Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta Normodipine 5 mg tabletta Fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás, egyik oldalán "5" jelzéssel ellátott tabletta. Normodipine 10 mg tabletta Fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás, egyik oldalán "10" jelzéssel, másik oldalán bemetszéssel ellátott tabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Normodipine 5 mg tabletta 5,00 mg amlodipin (6,944 mg amlodipin-bezilát formájában) tablettánként. Normodipine 10 mg tabletta 10,0 mg amlodipin (13,889 mg amlodipin-bezilát formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Magnézium-sztearát, A típusú karboximetilkeményítő-nátrium, mikrokristályos cellulóz, vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát. Javallat4.1 Terápiás javallatok * Hypertonia. * Krónikus stabil angina pectoris. * Vasospasticus (Prinzmetal) angina. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Mind hypertoniában, mind angina pectorisban a szokásos kezdő adag 5 mg amlodipin naponta egyszer, ez az adag a beteg egyéni válaszának megfelelően maximum napi 10 mg-ra emelhető. Hypertoniás betegek esetében a Normodipine-t tiazid-típusú diuretikummal, alfa-blokkolóval, béta-blokkolóval vagy ACE-gátlóval kombinációban alkalmazzák. Angina esetében a Normodipine alkalmazható monoterápiában vagy egyéb antianginás gyógyszerekkel kombinálva, nitrátokra és/vagy megfelelő adagban alkalmazott béta-blokkolókra refrakter esetekben is. Egyidejű tiazid-diuretikumok, béta-blokkolók vagy ACE-gátlók adása nem teszi szükségessé a Normodipine dózisának módosítását. Speciális betegcsoportok Idősek A Normodipine-t hasonló adagokban alkalmazva idős és fiatal betegek egyaránt jól tolerálták. Idős betegek számára a szokásos adagolás ajánlott, de dózisemeléskor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Az enyhe-középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél pontos adagolási javaslat nincs, ezért a dózist körültekintéssel kell kiválasztani és az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Súlyos májkárosodás esetén az amlodipin farmakokinetikáját nem vizsgálták. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén az amlodipin adagolását a legalacsonyabb dózissal kell kezdeni és lassan kell beállítani. Vesekárosodás Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem mutat összefüggést a vesekárosodás mértékével, ezért a szokásos adagolás ajánlott. Az amlodipin nem dializálható. Gyermekek és serdülők 6 és 17 éves kor közötti, hypertoniában szenvedő gyermekek és serdülők 6 és 17 éves kor közötti pediátriai betegeknél hypertonia kezelésére a javasolt per os kezdő adag naponta egyszer 2,5 mg. Amennyiben a célvérnyomást 4 hét után sem sikerül elérni, a dózis naponta egyszer 5 mg-ra emelhető. 5 mg-nál magasabb napi dózist nem vizsgáltak pediátriai betegeknél (lásd 5.1 és 5.2 pont). Ezzel a gyógyszerrel az amlodipin 2,5 mg-os dózisa nem biztosítható. 6 éves kor alatti gyermekek Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Tabletta szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Normodipine kontraindikált azoknál a betegeknél, akiknél fennáll: * a készítmény hatóanyagával vagy egyéb dihidropiridin-származékkal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; * súlyos hypotensio; * sokk (a kardiogén sokkot is beleértve); * a balkamrai kiáramlási traktus obstrukciója (pl. szignifikáns aorta stenosis); * akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg. Szívelégtelenség Szívelégtelenségben szenvedő betegeket fokozott óvatossággal kell kezelni. Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú placebokontrollos klinikai vizsgálat során nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest, ez azonban nem függött össze a szívelégtelenség súlyosbodásával (lásd 5.1 pont). Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát valamint a mortalitást. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az AUC-értékek magasabbak; pontos adagolási javaslat nincs. Ezért ezeknek a betegeknek az amlodipin adagolását az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni és mind a kezelés elején, mind dózisemelés során fokozott körültekintéssel kell eljárni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lassú dózisemelésre és fokozott ellenőrzésre lehet szükség. Idősek Idős betegek esetében a dózisemeléskor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Vesekárosodás Az amlodipint ilyen betegeknél a szokásos adagban lehet alkalmazni. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem függ össze a vesekárosodás mértékével. Az amlodipin nem dializálható. