Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). A koncentrátum egy tiszta-kissé opaleszkáló és színtelen-halványsárga oldat, melynek a pH-ja 6,0. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEli Lilly Nederland B. V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A koncentrátum oldatos infúzióhoz 10 mg ramucirumabot tartalmaz milliliterenként. A 10 ml-es injekciós üveg 100 mg ramucirumabot tartalmaz. Az 50 ml-es injekciós üveg 500 mg ramucirumabot tartalmaz. A ramucirumab egy humán IgG1 monoklonális antitest, melynek előállítása rekombináns DNS technológiával, egérsejtekből (NS0) történik. Ismert hatású segédanyag A 10 ml-es injekciós üveg megközelítőleg 17 mg nátriumot tartalmaz. Az 50 ml-es injekciós üveg megközelítőleg 85 mg nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása hisztidin hisztidin-monoklorid nátrium-klorid glicin (E640) poliszorbát 80 (E433) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Gyomorcarcinoma A Cyramza paklitaxellel kombinálva előrehaladott gyomorcarcinomában vagy a gastrooesophagealis junctio (GEJ) adenocarcinomájában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél a betegség a korábban alkalmazott, platinát és fluoropirimidint tartalmazó kemoterápiát követően progrediál (lásd 5.1 pont). A Cyramza monoterápiaként előrehaladott gyomorcarcinomában vagy a gastrooesophagealis junctio (GEJ) adenocarcinomájában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél a betegség korábban alkalmazott, platinát vagy fluoropirimidint tartalmazó kemoterápiát követően progrediált, és akik nem alkalmasak a paklitaxellel kombinált kezelésre (lásd 5.1 pont). Colorectalis carcinoma A Cyramza FOLFIRI-vel (irinotekán, folinsav és 5-fluorouracil) kombinálva olyan metasztatizáló colorectalis carcinomában (mCRC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél a betegség a korábban alkalmazott, bevacizumabot, oxaliplatint és fluoropirimidint tartalmazó kemoterápia alatt vagy azt követően progrediál. Nem kissejtes tüdőcarcinoma A Cyramza erlotinibbel kombinálva metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott, akiknél az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) aktiváló mutációja igazolható (lásd 5.1 pont). A Cyramza docetaxellel kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél a betegség platina-alapú kemoterápiát követően progrediál. Hepatocellularis carcinoma A Cyramza monoterápia előrehaladott vagy nem reszekábilis hepatocellularis carcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknek a szérum alfa-fötoprotein (AFP) szintje ?400 ng/ml, és akik előzőleg szorafenib-kezelésben részesültek. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Ramucirumab-kezelést onkológiában jártas orvos kezdhet meg, és felügyelete mellett történhet. Adagolás Gyomorcarcinoma és a gastrooesophagealis junctio (GEJ) adenocarcinomája Paklitaxellel kombinációban alkalmazott Cyramza A ramucirumab ajánlott adagja egy 28 napos ciklus 1. és 15. napján 8 mg/ttkg, a paklitaxel infúzió beadása előtt. A paklitaxel ajánlott adagja egy 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján 80 mg/m2 intravénás infúzióként, kb. 60 perc alatt beadva. Az egyes paklitaxel infúziók előtt a betegeknél teljes vérkép- és vérkémia vizsgálatot kell végezni a májműködés ellenőrzése céljából. Az egyes paklitaxel infúziók előtt az 1. táblázatban található kritériumoknak kell teljesülniük. 1. táblázat Az egyes paklitaxel infúziók előtt teljesítendő kritériumok Kritériumok Neutrophil granulocyta 1. nap: ?1,5 × 109/l 8. és 15. nap: ?1,0 × 109/l Thrombocyta 1. nap: ?100 × 109/l 8. és 15. nap: ?75 × 109/l Bilirubin a normálérték felső határának (ULN) ?1,5-szerese Aszpartát-aminotranszferáz (ASAT, ill. SGOT) / Alanin-aminotranszferáz (ALAT, ill. SGPT) Nincs májáttét: ALAT (SGPT)/ASAT (SGOT) ? 3 × ULN Májáttét esetén: ALAT (SGPT)/ASAT (SGOT) ? 5 × ULN Monoterápiaként alkalmazott Cyramza A monoterápiaként alkalmazott ramucirumab ajánlott adagja 2 hetente 8 mg/ttkg. Colorectalis carcinoma A ramucirumab ajánlott adagja 2 hetente 8 mg/ttkg intravénás infúzió formájában, a FOLFIRI beadását megelőzően. A kemoterápia megkezdése előtt a betegnél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni. A FOLFIRI-vel való kezelés előtt a 2. táblázatban található kritériumoknak kell teljesülniük. 2. táblázat A FOLFIRI alkalmazása előtt teljesítendő kritériumok Kritériumok Neutrophil granulocyta ?1,5 × 109/l Thrombocyta ?100 × 109/l Kemoterápiával összefüggő gastrointestinalis toxicitás 1. vagy annál kisebb fokú (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE]/ a National Cancer Institute nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai/ beosztása alapján) Nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC) Erlotinibbel kombinációban alkalmazott Cyramza nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére az EGFR aktiváló mutációja esetén Az erlotinibbel kombinációban adott ramucirumab ajánlott adagja 2 hetente 10 mg/ttkg. Validált vizsgálati módszerrel meg kell határozni az EGFR mutációs státuszt a ramucirumab és erlotinib-kezelés megkezdése előtt. Olvassa el az erlotinib alkalmazási előírását az erlotinib adagolásával és alkalmazási módjával kapcsolatban. A docetaxellel kombinációban alkalmazott Cyramza nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére platina-alapú kemoterápiát követően A ramucirumab ajánlott adagja egy 21 napos ciklus 1. napján 10 mg/ttkg, a docetaxel infúzió beadása előtt. A docetaxel ajánlott adagja egy 21 napos ciklus 1. napján 75 mg/m2 intravénás infúzióként, kb. 60 perc alatt beadva. Kelet-ázsiai betegek esetében megfontolandó egy csökkentett, 60 mg/m2-es kezdő docetaxel dózis alkalmazása a 21 napos ciklus első 1. napján. A részletes adagolási információkat lásd a docetaxel alkalmazási előírásában. Hepatocellularis carcinoma (HCC) A monoterápiában alkalmazott ramucirumab ajánlott adagja 2 hetente 8 mg/ttkg. Az alfa-fötoprotein (AFP) vizsgálata hepatocellularis carcinoma (HCC) esetében A hepatocellularis carcinomában (HCC) szenvedő betegeket a ?400 ng/ml szérum AFP szint alapján kell kiválasztani a ramucirumab-kezelést megelőzően elvégzett, validált AFP teszttel (lásd 5.1 pont). A kezelés időtartama A kezelés folytatása a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásig javasolt. Premedikáció A ramucirumab infúzió adása előtt premedikációként H1-receptor antagonista antihisztamin (pl. difenhidramin) adása javasolt. Ha a beteg 1. vagy 2. fokú, az infúzió beadásával kapcsolatos reakciót észlel, minden további infúzió alkalmazása előtt premedikációt kell adni. Ha a beteg ismételten 1. vagy 2. fokú, az infúzió beadásával kapcsolatos reakciót (infusion-related reaction, IRR) észlel, dexametazont (vagy ezzel egyenértékű szteroidot) kell adni. A további infúziók előtt a következő vagy ezekkel egyenértékű gyógyszerekkel kell a beteget premedikálni: egy intravénás H1-receptor antagonista antihisztamin (pl. difenhidramin-hidroklorid), paracetamol és dexametazon. A paklitaxelre, a FOLFIRI összetevőire és a docetaxelre vonatkozó premedikációs előírásokat és kiegészítő információkat szükség szerint lásd a készítmények alkalmazási előírásaiban. Ramucirumab adagolási módosításai Az infúzió beadásával kapcsolatos reakciók A ramucirumab infúzió sebességét 50%-kal csökkenteni kell a beadás ideje alatt, illetve