 2,2 mmol/l) a 6 héten át alkalmazott 20 mg rozuvasztatin-kezelést követően a placebóhoz képest. Az összkoleszterinszint (20,1%, p = 0,003), a nem-HDL-koleszterin-szint (22,9%, p = 0,003), és az ApoB-szint (17,1%, p = 0,024) statisztikailag szignifikáns csökkenését figyelték meg a placebóval szemben a 6 héten át 20 mg rozuvasztatinnal kezelt homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. A triglicerid, LDL-koleszterin/HDL-koleszterin, összkoleszterin/HDL-koleszterin, nem HDL koleszterin/HDL-koleszterin, valamint ApoB/ApoA 1 csökkenését is tapasztalták a placebó ellenében a 20 mg rozuvasztatinnal kezelt gyermekeknél és serdülőknél 6 hétig tartó kezelést követően. Az LDL-koleszterin-szint csökkenése a 6 hetes placebo-kezelést követő, 6 hétig tartó 20 mg rozuvasztatin-kezelés utáni 12 hetes, folyamatos terápia alatt végig fennmaradt a homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőknél. A nyílt elrendezésű dózis-hatás vizsgálatban 7 homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő (8-17 éves) gyermek és serdülő betegnél (lásd fent) az LDL-koleszterin (21,0%), az összkoleszterin (21,0%), és a nem-HDL-koleszterin (21,0%) kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése a 6 hétig tartó, napi 20 mg rozuvasztatin-kezelést követően megegyezett a fent említett, homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatban megfigyeltekkel. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rozuvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, a primer kombinált (kevert) dyslipidaemia kezelése, és a cardiovascularis események megelőzése vonatkozásában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. A teljes biohasznosulás megközelítőleg 20%. Eloszlás A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterinszintézis és az LDL koleszterin ürülés elsődleges színtere. A rozuvasztatin eloszlási térfogata megközelítőleg 134 l. A rozuvasztatin körülbelül 90% a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz. Biotranszformáció A rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%). Emberi májsejteken végzett in vitro metabolit-vizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokróm P450 en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9 izoenzim játszott szerepet, míg a 2C19, 3A4 és 2D6 kevésbé. Fő metabolitként az N dezmetil és a lakton metabolitokat azonosították. Az N dezmetil metabolit megközelítőleg 50% kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton metabolit pedig klinikai szempontból inaktív. A keringésben lévő HMG CoA reduktáz inhibitor aktivitás több mint 90% ban a rozuvasztatinnak tulajdonítható. Elimináció A rozuvasztatin körülbelül 90% a választódik ki változatlan formában a székletben (felszívódott és fel nem szívódott aktív hatóanyag), a fennmaradó rész pedig a vizelettel távozik. A vizeletben megközelítőleg 5% választódik ki változatlan formában. Plazmaeliminációs felezési ideje megközelítőleg 19 óra. Az eliminációs felezési idő magasabb dózis esetén sem növekszik. A plazma clearance mértani középértéke megközelítőleg 50 l/óra (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG CoA reduktáz-gátlókhoz, az OATP C membrántranszporter részt vesz a rozuvasztatin májba történő felvételében. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin eliminációjában. Linearitás A rozuvasztatin szisztémás expozíciója a dózis nagyságával arányosan nő. A farmakokinetikai paraméterekben nincs változás napi többszöri dózis alkalmazása után. Speciális betegcsoportok Kor és nem Felnőttek esetében a kornak és a nemnek a rozuvasztatin farmakokinetikájára nem volt klinikai szempontból jelentős hatása. Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a rozuvasztatin-expozíció hasonlónak tűnt vagy alacsonyabb volt, mint a felnőtt önkénteseknél (lásd a "Gyermekek és serdülők" bekezdést alább). Népcsoportok Farmakokinetikai vizsgálatok során, ázsiai (japán, kínai, filippíno, vietnámi és koreai) személyeknél kb. kétszeres medián AUC- és Cmax-emelkedést tapasztaltak fehérbőrűekkel összehasonlítva. Ázsiai indiaiaknál kb. 1,3 szeres medián AUC- és Cmax-emelkedést tapasztaltak. Egy népességi farmakokinetikai analízis nem mutatott ki klinikai szempontból jelentős farmakokinetikai különbségeket a fehérbőrű és feketebőrű népcsoportok között. Veseelégtelenség Különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban, az enyhe és közepesen súlyos vesebetegség nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N-dezmetil metabolit plazmakoncentrációinak értékét. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rozuvasztatin plazmakoncentrációja háromszor, az N dezmetil metabolit plazmakoncentrációja kilencszer volt magasabb, mint az egészséges önkénteseknél. Hemodialízis alatt álló betegeknél a rozuvasztatin steady state plazmakoncentrációja az egészséges önkéntesekhez viszonyítva 50% kal volt magasabb. Májelégtelenség Különböző súlyosságú májkárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban, Child Pugh 7 érték mellett, vagy ez alatt nem mértek emelkedett rozuvasztatin-expozíciót. Azonban két betegnél, akiknek Child Pugh értéke 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció emelkedése legalább kétszeres volt az alacsonyabb Child Pugh pontszámú betegekéhez képest. Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akik Child Pugh értéke 9 felett van. Genetikai polimorfizmusok A HMG CoA reduktáz-inhibitorok, beleértve a rozuvasztatint is, eltávolításában szerepet játszanak az OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmussal rendelkező betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin-expozíció kockázata. Az SLCO1B1 c.521C s az ABCG2 c.421AA egyedi polimorfizmusok magasabb rozuvasztatin-expozícióval (AUC) járnak együtt, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok. Ez a specifikus genotipizálás a klinikai gyakorlatban nem megalapozott, de azoknál a betegeknél, akiknél ismert, hogy ilyen polimorfizmusuk van, alacsonyabb napi rozuvasztatin dózis javasolt. Gyermekek és serdülők Két, 10-17 vagy 6-17 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, gyermekgyógyászati betegek (összesen 214 beteg) körében, rozuvasztatinnal (tablettában adott) végzett farmakokinetikai vizsgálat igazolta, hogy a gyermekgyógyászati betegeknél az expozíció összehasonlíthatónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a felnőtt betegeknél. A rozuvasztatin expozíció a dózis és az idő tekintetében egy 2 éves időszak alatt megbecsülhető volt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. A hERG re (human Ether ? go go Related Gene) kifejtett hatást vizsgáló specifikus teszteket nem értékelték. A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban nem tapasztalták, állatkísértekben viszont igen a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szintek mellett: egerekben és patkányokban, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban, valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatásának tulajdonítható patológiás szöveti elváltozásokat a májban, kisebb mértékben kutyákban az epehólyag érintettségét figyelték meg, majmokban azonban hasonlót nem tapasztaltak. Továbbá nagyobb dózisok mellett, majmokban és kutyákban a herékre kifejtett toxikus hatást tapasztaltak. Patkányokban a reproduktív toxicitás egyértelműen megmutatkozott az egy alomban született kölykök csökkent számában, a kisebb születési súlyokban, valamint az életképesség csökkenésében. Ezt a hatást az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett figyelték meg, amikor is a szisztémás expozíciók a terápiás expozíciós szintet többszörösen meghaladták. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa, kiszerelése Filmtabletták Al/Al buborékcsomagolásban és dobozban. Kiszerelés: 5 mg: 14, 15, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 db filmtabletta 10 mg: 14, 15, 20, 28, 30, 60, 84, 90 db filmtabletta 20, 40 mg: 14, 28, 30, 84, 90 db filmtabletta Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Zentiva, k.s. U kabelovny 130 Dolní M?cholupy 10237 Prága 10, Csehország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Rosucard 5 mg filmtabletta OGYI-T-22803/01 28× Al/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22803/02 30× Al/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22803/03 84× Al/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22803/04 90× Al/Al buborékcsomagolásban Rosucard 10 mg filmtabletta OGYI-T-22803/05 28× Al/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22803/06 30× Al/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22803/07 84× Al/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22803/08 90× Al/Al buborékcsomagolásban Rosucard 20 mg filmtabletta OGYI-T-22803/09 28× Al/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22803/10 30× Al/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22803/11 84× Al/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22803/12 90× Al/Al buborékcsomagolásban Rosucard 40 mg filmtabletta OGYI-T-22803/13 28× Al/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22803/14 30× Al/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22803/15 84× Al/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22803/16 90× Al/Al buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. február 24. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. július 17. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A rozuvasztatin a terhesség és a szoptatás ideje alatt ellenjavallt. Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin bioszintézisének eredményeképpen létrejövő közti termékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG CoA reduktáz-gátlásából eredő potenciális kockázat meghaladja a terápia előnyeit a terhesség ideje alatt. Állatokon végzett kísérletekből korlátozott bizonyítékok állnak rendelkezésre a reproduktív toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont). Amennyiben a rozuvasztatin-terápia ideje alatt a beteg teherbe esik, a kezelést azonnal fel kell függeszteni. A rozuvasztatin patkányokban kiválasztódik az anyatejbe. Nincs arra vonatkozó adat, hogy a gyógyszer kiválasztódik e humán anyatejbe (lásd 4.3 pont). | 