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az amlodipin kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az amlodipint szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat. Elővigyázatosság javasolt, elsősorban a kezelés elején. 4.9 Túladagolás Emberben a szándékos túladagolással kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak. Tünetek A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy nagymértékű túladagolás fokozott perifériás értágulatot, és valószínűleg reflex tachycardiát okozhat. Kifejezett és feltehetően tartós, szisztémás hypotensióról - beleértve a halálos kimenetelű sokkot is - számoltak be. Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek. Kezelés Túladagolás esetén klinikailag jelentős hypotonia jelentkezésekor aktív cardiovascularis támogatás, a szívműködés és légzésfunkció gyakori monitorozása, a végtagok magasra polcolása, a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének ellenőrzése szükséges. Ha alkalmazása nem kontraindikált, az értónus és a vérnyomás normalizálására vazokonstriktor adható. A kalciumcsatorna-blokkoló hatás megszüntetésére intravénás kalcium-glükonát adása hasznos lehet. Esetenként a gyomormosás hasznos lehet. Egészséges önkénteseknél 10 mg amlodipin bevétele után azonnal vagy 2 órán belül adott aktív szén csökkentette az amlodipin felszívódását. Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, a dialízis alkalmazása valószínűleg nem jár kedvező hatással. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyéb gyógyszerkészítmények hatása az amlodipinre CYP3A4-inhibitorok Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal (proteáz-inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok, mint az eritromicin vagy a klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin-expozíciót, ami a hypotonia megnövekedett kockázatát eredményezi. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért ellenőrzésre és a dózis módosítására lehet szükség. A klaritromicin a CYP3A4 egyik inhibitora. A hypotonia fokozott kockázata áll fenn a klaritromicint amlodipinnel együtt kapó betegeknél. A betegek szoros megfigyelése javasolt, ha az amlodipint egyidejűleg adagolják klaritromicinnel. CYP3A4-induktorok Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, orbáncfű - Hypericum perforatum) használata esetén. Az amlodipin együttadása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány betegnél az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve. Dantrolén (infúzió) Állatoknál hiperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés-összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint pl. az amlodipin, alkalmazását kerülni kell. Az amlodipin hatása egyéb gyógyszerkészítményekre Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihipertenzív hatású gyógyszerkészítmények vérnyomáscsökkentő hatásához. Takrolimusz Amlodipinnel történő együttes alkalmazáskor fennáll a kockázata a takrolimusz megnövekedett vérszintjének, de ennek az interakciónak a farmakokinetikai mechamizmusa még nem teljesen ismert. A takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében azoknál a betegeknél, akik a takrolimusszal történő kezeléskor amlodipint kapnak, a takrolimusz vérszintjét monitorozni kell, és ha szükséges, akkor a takrolimusz dózisát módosítani kell. mTOR (mammalian target of rapamycin) - gátlók Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját. Ciklosporin Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más populációk körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0-40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát. Szimvasztatin 10 mg amlodipin többszöri alkalmazása 80 mg szimvasztatin egyidejű szedése mellett 77%-kal emelte a szimvasztatin-expozíciót, az önmagában adagolt szimvasztatinnal összehasonlítva. Ezért az amlodipinnel kezelt betegek napi szimvasztatin adagját 20 mg-ra kell csökkenteni. Klinikai kölcsönhatás vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, a digoxin vagy a warfarin farmakokinetikáját. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások az aluszékonyság, szédülés, fejfájás, palpitáció, arckipirulás, hasi fájdalom, hányinger, bokaduzzanat, ödéma és fáradékonyság voltak. A mellékhatások táblázatos listája Az amlodipinnel végzett kezelés alatt az alábbi mellékhatásokat figyelték meg és jelentették a következő gyakorisági kategóriák szerint: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A nemkívánatos hatások, mellékhatások minden gyakorisági kategóriában csökkenő súlyossági sorrendben szerepelnek. Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka leukocytopenia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka allergiás reakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon ritka hyperglykaemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori depresszió, hangulatváltozások (beleértve a szorongást is), insomnia Ritka zavartság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori aluszékonyság, szédülés, fejfájás (különösen a kezelés kezdetén) Nem gyakori tremor, dysgeusia, syncope, hypaesthesia, paraesthesia Nagyon ritka hypertonia, perifériás neuropathia Nem ismert extrapyramidalis zavar** Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori látászavarok (kettőslátás) A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori palpitáció Nem gyakori arrhythmiák (bradycardia, kamrai tachycardia, pitvarfibrilláció) Nagyon ritka myocardialis infarctus Érbetegségek és tünetek Gyakori arckipirulás Nem gyakori hypotonia Nagyon ritka vasculitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek Gyakori nehézlégzés Nem gyakori köhögés, rhinitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hasi fájdalom, hányinger, dyspepsia, bélműködési zavarok (hasmenés és székrekedés) Nem gyakori hányás, szájszárazság Nagyon ritka pancreatitis, gastritis, gingiva hyperplasia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka hepatitis, sárgaság, májenzimszint-emelkedés* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori alopecia, purpura, a bőr elszíneződése, hyperhidrosis, viszketés, bőrkiütés, exanthema, urticaria Nagyon ritka angioedema, erythema multiforme, exfoliativ dermatitis, Stevens-Johnson-szindróma, Quincke-oedema, fényérzékenység Nem ismert toxikus epidermalis necrolysis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori bokaduzzanat, izomgörcsök, Nem gyakori arthralgia, myalgia, hátfájás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori vizeletürítési zavarok, nocturia, gyakoribb vizeletürítés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori impotencia, gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori ödéma Gyakori fáradékonyság, asthenia Nem gyakori mellkasi fájdalom, fájdalom, rossz közérzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori testtömeg-gyarapodás, testtömegcsökkenés * az esetek többségében cholestasissal ** Extrapyramidalis szindróma kivételes eseteit jelentették. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Kalciumcsatorna-blokkolók, Szelektív kalciumcsatorna-blokkolók, főként érhatásokkal, ATC-kód: C08CA01. Az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó, a kalciumionok beáramlását gátló (ún. lassú kalciumcsatorna-blokkoló) és gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin a vérnyomáscsökkentő hatását az erek simaizomzatának direkt relaxálása révén fejti ki. Az amlodipin antianginás hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de az amlodipin a teljes ischaemiás terhelést a következő két hatása útján csökkenti: 1. Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat, és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amivel szemben a szív dolgozik. Mivel a szívritmus nem változik, a szív kisebb terhelése csökkenti a szívizom energiafelhasználását és oxigénigényét. 2. Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzátartozik, hogy tágítja a fő koszorúsereket és a coronaria-arteriolákat mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Az erek dilatációja növeli a szívizomzat oxigénellátását a coronariák spasmusa esetében (Prinzmetal vagy variáns angina). Hypertoniás betegek esetén a napi egyszeri adag klinikailag szignifikáns mértékben, 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A hatás lassan alakul ki, ezért akut hypotonia kialakulása az amlodipin alkalmazásakor nem jellemző. Angina pectorisban szenvedő betegeknél az amlodipin napi egyszeri adagja növeli a teljes terhelhetőségi időt, és az anginás roham, illetve az 1 mm-es ST-depresszió felléptéig eltelt időtartamot, valamint csökkenti az anginás rohamok gyakoriságát és a nitroglicerin tabletta szükségletet. Az amlodipin nem hozható összefüggésbe káros metabolikus hatásokkal vagy a plazmalipidek változásával, asthma bronchialéban, diabetes mellitusban és köszvényben szenvedő betegeknek is adható. Coronaria-betegség (coronary artery disease: CAD) Az amlodipin hatásosságát ismert koszorúér-betegségben (CAD) szenvedő normotóniás betegek klinikai eseményeinek megelőzésében igazolták az 1997 beteggel végzett független, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos CAMELOT vizsgálatban (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Két éven keresztül 663 beteget 5-10 mg amlodipinnel, 673 beteget 10-20 mg enalaprillal és 655 beteget placebóval kezeltek, a sztatinokkal, béta-blokkolókkal, diuretikumokkal és acetilszalicilsavval folytatott standard terápia mellett. A legfontosabb hatásossági eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. Az eredmények azt mutatják, hogy koszorúér-betegek esetében az amlodipin-kezelés csökkentette a nemkívánatos cardiovascularis események számát, az angina miatti hospitalizációt és a revascularisatio szükségességét. 