minden további infúzió során, ha a betegnél 1. vagy 2. fokú IRR-t észlelnek. A ramucirumab adását azonnal és végleg abba kell hagyni 3. vagy 4. fokú IRR esetén (lásd 4.4 pont). Magas vérnyomás A betegek vérnyomását a ramucirumab adása előtt minden alkalommal ellenőrizni, és klinikailag indokolt esetben kezelni kell. Súlyos hypertonia esetén a ramucirumab-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, amíg a vérnyomást nem lehet gyógyszeresen kontrollálni. Ha klinikailag jelentős hypertonia jelentkezik, amit antihypertensiv kezeléssel nem lehet biztonságosan kontrollálni, a ramucirumab adását végleg abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Proteinuria A ramucirumab-kezelés ideje alatt a betegeknél ellenőrizni kell a proteinuria jelentkezését vagy rosszabbodását. Ha tesztcsíkkal legalább 2+ a fehérje a vizeletben, akkor 24 órás vizeletgyűjtést kell végezni. A ramucirumab-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, ha a vizeletben a fehérje mennyisége ?2 g/24 óra. Ha a vizeletben a fehérje mennyisége ismét 2 g/24 óra alá csökken, a kezelést csökkentett adagban kell folytatni (lásd 3. táblázat). Második dóziscsökkentés javasolt (lásd 3. táblázat), ha a vizeletben a fehérje mennyisége ismét 2 g/24 órára vagy afölé emelkedik. A ramucirumab-kezelést végleg abba kell hagyni, ha a vizeletben a fehérje mennyisége >3 g/24 óra vagy nephrosis szindróma alakul ki. 3. táblázat A ramucirumab dózisának csökkentése proteinuria miatt Kezdő ramucirumab dózis Első dóziscsökkentés esetén Második dóziscsökkentés esetén 8 mg/ttkg 6 mg/ttkg 5 mg/ttkg 10 mg/ttkg 8 mg/ttkg 6 mg/ttkg Elektív műtét vagy sebgyógyulási zavar A ramucirumab-kezelést legalább 4 héttel az elektív műtét előtt átmenetileg fel kell függeszteni. Szövődményes sebgyógyulás esetén a ramucirumab-kezelést átmenetileg meg kell szakítani a seb teljes gyógyulásáig (lásd 4.4 pont). A kezelés leállítása A ramucirumab-kezelést végleg abba kell hagyni a következő esetekben: súlyos artériás thromboemboliás esemény (lásd 4.4 pont). gastrointestinalis perforatio (lásd a 4.4 pont). súlyos vérzés: NCI CTCAE szerinti 3. vagy 4. fokú vérzés (lásd 4.4 pont). spontán sipolyképződés (lásd 4.4 pont). hepaticus encephalopathia vagy hepatorenalis szindróma (lásd 4.4 pont). A paklitaxel adagjának módosításai A paklitaxel adagjának csökkentése a betegnél észlelt toxicitás súlyossága alapján történhet. Az NCI CTCAE szerinti 4. fokú hematológiai vagy 3. fokú, paklitaxellel összefüggő nem hematológiai toxicitás esetén javasolt a paklitaxel adagját 10 mg/m2-rel csökkenteni az összes további ciklus során. Amennyiben ezek a toxicitások fennmaradnak vagy ismételten jelentkeznek, akkor egy második 10 mg/m2-es dóziscsökkentés javasolt. A FOLFIRI adagjának módosításai A FOLFIRI egyes összetevői adagjának csökkentése specifikus toxicitás előfordulása esetén lehet indokolt. A FOLFIRI egyes összetevőinek dózismódosítása egymástól függetlenül kell, hogy történjen a 4. táblázat szerint. Az 5. táblázat a FOLFIRI egyes összetevői adagolásának elhalasztása vagy dóziscsökkentése esetére ad útmutatót a következő ciklusra, az adott specifikus mellékhatások súlyossága függvényében. 4. táblázat: A FOLFIRI dózisának csökkentése FOLFIRI összetevőia Dózisszint Kezdő adag -1 -2 -3 Irinotekán 180 mg/m2 150 mg/m2 120 mg/m2 100 mg/m2 5-FU bólus 400 mg/m2 200 mg/m2 0 mg/m2 0 mg/m2 5-FU infúzió 2400 mg/m2 46-48 óra alatt 2000 mg/m2 46-48 óra alatt 1600 mg/m2 46-48 óra alatt 1200 mg/m2 46-48 óra alatt a 5-FU = 5-fluorouracil 5. táblázat: A FOLFIRI összetevőinek dózismódosítása különböző mellékhatások esetén Mellékhatás NCI CTCAE fokozati skála Dózismódosítás a ciklus első napján a mellékhatás következtében Hasmenés 2 Ha a hasmenés 1. fokúra vagy az alá csökkent, az 5-FU adagja 1 dózisszinttel csökkentendő. Ismétlődő 2. fokú hasmenés esetén az 5-FU és az irinotekán adagja egyaránt 1 dózisszinttel csökkentendő. 3 Ha a hasmenés 1. fokúra vagy az alá csökkent, az 5-FU és az irinotekán adagja egyaránt 1 dózisszinttel csökkentendő. 4 Ha a hasmenés 1. fokúra vagy az alá csökkent, az 5-FU és az irinotekán adagja egyaránt 2 dózisszinttel csökkentendő. Ha a 4. fokú hasmenés nem csökken 1. vagy annál kisebb fokúra, az 5-FU és az irinotekán adagolását fel kell függeszteni az 1. vagy annál kisebb fok eléréséig, de legfeljebb 28 napig*. Neutropenia vagy thrombocytopenia Amennyiben a 2. táblázat hematológiai kritériumai teljesülnek Amennyiben a 2. táblázat hematológiai kritériumai nem teljesülnek 2 Nincs dózismódosítás. Az 5-FU és az irinotekán adagja egyaránt 1 dózisszinttel csökkentendő. 3 Az 5-FU és az irinotekán adagja egyaránt 1 dózisszinttel csökkentendő. Az 5-FU és az irinotekán adagolását el kell halasztani az 1. vagy annál kisebb fok eléréséig, de legfeljebb 28 napig*, majd az 5-FU és az irinotekán adagja egyaránt 1 dózisszinttel csökkentendő. 4 Az 5-FU és az irinotekán adagja egyaránt 2 dózisszinttel csökkentendő. Az 5-FU és az irinotekán adagolását el kell halasztani az 1. vagy annál kisebb fok eléréséig, de legfeljebb 28 napig*, majd az 5-FU és az irinotekán adagja egyaránt 2 dózisszinttel csökkentendő. Mellékhatás NCI CTCAE fokozati skála Dózismódosítás a ciklus első napján a mellékhatás következtében Stomatitis/mucositis 2 Ha a stomatitis/mucositis 1. fokúra vagy az alá csökkent, az 5-FU adagja 1 dózisszinttel csökkentendő. Ismétlődő 2. fokú stomatitis esetén az 5-FU adagja 2 dózisszinttel csökkentendő. 3 Ha a stomatitis/mucositis 1. fokúra vagy az alá csökkent, az 5-FU adagja 1 dózisszinttel csökkentendő. Ha a 3. fokú stomatitis/mucositis nem csökken1. vagy annál kisebb fokúra, az 5-FU adagolását el kell halasztani az 1. vagy annál kisebb fok eléréséig, de legfeljebb 28 napig*, majd az 5-FU adagja 2 dózisszinttel csökkentendő. 4 Az 5-FU adagolását fel kell függeszteni az 1. vagy annál kisebb fok eléréséig, de legfeljebb 28 napig*, majd az 5-FU adagja 2 dózisszinttel csökkentendő. Lázas neutropenia Amennyiben a 2. táblázat hematológiai kritériumai teljesülnek és a láz elmúlt Amennyiben a 2. táblázat hematológiai kritériumai nem teljesülnek és a láz elmúlt Az 5-FU és az irinotekán adagja egyaránt 2 dózisszinttel csökkentendő Az 5-FU és az irinotekán adagolását el kell halasztani az 1. vagy annál kisebb fok eléréséig, de legfeljebb 28 napig*, majd az 5-FU és az irinotekán adagja egyaránt 2 dózisszinttel csökkentendő. A következő ciklus megkezdése előtt fontolóra kell venni kolónia-stimuláló faktor alkalmazását. *A 28 napos időintervallum a mellékhatás jelentkezése után következő ciklus első napjával indul. A docetaxel adagjának módosításai A docetaxel adagjának csökkentése a betegnél észlelt toxicitás súlyossága alapján történhet. Azoknál a betegeknél, akiknél vagy lázas neutropenia, egy hétnél hosszabb ideig fennálló 500 sejt/mm3 alatti neutrophilszám, súlyos vagy halmozottan jelentkező bőrreakciók, vagy más 3. vagy 4. fokú nem hematológiai toxicitás fordul elő a docetaxellel végzett kezelés során, a kezelést a toxicitás megszűnéséig fel kell függeszteni. Javasolt a docetaxel adagját az összes további ciklus során 10 mg/m2-rel csökkenteni. Amennyiben a toxicitás fennmarad vagy ismét jelentkezik, egy második 15 mg/m2-es dóziscsökkentés is javasolt. Ebben az esetben a 60 mg/m2-es kezdő dózissal kezelt kelet-ázsiai betegeknél a docetaxel-kezelést meg kell szakítani (lásd "Adagolás"). Speciális betegcsoportok Idősek A pivotális vizsgálatok alapján korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a 65 éves vagy idősebb betegeknél a nemkívánatos eseményeknek fokozott lenne a kockázata a 65 évesnél fiatalabb betegekhez képest. Az adag csökkentése nem javasolt (lásd 4.4 és 5.1 pont). Vesekárosodás Nem végeztek a Cyramza-val külön vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A klinikai adatok arra utalnak, hogy nincs szükség az adag módosítására enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az adag csökkentése nem javasolt. Májkárosodás Nem végeztek a Cyramza-val külön vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegeknél. A klinikai adatok arra utalnak, hogy nincs szükség az adag módosítására enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Nem állnak rendelkezésre adatok a ramucirumab alkalmazásáról súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az adag csökkentése nem javasolt. Gyermekek és serdülők A Cyramza biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (18 év alattiak) esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. A korlátozott mennyiségű adatok miatt nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Nincs releváns adat a ramucirumab alkalmazhatóságával kapcsolatban gyermekeknél és serdülőknél az előrehaladott gyomorcarcinomában vagy gastrooesophagealis adenocarcinomában, a colon- és a rectum adenocarcinomájában, tüdőcarcinomában, illetve hepatocellularis carcinomában. Az alkalmazás módja A Cyramza intravénás alkalmazásra való. Hígítást követően a Cyramza-t intravénás infúzióként kb. 60 perc alatt kell beadni. Nem szabad intravénás bólus injekcióként alkalmazni. Ahhoz, hogy az infúzió beadása a kívánatos kb. 60 perc alatt történjen meg, az infúzió maximális sebessége nem haladhatja meg a 25 mg/perc értéket, ehelyett inkább az infúzió beadási idejét kell meghosszabbítani. Az infúzió alatt a betegnél ellenőrizni kell az infúzió beadásával kapcsolatos reakciók jeleit (lásd 4.4 pont), és az újraélesztéshez szükséges megfelelő eszközök elérhetőségét biztosítani kell. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. NSCLC-ben szenvedő betegeknél a tumorban fennálló üregképződés vagy a nagyerek tumoros érintettsége esetén a ramucirumab alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Artériás thromboemboliás események Súlyos, néha halálos artériás thromboemboliás eseményeket (ATE), köztük myocardialis infarctust, szívmegállást, cerebrovascularis történést és agyi ischaemiát jelentettek klinikai vizsgálatok során. A ramucirumab adását végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél súlyos ATE-t észlelnek (lásd 4.2 pont). Gastrointestinalis perforatio A ramucirumab antiangiogén terápia, és fokozhatja a gastrointestinalis perforatio kockázatát. Gastrointestinalis perforatio eseteit jelentették ramucirumabbal kezelt betegeknél. A ramucirumab adását végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél gastrointestinalis perforatiót észlelnek (lásd 4.2 pont). Súlyos vérzés A ramucirumab antiangiogén terápia, és fokozhatja a súlyos vérzés kockázatát. A ramucirumabot végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy 4. fokú vérzést észlelnek (lásd 4.2 pont). A vérképet és az alvadási paramétereket ellenőrizni kell azoknál a betegeknél, akik vérzésre hajlamosító betegségben szenvednek, akik antikoaguláns kezelésben részesülnek vagy egyidejűleg egyéb olyan gyógyszert szednek, amely fokozza a vérzés kockázatát. Azoknál a hepatocellularis carcinomában szenvedő betegeknél, akiknél portális hypertensio igazolható, illetve akiknek kórelőzményében oesophagealis varixvérzés szerepel, a ramucirumab-kezelés megkezdése előtt az oesophagealis varicositas szűrővizsgálata és kezelése szükséges a standard ellátásnak megfelelően. Súlyos gastrointestinalis vérzést, köztük halálos eseményeket is jelentettek olyan gyomorcarcinomában szenvedő betegeknél, akik ramucirumab és paklitaxel kombinációs kezelést kaptak, illetve olyan metasztatizáló colorectalis carcinomában (mCRC) szenvedő betegeknél, akik ramucirumab és FOLFIRI kombinált kezelésben részesültek. Pulmonalis haemorrhagia NSCLC-ben A laphámsejtes szövettannal rendelkező betegek esetében magasabb a súlyos tüdővérzés kialakulásának kockázata, ugyanakkor a REVEL vizsgálat során a laphámsejtes szövettanú, ramucirumabbal kezelt betegek között nem figyeltek meg több 5. fokú pulmonalis haemorrhagiát. Azokat a NSCLC-ben szenvedő betegeket, akiknél a közelmúltban tüdővérzés (>2,5 ml vagy élénkpiros vérzés) fordult elő, illetve akiknél a kiinduláskor szövettantól függetlenül cavum képződést állapítottak meg a tumorban, valamint azokat, akiknél a nagyereket érintő tumoros invázióra vagy a nagyereket körbeölelő tumorra utaló bármilyen bizonyítékot találtak, kizárták a klinikai vizsgálatból (lásd 4.3 pont). Azokat a betegeket, akik bármilyen terápiás antikoaguláns kezelésben részesültek, kizárták a REVEL NSCLC klinikai vizsgálatból. Továbbá, a nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel vagy thrombocyta-ellenes szerekkel krónikus kezelésben részesített betegeket kizárták a REVEL és a RELAY NSCLC klinikai vizsgálatokból. Acetilszalicilsav legfeljebb 325 mg/nap adagban történő alkalmazása megengedett volt (lásd 5.1 pont). Az infúzió beadásával kapcsolatos reakciók Infúzió beadásával kapcsolatos reakciókat jelentettek a ramucirumabbal végzett klinikai vizsgálatok során. Az események többsége az első vagy második ramucirumab infúzió során vagy azt követően jelentkezett. A betegeket ellenőrizni kell az infúzió során, hogy jelentkeznek-e a túlérzékenység tünetei. A tünetek közé tartozott a rigor/tremor, hátfájás/izomspazmus, mellkasi fájdalom és/vagy szorító érzés, hidegrázás, hőhullám, dyspnoe, sípoló légzés, hypoxia és paraesthesia. Súlyos esetekben a tünetek közé tartozott a bronchospasmus, a supraventricularis tachycardia és a hypotonia. A ramucirumab adását azonnal és végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy 4. fokú, az infúzió beadásával kapcsolatos reakciót (IRR) észlelnek (lásd 4.2 pont). Magas vérnyomás Nagyobb gyakorisággal jelentettek súlyos hypertoniát a ramucirumab-kezelésben részesülő betegeknél a placebóhoz képest. A legtöbb esetben a magas vérnyomás kezelhető volt a szokásos antihypertensiv kezeléssel. Kizárták azokat a betegeket a vizsgálatokból, akiknek kontrollálhatatlan hypertoniájuk volt: ilyen betegeknél a ramucirumab-kezelést nem szabad elkezdeni az előzetesen fennálló magas vérnyomás rendezéséig. A ramucirumabbal kezelt betegek vérnyomását ellenőrizni kell. Súlyos hypertonia esetén a ramucirumabot a vérnyomás gyógyszeres rendezéséig átmenetileg fel kell függeszteni. A ramucirumab adását végleg be kell fejezni, ha klinikailag jelentős hypertonia antihypertensiv kezeléssel nem kontrollálható (lásd 4.2 pont). Reverzibilis posterior encephalopathia szindróma Ritkán reverzibilis posterior encephalopathia szindróma (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) eseteket, beleértve a halálos eseteket is, jelentettek ramucirumab-kezelésben részesült betegeknél. A PRES tünetei közé tartozhatnak a görcsroham, fejfájás, hányinger/hányás, vakság, illetve a tudatzavar, hypertoniával vagy anélkül. A PRES diagnózisát agyi képalkotó eljárással (pl. mágneses rezonancia vizsgálattal) lehet megerősíteni. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES kialakul, és a PRES-ből gyógyulnak, a ramucirumab-kezelés újraindításának biztonságossága nem ismert. Aneurysma és arteria-dissectio A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aeurysmák és/vagy arteria-dissectiók kialakulását segítheti elő. A Cyramza-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma. Sebgyógyulási zavar A ramucirumab hatását nem vizsgálták súlyos vagy nem gyógyuló sebbel kezelt betegeknél. Egy állatkísérletben a ramucirumab nem akadályozta a sebgyógyulást. Mivel azonban a ramucirumab antiangiogén hatású, és kedvezőtlenül befolyásolhatja a sebgyógyulást, a ramucirumab-kezelést legalább 4 héttel a tervezett műtét előtt fel kell függeszteni. A sebészi beavatkozást követően a ramucirumab ismételt adásáról az alapján kell dönteni, hogy klinikailag megfelelő-e a sebgyógyulás. Ha a betegnél szövődményes a sebgyógyulás a kezelés ideje alatt, akkor a seb teljes gyógyulásáig meg kell szakítani a ramucirumab-kezelést (lásd 4.2 pont). Májkárosodás A ramucirumab fokozott óvatossággal adható súlyos májcirrhosisban (Child-Pugh B vagy C stádium), encephalopathiával komplikált májcirrhosis, cirrhosis okozta, klinikailag jelentős ascites vagy hepatorenalis szindróma esetén. Nagyon korlátozott mennyiségű hatásossági és biztonságossági adat áll rendelkezésre ezeknél a betegeknél. A ramucirumab ezeknél a betegeknél kizárólag akkor adható, ha a kezelés lehetséges előnyei felülmúlják a progresszív májelégtelenség lehetséges kockázatát. Hepatocellularis carcinomában (HCC) szenvedő betegeknél nagyobb arányban számoltak be hepaticus encephalopathiáról a ramucirumabbal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknél a hepaticus encephalopathia klinikai jeleit és tüneteit monitorozni kell. A ramucirumab-kezelést véglegesen le kell állítani hepaticus encephalopathia vagy hepatorenalis szindróma esetén (lásd 4.2 pont). Szívelégtelenség A ramucirumabbal végzett klinikai vizsgálatok összesített adatai szerint szívelégtelenséget számszerűen nagyobb gyakorisággal jelentettek azoknál a betegeknél, akik a ramucirumabot különböző kemoterápiás szerekkel vagy erlotinibbel kombinációban kapták, mint azoknál, akik a kemoterápiát vagy az erlotinibet önmagában kapták. Az önmagában adott hatóanyaggal végzett klinikai vizsgálatok során - a placebóval összehasonlítva - a ramucirumabbal kezelt betegeknél nem figyelték meg ezt a megnövekedett incidenciát. A forgalomba hozatalt követően szívelégtelenséget figyeltek meg a ramucirumab alkalmazásakor, főként paklitaxellel kombinációban adva. A betegeket a kezelés során monitorozni kell, figyelve a szívelégtelenségre utaló klinikai jelekre és tünetekre, és meg kell fontolni a kezelés felfüggesztését, ha a szívelégtelenség klinikai jelei és tünetei jelentkeznek. Lásd 4.8 pont. Sipoly Cyramza-kezelés esetén a betegeknél fokozott a sipolyok kialakulásának kockázata. A ramucirumab adását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél sipoly alakul ki (lásd 4.2 pont). Proteinuria Ramucirumab-kezelésben részesülő betegeknél a proteinuria gyakoribb előfordulását jelentették, a placebóhoz viszonyítva. A ramucirumab-kezelés ideje alatt a betegeknél ellenőrizni kell a proteinuria jelentkezését vagy rosszabbodását. Ha tesztcsíkkal legalább 2+ a fehérje a vizeletben, akkor 24 órás vizeletgyűjtést kell végezni. A ramucirumab-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, ha a vizeletben a fehérje mennyisége ?2 g/24 óra. Ha a vizeletben a fehérje mennyisége ismét 2 g/24 óra alá csökken, a kezelést csökkentett adagban kell folytatni. Második dóziscsökkentés javasolt, ha a vizeletben a fehérje mennyisége ismét 2 g/24 órára vagy afölé emelkedik. A ramucirumab-kezelést végleg abba kell hagyni, ha a vizeletben a fehérje mennyisége >3 g/24 óra vagy ha nephrosis szindróma alakul ki. Stomatitis A stomatitis emelkedett előfordulási gyakoriságát jelentették azoknál a betegeknél, akik a ramucirumabot kemoterápiával kombinálva kapták, összehasonlítva a placebo plusz kemoterápia kombinációval kezelt betegekkel. A stomatitis előfordulása esetén azonnali tüneti kezelés alkalmazása szükséges. Vesekárosodás Korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre adatok a ramucirumab biztonságosságáról súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) (lásd 4.2 és 5.2 pont). NSCLC-ben szenvedő idős betegek Az előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek platina-alapú kemoterápiát követően progrediáló betegségére adott ramucirumab- és docetaxel-kezelésnél az életkor növekedésével egyre csökkenő hatásosságot figyeltek meg (lásd 5.1 pont). Az idősek kezelésének megkezdése előtt az előrehaladott életkorral összefüggő társbetegségeket, a performance státuszt és a kemoterápiával szembeni várható tolerabilitást ezért alaposan értékelni kell (lásd 4.2 és 5.1 pont). A 70 éves vagy annál idősebb betegeknél EGFR aktiváló mutációt mutató nem kissejtes tüdőcarcinoma elsővonalbeli kezelésére alkalmazott ramucirumab plusz erlotinib kombináció esetén a ? 3 fokú mellékhatások, illetve valamennyi súlyossági fokú súlyos mellékhatás nagyobb incidenciáját tapasztalták a 70 évesnél fiatalabb betegekhez képest. Nátriumszegény étrend 10 ml-es injekciós üvegenként kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 50 ml-es injekciós üvegenként körülbelül 85 mg nátriumot tartalmaz, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel körülbelül 4%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Cyramza nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha a betegek a koncentráló- vagy reakcióképességüket befolyásoló tüneteket észlelnek, javasolt a hatás megszűnéséig a gépjárművezetés vagy a gépek kezelésének mellőzése. 4.9 Túladagolás Humán alkalmazás esetén nem áll rendelkezésre információ a túladagolásról. A Cyramza-t egy I. fázisú vizsgálatban kéthetente, legfeljebb 10 mg/ttkg adagig alkalmaztak anélkül, hogy a maximális tolerálható dózist elérték volna. Túladagolás esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem figyeltek meg gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatást a ramucirumab és a paklitaxel között. A paklitaxel farmakokinetikája nem változott egyidejű ramucirumab alkalmazás esetén, és a ramucirumab farmakokinetikáját sem befolyásolta a paklitaxellel történő kombinációs alkalmazás. Az irinotekán, illetve SN-38 aktív metabolitjának farmakokinetikáját a ramucirumabbal való egyidejű alkalmazás nem befolyásolta. A docetaxel vagy erlotinib farmakokinetikáját a ramucirumabbal való egyidejű alkalmazás nem befolyásolta. 6.2 Inkompatibilitások A Cyramza egyidejűleg nem adható és nem keverhető dextróz oldattal. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A ramucirumab-kezeléssel kapcsolatos legsúlyosabb mellékhatások (monoterápiaként vagy citotoxikus kemoterápiával kombinációban) a következők voltak: Gastrointestinalis perforatio (lásd 4.4 pont). Súlyos gastrointestinalis vérzés (lásd 4.4 pont). Artériás thromboemboliás események (lásd 4.4 pont). Reverzibilis posterior encephalopathia szindróma (lásd 4.4 pont). A ramucirumab monoterápiában részesült betegeknél a leggyakrabban az alábbi mellékhatásokat figyelték meg: perifériás oedema, hypertonia, hasmenés, hasi fájdalom, fejfájás, proteinuria és thrombocytopenia. A kemoterápiával kombinációban alkalmazott ramucirumabbal kezelt betegeknél leggyakrabban az alábbi mellékhatásokat figyelték meg: fáradtság/asthenia, neutropenia, hasmenés, orrvérzés és stomatitis. Az erlotinibbel kombinációban alkalmazott ramucirumabbal kezelt betegeknél leggyakrabban az alábbi mellékhatásokat figyelték meg: infekciók, hasmenés, hypertonia, stomatitis, proteinuria, alopecia és orrvérzés. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi 6. és 7. táblázat azokat a gyógyszermellékhatásokat sorolja fel, amelyeket a placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatokban a ramucirumab-kezeléssel összefüggésben jelentettek gyomorcarcinomában és hepatocellularis carcinomában szenvedő betegeknél monoterápiában alkalmazva, valamint gyomorcarcinomában, metasztatizáló colorectalis carcinomában és nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél különböző kemoterápiás szerekkel vagy erlotinibbel kombinációban alkalmazva. A gyógyszermellékhatások az alábbiakban a MedDRA szervrendszerek szerinti osztályozása alapján kerülnek felsorolásra. A mellékhatások gyakorisági osztályozása a következő megállapodás szerint történt: Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 6. táblázat A III. fázisú klinikai vizsgálatokban (REGARD, REACH-2 és REACH, olyan betegnél, akiknél az alfa-fötoprotein szint ? 400 ng/ml) a ramucirumab monoterápiával kezelt betegeknél jelentett mellékhatások Szervrendszer osztály (MedDRA) Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek thrombocytopeniaa neutropeniaa Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypokalaemiaa,b hyponatraemiaa hypalbuminaemiaa Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás hepaticus encephalopathiac Érbetegségek és tünetek hypertoniaa,d artériás thromboemboliás események a Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek orrvérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdaloma,e hasmenés bélelzáródása gastrointestinalis perforatioa A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütésa Vese- és húgyúti betegségek és tünetek proteinuriaa,f Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók perifériás ödéma az infúzió beadásával kapcsolatos reakcióka a A kifejezések eseménycsoportra vonatkoznak, amelyek egy orvosi fogalmat írnak le, nem egyetlen eseményt vagy preferált kifejezést. b Idetartozik: hypokalaemia és csökkent káliumszint a vérben. c A REACH-2 és REACH vizsgálat alapján (ramucirumab monoterápia hepatocellularis carcinomában). Ide tartozik: hepaticus encephalopathia és hepaticus kóma. d Idetartozik: emelkedett vérnyomás és hypertensio. e Idetartozik: hasi fájdalom, alhasi fájdalom, felhasi fájdalom és májtáji fájdalom. f Idetartozik az egy nephrosis szindróma eset. 7. táblázat: A III. fázisú klinikai vizsgálatokban (RAINBOW, REVEL, RAISE és RELAY) a más kemoterápiás szerekkel vagy erlotinibbel kombinációban alkalmazott ramucirumabbal kezelt betegeknél jelentett mellékhatások Szervrendszer osztály (MedDRA) Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Fertőző betegségek és parazitafertőzések infekciókj,k sepsisa,b Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek neutropeniaa leukopeniaa,c thrombocytopeniaa anaemiaj lázas neutropeniad Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypalbuminaemiaa hyponatraemiaa Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájásj Szervrendszer osztály (MedDRA) Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek szívelégtelenség Érbetegségek és tünetek hypertoniaa,e Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek orrvérzés pulmonalis haemorrhagiaj,l Emésztőrendszeri betegségek és tünetek stomatitis hasmenés gastrointestinalis vérzéses eseményeka,f gastrointestinalis perforatioa fogínyvérzésj A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei alopeciaj tenyér-talp erthyrodysaesthesia szindrómag Vese- és húgyúti betegségek és tünetek proteinuriaa,h Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradékonyság a,i nyálkahártyagyulladásd perifériás oedema a A kifejezések eseménycsoportra vonatkoznak, amelyek egy orvosi fogalmat írnak le, nem egyetlen eseményt vagy preferált kifejezést. b A RAINBOW vizsgálat (ramucirumab plusz paklitaxel) alapján. c A RAINBOW vizsgálat (ramucirumab plusz paklitaxel) alapján. Ide tartozik: leukopenia és csökkent fehérvérsejtszám. d A REVEL vizsgálat (ramucirumab plusz docetaxel) alapján. e Idetartozik: emelkedett vérnyomás, hypertensio és hypertoniás cardiomyopathia. f A RAINBOW vizsgálat (ramucirumab plusz paklitaxel) és a RAISE vizsgálat (ramucirumab plusz FOLFIRI) alapján. Ide tartozik: anális vérzés, véres hasmenés, gyomorvérzés, gastrointestinalis vérzés, haematemesis, véres széklet, haemorrhoidalis vérzés, Mallory Weiss szindróma, melaena, nyelőcsővérzés, rectalis vérzés és felső gastrointestinalis vérzés. g A RAISE vizsgálat (ramucirumab plusz FOLFIRI) alapján. h Idetartozik: nephrosis szindróma. i A RAINBOW vizsgálat (ramucirumab plusz paklitaxel) és a REVEL vizsgálat (ramucirumab plusz docetaxel) alapján. Ide tartozik: fáradékonyság és gyengeség. j A RELAY vizsgálat (ramucirumab plusz erlotinib) alapján. k Az infekciók magukban foglalják az összes preferált kifejezést, amely a "Fertőző betegségek és parazitafertőzések" szervrendszeri osztályba tartozik. A leggyakoribb (? 1%) ? 3. fokú fertőzésekhez tartozik a pneumonia, cellulitis, paronychia, a bőr fertőző betegsége és húgyúti fertőzés. l Idetartozik: vérköpés, laryngealis vérzés, haemothorax (egy halálos kimenetelű esemény fordult elő) és pulmonalis haemorrhagia. A klinikai vizsgálatokban a ramucirumab-kezelésben részesülő betegeknél a következő, az antiangiogén kezeléssel összefüggő, klinikailag releváns mellékhatásokat (beleértve a 3. vagy annál nagyobb fokúakat is) figyelték meg: gastrointestinalis perforatio, infúzió beadásával kapcsolatos reakciók és proteinuria (lásd 4.2 és 4.4 pont). Colorectalis carcinoma FOLFIRI-vel kombinációban alkalmazott ramucirumab A RAISE vizsgálat során a ramucirumab és FOLFIRI kombinációs kezelésben részesülő, metasztatizáló colorectalis carcinomában szenvedő betegeknél a leggyakoribb (?1%), a ramucirumab-kezelés megszakítását eredményező mellékhatás a proteinuria volt (1,5%). A FOLFIRI egy vagy több összetevőjének a kezelés megszakítását eredményező leggyakoribb (?1%) mellékhatásai a következők voltak: neutropenia (12,5%), thrombocytopenia (4,2%), hasmenés (2,3%) és stomatitis (2,3%). A FOLFIRI leggyakrabban felfüggesztett komponense a bólusban adott 5-FU volt. Egyéb forrásokból származó mellékhatások 8. táblázat: A klinikai vizsgálatokban jelentett, a ramucirumabbal összefüggő mellékhatások, illetve a poszt-marketing alkalmazás során jelentett mellékhatások Szervrendszer osztály (MedDRA) Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) haemangioma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek thromboticus microangiopathia Endokrin betegségek és tünetek hypothyreosis Idegrendszeri betegségek és tünetek reverzibilis posterior encephalopathia szindróma Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek szívelégtelenséga Érbetegségek és tünetek aneurysma és arteria-dissectio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dysphonia a A forgalomba hozatalt követően szívelégtelenséget figyeltek meg a ramucirumab alkalmazásakor, főként paklitaxellel kombinációban adva. Lásd 4.4 pont. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Gyermekek és serdülők Az I4T-MC-JVDA vizsgálatban a ramucirumab monoterápiával kezelt gyermekek és serdülők korlátozott száma alapján új biztonsági aggályokat nem azonosítottak (lásd 5.1 pont). Ebben a vizsgálatban egy betegnél a femur distalis növekedési lemezének progresszív kiszélesedése jelentkezett. Ennek a megállapításnak a növekedésre gyakorolt hatása nem ismert. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek,VEGF/VEGFR- (vascularis endothelialis növekedési faktor) gátlók; ATC kód: L01FG02. Hatásmechanizmus A 2-es típusú vascularis endothelialis növekedési faktor receptor (VEGFR-2) a VEGF által indukált angiogenezis kulcsmediátora. A ramucirumab egy humán receptor-elleni antitest, amely specifikusan kötődik a 2-es típusú VEGF receptorhoz, és megakadályozza a VEGF-A, a VEGF-C és a VEGF-D kötődését. Ennek eredményeképpen a ramucirumab gátolja a VEGFR-2 és a további jelátvitelben résztvevő komponenseit, mint a p44/p42 mitogén-aktivált protein kinázok ligand által stimulált aktivációját, ezzel neutralizálva a humán endothelsejtek ligand által indukált proliferációját és migrációját. Klinikai hatásosság és biztonságosság Gyomorcarcinoma RAINBOW vizsgálat A RAINBOW vizsgálatot, ami egy globális, randomizált, kettős-vak vizsgálat a Cyramza-paklitaxel és placebo-paklitaxel összehasonlítására, 665, lokálisan recidiváló és nem reszekábilis vagy metasztatizáló gyomorcarcinomában szenvedő betegnél végezték (beleértve a GEJ adenocarcinomáját is), platina és fluoropirimidin-tartalmú, antraciklinnel kombinált vagy anélkül alkalmazott kemoterápiát követően. Az elsődleges végpont a teljes túlélés (overall survival, OS) volt, a másodlagos végpontok közé tartozott a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és a teljes válaszarány (overall response rate, ORR). A betegeknél kritérium volt a betegség progressziója az elsővonalbeli kezelés alatt, vagy annak utolsó adagja után legfeljebb 4 hónappal, továbbá 0 vagy 1 ECOG performance státusz (PS). A betegeket 1:1 arányban randomizálták Cyramza- és paklitaxel- (n=330) vagy placebo- és paklitaxel- (n=335) csoportba. A randomizálást a földrajzi régió, az elsővonalbeli kezelés kezdetétől a progresszióig eltelt idő (<6 hónap vs. ?6 hónap) és a tumor léziók mérhetősége alapján stratifikálták. A Cyramza-t 8 mg/ttkg adagban, illetve a placebót 28 napos ciklusban, 2 hetente (1. és 15. napon), intravénás infúzióként alkalmazták. A paklitaxelt 80 mg/m2 adagban minden 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján, intravénás infúzióként adták. A vizsgálatba randomizált betegek többsége (75%) előzően platina és fluoropirimidin kombinációs kezelést kapott antraciklin nélkül. A többi beteg (25%) előzően platina és fluoropirimidin kombinációs kezelésben részesült antraciklinnel. A betegek kétharmadánál már az elsővonalbeli kezelés során a betegség progresszióját észlelték (66,8%). A betegek kiindulási demográfiai paraméterei és a betegség jellemzői általában egyenlően oszlottak meg a két kar között: a medián életkor 61 év volt; a betegek 71%-a férfi volt; 66%-uk fehér bőrű, 35%-uk ázsiai volt; az ECOG PS a betegek 39%-ánál 0, 61%-uknál 1 volt; a betegek 81%-ának mérhető betegsége volt; a gyomorcarcinoma 79%-ban, a GEJ adenocarcinoma 21%-ban fordult elő. A betegek többségénél (76%) a betegség progresszióját észlelték az elsővonalbeli kezelés megkezdésétől számított 6 hónapon belül. A terápia medián időtartama a Cyramza-paklitaxel kombinációval kezelt betegeknél 19 hét, a placebo-paklitaxel kombináció esetén 12 hét volt. A Cyramza medián relatív dózis intenzitása 98,6% volt, a placebóé 99,6%. A paklitaxel medián relatív dózis intenzitása a Cyramza-paklitaxel karon 87,7% és a placebo-paklitaxel karon 93,2% volt. A betegek hasonló arányban szakították meg a kezelést nemkívánatos események miatt: a Cyramza-paklitaxellel kezelt betegek 12%-a, szemben a placebo-paklitaxellel kezeltek 11%-ával. A megszakítást követően szisztémás daganatellenes kezelésben a Cyramza-paklitaxelt kapó betegek 47,9%-a, és a placebo-paklitaxelt kapók 46,0%-a részesült. A teljes túlélés statisztikailag szignifikánsan jobb volt a Cyramza-paklitaxelt kapó betegeknél a placebo-paklitaxelt kapó betegekhez képest (HR: 0,807; 95%-os CI: 0,678 - 0,962; p=0,0169). A medián túlélés 2,3 hónappal volt hosszabb a Cyramza-paklitaxel kombinációs karon: a Cyramzapaklitaxel karon 9,63 hónap, a placebo-paklitaxel karon 7,36 hónap volt. A progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikánsan jobb volt a Cyramza-paklitaxelt kapó betegeknél a placebo-paklitaxelt kapó betegekhez képest (relatív hazárd [HR]: 0,635; 95%-os CI: 0,536 - 0,752; p<0,0001). A medián PFS 1,5 hónappal volt hosszabb a Cyramza-paklitaxel kombinációs karon: a Cyramza-paklitaxel karon 4,4 hónap, a placebo-paklitaxel karon 2,9 hónap volt. Az objektív válaszarány (ORR - komplett remisszió [CR] + parciális remisszió [PR]) szignifikánsan jobb volt a Cyramza-paklitaxelt kapó betegeknél a placebo-paklitaxelt kapó betegekhez képest (esélyhányados (Odds ratio): 2,140; 95%-os CI: 1,499 - 3,160; p=0,0001). Az ORR a Cyramza-paklitaxel karon 27,9%, a placebo-paklitaxel karon 16,1% volt. Az OS és a PFS javulása konzisztens volt az életkor, a nem és a rassz alapján előre meghatározott alcsoportokban, valamint a legtöbb egyéb, előre meghatározott alcsoportban. A hatásossági eredmények a 9. táblázatban láthatóak. 9. táblázat: A hatásossági adatok összefoglalása - Kezelni szándékozott (intent to treat, ITT) populáció Cyramza-paklitaxel n = 330 Placebo-paklitaxel n = 335 Teljes túlélés, hónap Medián (95%-os CI) 9,6 (8,5 - 10,8) 7,4 (6,3 - 8,4) Relatív hazárd (HR) (95%-os CI) 0,807 (0,678 - 0,962) Stratifikált lograng p-érték 0,0169 Progressziómentes túlélés, hónap Medián (95%-os CI) 4,4 (4,2 - 5,3) 2,9 (2,8 - 3,0) Relatív hazárd (HR) (95%-os CI) 0,635 (0,536 - 0,752) Stratifikált lograng p-érték <0,0001 Objektív válaszarány (CP + PR) Arány-százalék (95%-os CI) 27,9 (23,3 - 33,0) 16,1 (12,6 - 20,4) Esélyhányados (Odds ratio) 2,140 (1,449 - 3,160) Stratifikált CMH p-érték 0,0001 Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum, CR= komplett remisszió, PR=parciális remisszió, CMH=Cochran-Mantel-Haenszel 1. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier görbéi a RAINBOW vizsgálatban: Cyramza-paklitaxel vs. placebo-paklitaxel 2. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbéi a RAINBOW vizsgálatban: Cyramza-paklitaxel vs. placebo-paklitaxel REGARD vizsgálat A REGARD egy nemzetközi, randomizált, kettős-vak vizsgálat, amit a Cyramza plusz BSC, valamint a placebo plusz BSC összehasonlítására végeztek 355, lokálisan recidiváló és nem reszekábilis vagy metasztatizáló gyomorcarcinomában (beleértve a GEJ adenocarcinomáját is) szenvedő betegnél platinát vagy fluoropirimidint tartalmazó kemoterápiát követően. Az elsődleges végpont az OS volt, és a másodlagos végpontok közé tartozott a PFS. A betegeknél (bevonási) kritériumként szerepelt a betegség progressziója, a metasztatizáló betegség elsővonalbeli terápiája alatt vagy 4 hónapon belül az utolsó dózisa után, vagy adjuváns terápia alatt vagy 6 hónapon belül az utolsó adagja után, továbbá ECOG PS 0-1. A vizsgálatba történő beválasztáshoz a betegek összbilirubinszintjének ?1,5 mg/dl-nek, az ASAT (SGOT) és az ALAT (SGPT) értékének az ULN (normálérték felső határa) legfeljebb háromszorosának, vagy májáttét esetén legfeljebb ötszörösének kellett lennie. A betegeket 2:1 arányban randomizálták 2 hetente alkalmazott Cyramza 8 mg/ttkg intravénás infúziót (n=238) vagy placebót kapó (n=117) csoportba. A randomizálást az előző 3 hónap során mért testsúlycsökkenés (?10% vs. <10%), a földrajzi régió és a primer tumor lokalizációja (gyomor vs. GEJ) alapján stratifikálták. A kiindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzői kiegyensúlyozottak voltak. Az ECOG PS a betegek 72%-ánál 1 volt. A REGARD vizsgálatba nem vontak be Child-Pugh B vagy C stádiumú májcirrhosisban szenvedő beteget. A Cyramza-val kezelt betegek 11%-ánál és a placebót kapó betegek 6%-ánál hagyták abba a kezelést nemkívánatos események miatt. A teljes túlélés statisztikailag szignifikánsan jobb volt a Cyramza-kezelésben részesülő betegeknél, szemben a placebót kapó betegekkel (relatív hazárd [HR] 0,776; 95%-os CI: 0,603 - 0,998; p = 0,0473), ami a halálozás kockázatának 22%-os csökkenésének, illetve a medián túlélés a placebóval kezeltek 3,8 hónapjáról a Cyramza-val kezeltek 5,2 hónapra történő emelkedésének felel meg. A progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikánsan jobb volt a Cyramza-kezelésben részesülőknél a placebót kapó betegekkel szemben (HR 0,483; 95%-os CI: 0,376 - 0,620; p<0,0001), ami megfelel a progresszió, illetve a halál kockázatának 52%-os csökkenésének, és a placebót kapóknál észlelt medián PFS 1,3 hónapról a Cyramza-t kapó betegeknél mért 2,1 hónapra történő emelkedésének. A hatásossági eredmények a 10. táblázatban láthatóak. 10. táblázat: A hatásossági adatok összefoglalása - ITT populáció Cyramza n = 238 Placebo n = 117 Teljes túlélés, hónap Medián (95%-os CI) 5,2 (4,4 - 5,7) 3,8 (2,8 - 4,7) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,776 (0,603 - 0,998) Stratifikált lograng p-érték 0,0473 Progressziómentes túlélés, hónap Medián (95%-os CI) 2,1 (1,5 - 2,7) 1,3 (1,3 - 1,4) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,483 (0,376 - 0,620) Stratifikált lograng p-érték <0,0001 12-hetes PFS arány % (95% CI) 40,1 (33,6 - 46,4) 15,8 (9,7 - 23,3) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum 3. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier görbéi a REGARD vizsgálatban: Cyramza vs. placebo A HER2-pozitív gyomor- vagy GEJ adenocarcinomában szenvedő, REGARD vizsgálatba bevont betegek terápiájából, valamint az előzetesen trasztuzumabbal kezelt (a RAINBOW vizsgálatban) betegek terápiájából származó korlátozott adatokra alapozva nem tartják valószínűnek, hogy a Cyramza hátrányos hatású vagy hatástalan HER2-pozitív gyomorcarcinomában szenvedő betegeknél. A RAINBOW vizsgálatban történt post hoc nem stratifikált alcsoport analízisek túlélési előnyre utalták a trasztuzumabbal előkezelt (n = 39) betegeknél (HR 0,679; 95%-os CI: 0,327-1,419) és progressziómentes túlélési előnyt igazoltak (HR 0,399; 95%-os CI: 0,194-0,822). Colorectalis carcinoma RAISE vizsgálat A RAISE egy globális, randomizált, kettős vak vizsgálat, amit a Cyramza és FOLFIRI, valamint a placebo és FOLFIRI összehasonlítására végeztek bevacizumabot, oxaliplatint és fluoropirimidint tartalmazó elsővonalbeli kezelés során vagy azt követően progrediáló, mCRC-ben szenvedő betegeknél. A betegeknél (bevonási) kritériumként szerepelt a 0 vagy 1 ECOG performance státusz (PS), illetve a betegség progressziója az elsővonalbeli kezelés utolsó adagját követő 6 hónapon belül. A betegeknek megfelelő máj-, vese- és koagulációs funkciókkal kellett rendelkezniük. Azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében kezeletlen örökletes vagy szerzett vérzékenység vagy thromboticus kórképek, a közelmúltban súlyos (3. vagy annál nagyobb fokú) vérzés, vagy a randomizációt megelőző 12 hónap során artériás thromboticus esemény (ATE) szerepelt, kizárták a vizsgálatból. A betegeket kizárták a következők bármelyike esetében is: egy ATE, 4. fokú magas vérnyomás, 3. fokú proteinuria, 3-4. fokú vérzéses esemény vagy az elsővonalbeli bevacizumab-kezelés során bekövetkezett bélperforatio. Összesen 1072 beteget randomizáltak (1:1 arányban) FOLFIRI és 8 mg/ttkg Cyramza (n=536) vagy FOLFIRI és placebo (n=536) kombinált kezelésre. Minden gyógyszert intravénásan adtak be. A FOLFIRI adagolási rendje a következő volt: 180 mg/m2 irinotekán 90 perc alatt és 400 mg/m2 folinsav 120 perc alatt, egyidejűleg adagolva; majd ezt követően 400 mg/m2 fluorouracil (5-FU) bólusban 2-4 perc alatt, végül 2400 mg/m2 5-FU folyamatos infúzióban 46-48 óra alatt. A kezelési ciklusok mindkét vizsgálati karon kéthetenként ismétlődtek. Azok a betegek, akiknél a kezelés egy vagy több komponensét valamilyen mellékhatás miatt el kellett hagyni, a betegség progressziójáig vagy nem tolerálható toxicitás bekövetkeztéig folytathatták a kezelést a többi összetevővel. Az elsődleges végpont a teljes túlélés (OS) volt, a másodlagos végpontok közé tartozott a progressziómentes túlélés (PFS) és az objektív válaszarány (ORR), illetve az életminőség (quality of life, QoL) EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) QLQ-C30 szerinti szintje. A randomizációt földrajzi régiók, a tumor KRAS státusza (mutáns vagy vad típusú), illetve az elsővonalbeli kezelés megkezdése utáni progresszió fellépéséig eltelt idő (TTP, <6 hónap vs. ?6 hónap) szerint stratifikálták. Az ITT populáció demográfiai jellemzői és kiinduló értékei hasonlóak voltak a vizsgálat két kezelési karjában. A medián életkor 62 év volt, a betegek 40%-a 65 éves vagy annál idősebb volt; 57% volt a férfiak aránya; 76% fehér bőrű, 20% ázsiai volt; a betegek 49%-ánál volt 0-s ECOG performance státusz; 49%-ánál KRAS mutáns tumort azonosítottak, és a betegek 24%-ánál az elsővonalbeli kezelés megkezdését követően a TTP értéke kevesebb volt 6 hónapnál. A kezelés megszakítását követő szisztémás daganatellenes kezelést a Cyramza és FOLFIRI-kezelésben részesülő betegek 54%-a, illetve a placebo és FOLFIRI-kezelésben részesülő betegek 56%-a kapott. A teljes túlélés statisztikailag szignifikánsan jobb volt a Cyramza és FOLFIRI-kezelésben részesülő betegek esetében, a placebo és FOLFIRI-kezelésben részesült betegekhez képest (HR 0,844; 95%-os CI: 0,730-0,976; p=0,0219). A túlélési idő medián értéke 1,6 hónappal nagyobb volt a Cyramza és FOLFIRI karon: 13,3 hónap, szemben a placebo és FOLFIRI karon mért 11,7 hónappal. A progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikánsan jobb volt a Cyramza és FOLFIRI-kezelésben részesülő betegek esetében, a placebo és FOLFIRI-kezelésben részesült betegekhez képest (HR 0,793; 95%-os CI: 0,697-0,903; p=0,0005). A progressziómentes túlélés medián értéke 1,2 hónappal nagyobb volt a Cyramza és FOLFIRI karon: 5,7 hónap, szemben a placebo és FOLFIRI karon mért 4,5 hónappal. A hatásossági eredmények a 11. táblázatban, illetve a 4. és 5. ábrán láthatóak. A teljes túlélés (OS) és a progressziómentes túlélés (PFS) stratifikációs faktorok szerinti előre definiált analízisét végezték. Az OS relatív hazárdja 0,82 volt (95%-os CI: 0,67-1,0) a KRAS vad típusú, és 0,89 (95%-os CI: 0,73-1,09) a KRAS mutáns típusú tumor esetén. Az elsővonalbeli kezelés megkezdését követő TTP ?6 hónap értéket mutató betegeknél a teljes túlélés relatív hazárdja 0,86 (95%-os CI: 0,73-1,01) volt, míg az elsővonalbeli kezelés megkezdését