1.táblázat. Szignifikáns klinikai eredmények előfordulása a CAMELOT vizsgálatban Cardiovascularis események aránya, No. (%) amlodipin vs. placebo Eredmények amlopidin placebo enalapril Veszélyességi ráta (95% CI) P-érték Elsődleges végpont Nemkívánatos cardiovascularis esemény 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,003 Egyéni komponensek Coronaria revascularisatio 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) 0,03 Hospitalizáció angina miatt 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) 0,002 Nem-halálos MI 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) 0,37 Stroke vagy TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) 0,15 Cardiovascularis halálozás 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) 0,27 Hospitalizáció CHF miatt 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) 0,46 Újraélesztés szívmegállás miatt 0 4 (0.6) 1 (0,1) NA 0,04 Újkeletű perifériás érbetegség 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,24 Rövidítések: CHF: krónikus szívelégtelenség; CI: megbízhatósági intervallum; MI: myocardialis infarctus; TIA: átmeneti agyi keringészavar Szívelégtelenség Haemodinamikai vizsgálatok, valamint NYHA II.-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeken terheléssel végzett kontrollos klinikai vizsgálatok szerint az amlodipin a betegek klinikai állapotát a terhelhetőség, a bal kamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek alapján megítélve nem rontotta. Egy placebokontrollos vizsgálat (PRAISE) során, amit NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, digoxint, diuretikumot és angiotenzin-konvertáló enzim (ACE)-gátlót szedő betegeken végeztek, az amlodipin kiegészítő adása nem vezetett a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitásának, illetve a kombinált mortalitás és morbiditás kockázatának növekedéséhez. Egy amlodipinnel végzett hosszú távú, placebokontrollos utánkövetéses vizsgálatban (PRAISE-2) ischaemiás szívbetegség meglétére utaló klinikai tünetek vagy vizsgálati leletek nélküli, NYHA III.-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegekben ACE-gátlók, szívglikozidok és diuretikumok állandó dózisának szedése mellett az amlodipinnek nem volt hatása az összmortalitásra, illetve a cardiovascularis mortalitásra. Ugyanebben a betegpopulációban az amlodipinnel összefüggésben a pulmonalis oedemáról szóló jelentések száma növekedett. Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében" elnevezésű vizsgálat (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) Az "Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében" elnevezésű randomizált, kettős vak, morbiditást-mortalitást elemző klinikai vizsgálatban enyhe-közepes fokú hypertoniában hasonlították össze az újabb gyógyszeres terápiás rezsimeket: 2,5-10 mg/nap amlodipin (kalciumcsatorna-blokkoló) és/vagy 10-40 mg/nap lizinopril (ACE-gátló), mint az egyik lehetséges első vonalbeli kezelést a tiazid-típusú diuretikum (12,5-25 mg/nap klórtalidon) hagyományos kezeléssel. Összesen 33 357 számú 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak a vizsgálatban és átlagosan 4,9 évig követték őket. A betegeknek legalább még egy (coronaria-betegségre hajlamosító) kockázati állapota vagy rizikófaktora volt: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást megelőzően fél évnél korábbi) vagy egyéb más dokumentált atheroscleroticus cardiovascularis betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes mellitus (36,1%); HDL-koleszterin < 35 mg/dl (11,6%), EKG-val vagy cardialis UH-gal diagnosztizált balkamra-hypertrophia (20,9%) ill. dohányzás (21,9%). Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű coronaria-betegség vagy nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctus események száma által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú, ill. a klórtalidon-alapú kezelés között (RR: 0,98; 95% CI: 0,90-1,07; p= 0,65). A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (része az összetett cardiovascularis végpontnak) előfordulása szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban a klórtalidon-csoporthoz hasonlítva (10,2% szemben 7,7%, RR: 1,38; 95% CI: 1,25-1,52; p< 0,001). Nem volt szignifikáns különbség továbbá a bármilyen eredetű mortalitás tekintetében sem az amlodipin-, ill. a klórtalidon-alapú kezelés között (RR: 0,96; 95% CI: 0,89-1,02; p= 0,20). Gyermekek és serdülők (6 éves és annál idősebb) Egy, 268 túlnyomórészt szekunder hypertoniában szenvedő, 6-17 éves gyermek részvételével végzett vizsgálatban az amlodipin 2,5 mg és 5,0 mg-os dózisainak placebóval történő összehasonlítása azt mutatta, hogy minkét dózis a placebóhoz képest szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a szisztolés vérnyomást. A két dózis közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. Az amlodipin hosszú távú hatását a növekedésre, pubertásra és az általános fejlődésre nem vizsgálták. Az amlodipin hosszú távú hatásossága a felnőttkori cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentésében gyermekkorban történt kezelés esetén nem bizonyított. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás, eloszlás, plazmafehérje-kötődés Terápiás adagok per os adását követően az amlodipin jól felszívódik, a plazma csúcskoncentrációk a bevétel után 6-12 órán belül alakulnak ki. Abszolút biohasznosulása 64-80%. Eloszlási térfogata megközelítőleg 21 l/kg. In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipin 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Az amlodipin biohasznosulása nincs összefüggésben az étkezéssel. Biotranszformáció/elimináció A terminális felezési idő 35-50 óra, ez megfelel a napi egyszeri alkalmazásnak. A májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a, az inaktív metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki. Májkárosodás Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin clearance-e, ami hosszabb felezési időt és körülbelül 40-60%-kal magasabb AUC-értéket eredményez. Idős betegek A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idős és fiatalabb személyekben hasonló. Idős betegekben az amlodipin-clearance valamelyest csökken, az AUC és az eliminációs felezési idő nő. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt. Gyermekek és serdülők Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatot végeztek 74 hypertoniában szenvedő, 1-17 éves gyermek részvételével (34 beteg 6-12 éves korú és 28 beteg 13-tól 17 éves korú), akik naponta egyszer vagy kétszer 1,25 mg és 20 mg közötti adagban kaptak amlodipint. 6-12 éves gyermekeknél a jellemző orális clearance (Cl/F) fiúkban 22,5 l/óra és lányokban 16,4 l/óra, 13-17 év közötti serdülőkben ez az érték a fiúkban 27,4 l/óra és a lányokban 21,3 l/óra. Az egyének közötti expozíció tekintetében nagy variabilitást figyeltek meg. 6 év alatti gyermekekben korlátozott számú adat áll rendelkezésre. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Reprodukciós toxicitás Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/testsúly-kg-ra vonatkoztatva. Fertilitás károsodása Legfeljebb 10 mg/ttkg/napi dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) termékenységre gyakorolt hatás nem volt. Egy másik patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/kg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculusstimuláló hormon (FSH) és tesztoszteron szintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták. Karcinogenitás, mutagenitás Patkányok és egerek 2 éves táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál nem. Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak. *50 kg-os testtömeget véve alapul. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db vagy 90 db tabletta átlátszatlan PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./1 csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI Normodipine 5 mg tabletta OGYI-T-6878/01 (30 db) OGYI-T-6878/03 (90 db) Normodipine 10 mg tabletta OGYI-T-6878/02 (30 db) OGYI-T-6878/04 (90 db) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. május 12. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. március 25. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. augusztus 14. 11 OGYÉI/43041/2022 OGYÉI/43040/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőknél az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították. Állatkísérletekben magas dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A készítmény alkalmazása a terhesség ideje alatt csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva, és a betegség önmagában nagyobb kockázatot jelent az anya és a magzat számára. Szoptatás Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek. A szoptatás folytatásáról/abbahagyásáról vagy az amlodipinnel történő kezelés folytatásáról/abbahagyásáról szóló döntést a szoptatásnak a csecsemőre gyakorolt előnyének és az amlodipin-kezelés anyára gyakorolt előnyének figyelembevételével kell meghozni. Termékenység Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium feji végének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímeknél a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont). | 