követő TTP <6 hónap esetén 0,86 (95%-os CI: 0,64-1,13). Az előre meghatározott alcsoport-elemzés az OS, illetve a PFS tekintetében életkor (<65, illetve ?65 év), nem, rassz, ECOG PS (0 vagy ?1 státuszú), a tumorral érintett szervek száma, csak májmetasztázis megléte, az elsődleges tumor lokalizációja (colon vagy rectum), a karcinoembrionális antigénszint (CEA<200 µg/l vagy ?200 µg/l) szerint értékelve egyaránt kedvezőbb kezelési hatást mutatott a Cyramza és FOLFIRI-kezelés esetében a placebo és FOLFIRIkezeléssel szemben. A 33, előre meghatározott OS alcsoport-elemzés közül 32 esetében a HR <1,0 volt. Az egyetlen HR >1 értéket mutató alcsoport az elsővonalbeli bevacizumab-kezelés megkezdését követő TTP <3 hónap értéket mutató betegcsoport volt (HR 1,02 [95%-os CI: 0,68-1,55]). Ez az egy alcsoport volt az, melynél a betegség olyan agresszívnek volt tekinthető, hogy relatíve ellenállt az elsővonalbeli kezelésnek. Mindkét kezelési kar esetén azooknál a betegeknél, akiknél neutropeniát észleltek, a teljes túlélés medián értéke hosszabb volt, mint azoknál, akiknél nem tapasztaltak neutropeniát. Azon betegeknél, akiknél bármilyen fokú neutropeniát észleltek, az OS medián értéke nagyobb volt a ramucirumab-karon (16,1 hónap), mint a placebo-karon (12,6 hónap). Azon betegeknél, akiknél nem észleltek neutropeniát, az OS medián értéke 10,7 hónap volt mindkét karon. 11. táblázat: A hatásossági adatok összefoglalása - ITT populáció Cyramza és FOLFIRI n = 536 Placebo és FOLFIRI n = 536 Teljes túlélés, hónap Medián (95%-os CI) 13,3 (12,4 - 14,5) 11,7 (10,8 - 12,7) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,84 (0,73 - 0,98) Stratifikált lograng p-érték 0,022 Progressziómentes túlélés, hónap Medián (95%-os CI) 5,7 (5,5 - 6,2) 4,5 (4,2 - 5,4) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,79 (0,70 - 0,90) Stratifikált lograng p-érték <0,001 Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum 4. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier görbéi a RAISE vizsgálatban: Cyramza-FOLFIRI vs. placebo-FOLFIRI 5. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbéi a RAISE vizsgálatban: Cyramza-FOLFIRI vs. placebo-FOLFIRI A teljes válaszarány (ORR) a két kezelési karon hasonló volt (13,4% a ramucirumab és FOLFIRI, illetve 12,5% a placebo és FOLFIRI kombinációnál). A betegség megfékezésének aránya (komplett remisszió plusz parciális remisszió plusz stabil betegség) számszerűen magasabb volt a ramucirumab és FOLFIRI karon (74,1%), mint a placebo és FOLFIRI karon (68,8%). Az EORTC QLQ-C30 szerint mért életminőségben a ramucirumab és FOLFIRI-kezelésben részesült betegek esetében a legtöbb kategóriában átmeneti visszaesés volt megfigyelhető a placebo és FOLFIRI kezelési karhoz képest. A két kezelési kar között kevés különbséget jelentettek az első hónap után. Nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC) RELAY A RELAY egy globális, randomizált, kettős vak, III. fázisú vizsgálat volt a Cyramza plusz erlotinib kombináció összehasonlítására a placebo plusz erlotinib kombinációval szemben, amelyben 449, korábban nem kezelt, metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában (NSCLC) szenvedő beteget 1:1 arányban randomizáltak, akiknél az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) exon 19 deléciója vagy exon 21 (L858R) aktiváló mutációja volt kimutatható a vizsgálatba való belépéskor. A beválasztásra alkalmas betegek ECOG PS pontszáma 0 vagy 1 volt. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél központi idegrendszeri metasztázis volt, vagy akiknek a kiinduláskor ismert T790M EGFR mutációja volt. Azokat a betegeket szintén kizárták a vizsgálatból, akiknél fennállt a vérzés, a cardiovascularis események magas kockázata, beleértve azokat is, akiknél bármilyen artériás thromboticus esemény fordult elő a bevonást megelőző 6 hónapban. A demográfiai adatok és a kiindulási jellemzők kiegyensúlyozottak voltak a vizsgálati karok között. A betegek 77%-a volt ázsiai és 22%-a kaukázusi. A Cyramza plusz erlotinib kombinációval kezelt betegeknél statisztikailag szignifikáns javulást tapasztaltak a progressziómentes túlélésben (progression-free survival, PFS) a placebo plusz erlotinib kombinációval kezelt betegekhez képest (12. táblázat). Konzisztens eredményeket figyeltek meg az alábbi alcsoportok között: exon 19 deléciók és exon 21 (L858R) szubsztitúció, életkor, rassz (kaukázusi HR: 0,618; ázsiai HR: 0,638), dohányzók és a soha nem dohányzók. A teljes túlélésre vonatkozó adatok még nem voltak elérhetők a végső PFSelemzés idején (az adatok 17,6%-a volt elérhető). A RELAY hatásossági eredményei a 12. táblázatban és a 6. ábrán láthatóak. 12. táblázat: A RELAY hatásossági adatainak összefoglalása - Kezelni szándékozott (intent to treat, ITT) populáció Cyramza és erlotinib n = 224 Placebo és erlotinib n = 225 Progressziómentes túlélés Események száma (%) 122 (54,5) 158 (70,2) Medián - hónap (95%-os CI) 19,4 (15,38 - 21,55) 12,4 (10,97 - 13,50) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,591 (0,461 - 0,760) Stratifikált lograng p-érték <0,0001 Interim teljes túlélés Halálesetek száma (%) 37 (16,5) 42 (18,7) Medián - hónap (95%-os CI) NR NR Relatív hazárd (95%-os CI) 0,832 (0,532 - 1,303) Stratifikált lograng p-érték 0,4209 Objektív válaszarány (komplett remisszió + parciális remisszió) Arány - százalék (95%-os CI) 76 (70,8 - 81,9) 75 (69,0 - 80,3) CR, n (%) 3 (1,3) 2 (0,9) PR, n (%) 168 (75,0) 166 (73,8) A tumorválasz időtartama n = 171 n = 168 Események száma (%) 101 (59,1) 128 (76,2) Medián - hónap (95%-os CI) 18,0 (13,86 - 19,78) 11,1 (9,69 - 12,29) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,619 (0,477 - 0,805) Nem stratifikált lograng p-érték 0,0003 Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum, NR= nem teljesült, CR = komplett remisszió, PR = parciális remisszió. Hierarachikus tesztelési módszerrel vizsgálták a teljes túlélést (OS). Az OS-t csak szignifikáns PFS esetén vizsgálták. Mindkét végpont esetén szint alatt maradt az alpha-hiba. 6. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbéi a RELAY vizsgálatban: Cyramza-erlotinib vs. placebo-erlotinib REVEL vizsgálat A REVEL egy randomizált, kettős vak vizsgálat, amit a Cyramza és docetaxel, valamint a placebo és docetaxel összehasonlítására végeztek 1253, platina-alapú kemoterápia alatt vagy azt követően progrediáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló, laphámsejtes vagy nem-laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegnél. Az elsődleges végpont a teljes túlélés (OS) volt. A betegeket 1:1 arányban randomizálták Cyramza és docetaxel (n=628) vagy placebo és docetaxel (n=625) kezelési csoportba. A randomizációt földrajzi régió, nem, korábbi fenntartó kezelés és ECOG performance státusz (PS) szerint stratifikálták. 21 napos ciklusok 1. napján 10 mg/ttkg Cyramza-t vagy placebót és 75 mg/m2 docetaxelt adtak intravénás infúzió formájában. A kelet-ázsiai vizsgálati helyeken csökkentett, 21 naponként 60 mg/m2 docetaxel dózist alkalmaztak. Azokat a betegeket, akiknél a közelmúltban súlyos pulmonalis, gastrointestinalis vagy posztoperatív vérzést, bizonyítottan központi idegrendszeri haemorrhagiát, a nagy légutak vagy vérerek tumoros érintettséget, tumorban fennálló üregképződést, illetve a kórelőzményben jelentős vérzést vagy nem jól kontrollálható thromboticus | 
