Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Monopril 10 mg tabletta: fehér, ill. csaknem fehér, lekerekített rombusz alakú, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán "158", másik oldalán csillag bevéséssel ellátott tabletta. Monopril 20 mg tabletta: Fehér, ill. csaknem fehér színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű tabletta egyik oldalán mélynyomású "609" kódszámmal, másik oldalán bemetszéssel ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPharmaSwiss Česká republika s.r.o. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Monopril 10 mg tabletta: 10 mg fozinopril-nátriumot tartalmaz tablettánként. Monopril 20 mg tabletta: 20 mg fozinopril-nátriumot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: Monopril 10 mg tabletta: 136 mg laktózt tartalmaz tablettánként. Monopril 20 mg tabletta: 126 mg laktózt tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-sztearil-fumarát, povidon, kroszpovidon, mikrokristályos cellulóz, laktóz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypertonia kezelésére, monoterápiaként vagy egyéb antihipertenzív szerekkel, pl. tiazid diuretikumokkal kombinálva (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Szívelégtelenség kezelésére diuretikumokkal együtt alkalmazva. A fozinopril hatása digoxin egyidejű adása nélkül is érvényesül. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A szükséges dózist egyedileg kell megállapítani. Hypertonia A terápia indításakor figyelembe kell venni a már alkalmazott antihipertenzív kezelést, a vérnyomás emelkedés mértékét, só- és/vagy folyadék-megszorítást és egyéb klinikai paramétereket. A Monopril-terápia megkezdése előtt néhány nappal az előző antihipertenzív kezelést célszerű abbahagyni. Ajánlott kezdő dózis 10 mg/nap. A terápiát a kapott vérnyomásváltozás alapján kell beállítani. A szokásos napi dózistartomány 10-40 mg. Ha a vérnyomás monoterápiában Monopril-lal nem csökkenthető megfelelő mértékben, diuretikum adásával kiegészíthető a kezelés. Ha a Monopril-t diuretikus kezelés alatt álló betegnek adják, a terápia indításakor körültekintő orvosi ellenőrzés alatt kell tartani a beteget néhány órára, amíg a vérnyomás stabilizálódik. A hypotonia valószínűségének csökkentésére a diuretikum adását a Monopril-terápia kezdete előtt 2-3 nappal fel kell függeszteni (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Szívelégtelenség Ajánlott kezdő dózis 10 mg/nap. A terápiát gondos orvosi megfigyelés alatt kell elkezdeni. Amennyiben a Monopril kezdő adagját a beteg jól tolerálja, a dózis a klinikai választól függően titrálható heti intervallumokban, maximum napi 40 mg-ig. A kezdő dózis beadásakor jelentkező hypotonia nem zárja ki a kezelés folytatását, a hypotonia hatékony kezelése után a Monopril dózisa óvatosan titrálható. Monopril-t diuretikumokkal kombinálva kell alkalmazni. Csökkent máj- vagy vesefunkciójú betegek hypertoniájának vagy szívelégtelenségének kezelésekor a fozinoprilát kettős eliminációs útja miatt a dózist nem szükséges redukálni. Idősek A klinikai vizsgálatok során általában nem tapasztaltak eltérést hatásosság és biztonságosság szempontjából az idősebb (65 év felettiek) és fiatalabb betegek között, azonban az idős korban a betegek egy részének fokozott érzékenysége nem hagyható figyelmen kívül. Gyermekek és serdülők 18 éves kor alatt a készítmény hatásosságát és biztonságosságát még nem állapították meg. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Egyéb ACE-gátlókkal szembeni túlérzékenység. A Monopril egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A fozinopril-nátrium-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Angiooedema: A végtagokra, arcra, ajkakra, mucosus membránokra, nyelvre, glottisra vagy larynxra kiterjedő angiooedemát figyeltek meg ACE-gátló kezelésben (beleértve a fozinopril-nátriumot is) részesülő betegekben. Amennyiben az angiooedema kiterjed a nyelvre, glottisra vagy a larynxra, légútelzáródás alakulhat ki, ami végzetes is lehet. Azonnal meg kell kezdeni a sürgősségi terápiát, ami magában foglalja (de nem feltétlenül limitált csak erre) 1:1000 hígítású adrenalin oldat sc. beadását. Az arc, a szájnyálkahártya, az ajkak és a végtagok duzzanata általában megszüntethető a fozinopril adásának felfüggesztésével, az esetek egy része orvosi beavatkozást igényelhet. Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a fozinopril-nátrium utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A fozinopril-nátrium-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont). Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal történő egyidejű alkalmazása az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek. Intestinalis angiooedema: Intestinalis angiooedemát ritkán jelentettek ACE-gátlókkal kezelt betegek esetében. Ezek a betegek gyakran hastáji fájdalommal jelentkeztek (hányingerrel és hányással kísért/nem kísért), néhány esetben nem volt az anamnézisben faciális angiooedema és a C-1 észteráz szintek is megfelelőek voltak. Az angiooedemát hasi CT és ultrahang vizsgálatokat magukba foglaló eljárásokkal vagy sebészeti beavatkozások esetén diagnosztizálták, és a tünetek megszüntek az ACE-gátló elhagyása esetén. Az intestinalis angiooedemát be kell venni az ACE-gátlót szedő, hastáji fájdalommal jelentkező betegek differenciál diagnosztikájába. Deszenzibilizáció során előforduló anaphylactoid reakciók: Egy másik ACE-gátló, az enalapril szedése alatt Hymenoptera venommal való deszenzibilizáció során 2 betegben életveszélyes reakció fordult elő. Ugyanezen betegek esetén a reakciót meg lehetett előzni, ha az ACE-gátló adását átmenetileg felfüggesztették, de gondatlan, ismételt beadáskor újra jelentkezett. Ezért ACE-gátlókkal kezelt betegek deszenzibilizációs terápiájakor óvatosan kell eljárni. Nagy átáramlású dializáló membrán alkalmazása/lipoprotein apheresis során előforduló anaphylactoid reakciók: Anaphylaxiás reakciókat észleltek olyan betegeken, akiken az ACE-gátló terápia során hemodialízist végeztek nagy átáramlású dialízáló membránnal, illetve akiken dextrán-szulfát abszorpcióval alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) apheresist végeztek. E betegeknek meg kell fontolni más típusú dializáló membrán alkalmazását vagy az ACE-gátló helyett egyéb gyógyszer adását. Neutropenia/agranulocytosis: Az ACE-gátlók ritkán agranulocytosist vagy csontvelő depressziót okoznak. Ezek a tünetek gyakrabban fordulnak elő csökkent vesefunkciójú betegekben, főleg, ha autoimmun betegségük is van, mint pl. szisztémás lupus erythematosus vagy scleroderma. E betegek fehérvérsejtszámát monitorozni kell. Hypotonia: Szövődménymentes hypertonia esetén a Monopril adása ritkán okoz hypotoniát. Mint egyéb ACE-gátlók esetében is, szimptómás hypotonia legvalószínűbben só-/volumenhiányos betegekben (pl. erőteljes diuretikus kezelés és/vagy szigorú sómegszorítás, vagy renalis dialízis alatt álló betegekben) jelentkezik. A volumen- és/vagy sóhiányt a fozinopril-terápia elkezdése előtt korrigálni kell. Átmeneti hypotoniás válasz nem kontraindikálja a fozinopril további adását, megfelelő só- és/vagy volumenpótlás után a kezelés folytatható. Pangásos szívelégtelenségben (veseelégtelenséggel párosulva vagy anélkül) az ACE-gátló terápia excessiv hypotoniát okozhat, ami oliguriával vagy azotaemiával járhat, ritkán akut veseelégtelenséghez és halálhoz vezethet. Ilyen betegek kezelését gondos orvosi megfigyelés mellett kell elkezdeni, és a terápia első 2 hetében, továbbá a fozinopril vagy a diuretikum adagjának emelésekor is gondos ellenőrzés szükséges. Meg kell fontolni a diuretikum dózisának csökkentését olyan hypotoniás vagy normál vérnyomású betegek esetén, akik intenzív diuretikus terápiában részesülnek vagy akik hyponatraemiásak. Hypotonia nem teszi feltétlenül szükségessé a fozinopril-kezelés leállítását. A szisztémás vérnyomás enyhe csökkenése általános jelenség a szívelégtelenség Monopril terápiájának kezdetén. A csökkenés mértéke a terápia kezdetén a legnagyobb, majd a hatás 1-2 hét alatt stabilizálódik, és általában visszatér a kezelés előtti szintre a terápiás hatékonyság csökkenése nélkül. A renin angiotenzin aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS): Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit-szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Terhesség: ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Magzati morbiditás, mortalitás: Terhesség során alkalmazva az ACE-gátlók a fejlődő magzat károsodását, sőt halálát is okozhatják. Májelégtelenség: Ritkán az ACE-gátlók társulhatnak egy kolesztatikus icterussal kezdődő és fulmináns májnecrosisba progrediáló vagy néha halálhoz vezető szindrómával, aminek hatásmechanizmusa nem ismeretes. Ha az ACE-gátlót szedő betegben icterus lép fel vagy a májenzimek aktivitása jelentősen fokozódik, az ACE-gátló terápiát fel kell függeszteni és a beteget további megfelelő orvosi megfigyelés alatt kell tartani. Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Vesekárosodás: Olyan hypertoniás betegekben, akikben az egyik vagy mindkét vesére kiterjedő arteria renalis stenosis áll fenn, a szérum kreatinin- és karbamidnitrogén szint emelkedhet ACE-gátló terápia során. Ezek az emelkedések a terápia felfüggesztésével általában reverzibilisek. Ezen betegek vesefunkcióját a kezelés kezdeti heteiben monitorozni kell. Előzőleg veseér megbetegedésben nem szenvedő hypertoniás betegekben is előfordulhat a szérum kreatinin- és karbamidnitrogénszint - általában kismértékű és átmeneti - emelkedése, ha a fozinoprillal egyidejűleg diuretikus kezelésben is részesülnek. Ez a tünet nagyobb valószínűséggel jelentkezik már károsodott veséjű betegeken. Ilyenkor a Monopril adagjának csökkentése szükséges lehet. Olyan, súlyos pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegekben, akiknek a vesefunkciója a renin-angiotenzin aldoszteron rendszer aktivitásától függ, az ACE-gátló-kezelés oliguriához és/vagy progresszív azotaemiához és ritkán akut veseelégtelenséghez és/vagy halálhoz vezethet. Májkárosodás: Beszűkült májfunkciójú betegekben a fozinopril plazmaszintje magasabb lehet. Alkoholos vagy biliáris cirrhosisos májbetegek körében végzett tanulmányok szerint csökkent a fozinoprilát teljes test clearance-e és megduplázódott a plazma AUC érték. Szérum káliumszint Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia azonban kialakulhat károsodott vesefunkciójú betegeknél, diabetes mellitusban vagy hypoaldosteronizmusban szenvedőknél és/vagy káliumpótlók (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító diuretikumok, és egyéb, a szérum káliumszint emelkedéséhez vezető gyógyszer (pl. heparin, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/ szulfametoxazol) alkalmazásakor, továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont). Köhögés: ACE-gátlókkal, köztük fozinoprillal folytatott terápia során köhögés jelentkezhet. A köhögés jellege nem-produktív, elhúzódó és a terápia abbahagyásakor megszűnik. ACE-gátló indukálta köhögést a köhögés differenciáldiagnosztikájában figyelembe kell venni. Műtét/anaesthesia: Hypotonia kialakulásával járó műtét vagy anaesthesia esetén a fozinopril a hypotoniás választ fokozhatja. Gyermekek és serdülők: 18 éves kor alatt a készítmény hatásosságát és biztonságosságát még nem állapították meg. Idősek: A klinikai vizsgálatok során általában nem tapasztaltak eltérést hatásosság és biztonságosság szempontjából az idősebb (65 év felettiek) és fiatalabb betegek között, azonban az idős korban a betegek egy részének fokozott érzékenysége nem hagyható figyelmen kívül. Laktóz Laktóz-intoleranciában figyelembe kell venni, hogy a 10 mg-os készítmény 136 mg, a 20 mg-os 126 mg laktózt is tartalmaz tablettánként. Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Erre vonatkozóan nem végeztek speciális vizsgálatokat. 4.9 Túladagolás A Monopril túladagolásával kapcsolatban speciális információ nem áll rendelkezésre, ezért tüneti és támogató terápiát kell végezni. A készítmény alkalmazását fel kell függeszteni és a beteget gondosan monitorozni kell. Javasolt intézkedések között szerepel a hánytatás és gyomormosás, valamint a hypotonia korrekciója a szokásos eljárásokkal. A fozinopril nehezen távolítható el a szervezetből haemodialízissel vagy peritoneális dialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Antacidok (pl. alumínium-hidroxid, magnézium-hidroxid és szimetikon): Csökkenthetik a fozinopril felszívódását, ezért, ha ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazása szükséges, bevételük között legalább 2 órának el kell telnie. Lítium: Emelkedett szérum lítiumszintet és a lítium toxicitás veszélyének fokozódását jelentették olyan betegek esetén, akik az ACE-gátlót lítiummal egyidejűleg kapták, ezért Monopril és lítium csak fokozott elővigyázatosság mellett adható egyidejűleg és a szérum lítiumszintet gyakran ajánlott ellenőrizni. Endogén prosztaglandin szintézis gátlók: Indometacinnal kapcsolatban leírták, hogy egyéb ACE-gátlók hatását csökkentheti, főleg alacsony reninaktivitású hypertoniában. Egyéb, nem-szteroid gyulladásgátló szereknek (pl. acetilszalicilsav) és COX2 gátló szereknek hasonló hatásuk lehet. Idős, volumenhiányos betegek esetében (beleértve a vízhajtó terápiában részesülő betegeket is) vagy a csökkent veseműködésű betegek körében ACE-gátló (köztük a fozinopril) mellet a nem-szteroid gyulladásgátló szerek (köztük a COX2 gátlók) adása a veseműködés romlásához vezethet (beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget is). Ezek a hatások általában reverzibilisek. Fozinopril és nem-szteroid gyulladásgátló terápián lévő betegek veseműködését időszakosan ellenőrizni kell. Az angioödéma kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Diuretikumok: Diuretikus terápiában részesülő betegekben, főként azokban, akik a diuretikus terápiát nemrégiben kezdték el, továbbá a szigorú sószegény diétán lévő vagy dializált betegekben a vérnyomás hirtelen, nagymértékű csökkenése jelentkezhet, általában a Monopril kezdő adagjának bevétele utáni első órában. Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes fozinopril-nátriummal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a fozinopril-nátrium egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a fozinopril-nátrium együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni. Ciklosporin Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. Heparin Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. Egyéb gyógyszerek: A szabad fozinopril biohasznosulását acetilszalicilsavval, klórtalidonnal, cimetidinnel, digoxinnal, hidroklorotiaziddal, metoklopramiddal, nifedipinnel, propranolollal, propantelinnel vagy warfarinnal való egyidejű adása nem módosítja. A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Laboratóriumi vizsgálatok: Szén abszorpciós módszerrel végzett szérum digoxinszint meghatározás esetén hamisan alacsony értéket okozhat a fozinopril-nátrium. Helyette más, az ellenanyag-bevonatos-kémcső elvén alapuló meghatározás használata javasolt. Mellékpajzsmirigy funkciós vizsgálatok előtt néhány nappal a Monopril-terápiát meg kell szakítani. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Monopril biztonságosságát hypertonia és szívelégtelenség kezelésében értékelték több, mint 2100 beteg esetén. Közülük 400-beteget kezeltek legalább egy évig. A mellékhatások általában enyhék és átmenetiek voltak. Nagyon gyakori: (?1/10) Gyakori: (? 1/100 - <1/10) Nem gyakori: (? 1/1000 - < 1/100) Ritka: (?1/10 000 - < 1/1000) Nagyon ritka: (< 1/10 000, beleértve a szórványos eseteket is) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Szervrendszer Gyakoriság MedDRA Terms Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori felsőlégúti fertőzés, garatgyulladás, nátha vírusfertőzés Nem ismert tüdőgyulladás, gégegyulladás, arcüreggyulladás, légcső- és hörgőgyulladás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert nyirokcsomó-betegség, leukopenia, neutropenia, eosinophilia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert köszvény, étvágytalanság, testtömeg-ingadozás, hyperkalaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori hangulatváltozás, alvászavar Nem ismert depresszió, viselkedészavar, zavarodottság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori szédülés, fejfájás, paraesthesia Nem gyakori ájulás Nem ismert agyi infarktus, átmeneti agyi vérkeringési zavar, remegés, egyensúlyzavar, emlékezetkiesés, aluszékonyság, agyi történések Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori látászavar A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem ismert fülcsengés, szédülés fülfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori szívritmuszavar, szívdobogás érzése, szorító mellkasi fájdalom Nem ismert szívleállás, szívizom infarktus, magas pulzusszám, szív- és légzés- leállás, ingerületvezetési zavar Érbetegségek és tünetek Gyakori alacsony vérnyomás, orthostaticus hypotonia Nem gyakori sokk Nem ismert hiperszenzitív krízis, perifériás érbetegségek, vérzés, magas vérnyomás, kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori köhögés, melléküreg rendellenesség Nem ismert nehézlégzés, bronchospasmus, pulmonaris congestio, hangadási nehezítettség, epistaxis, sinusitis, pleurális mellkasi fájdalom Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, emésztési zavar, ízérzészavar Nem ismert pancreatitis, nyelvduzzanat, nyelési nehézség, orális elváltozások, hasi puffadás, székrekedés, flatulentia, szájszárazság Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori bőrkiütés Nem gyakori angioedema Nem ismert verejtékezés, bőrvérzés, viszketés, dermatitis, urticaria A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori váz- és izomrendszeri fájdalom, myalgia Nem ismert izomgyengeség, arthritis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori vizeletürítési zavar Nem ismert veseelégtelenség A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori szexuális diszfunkció Nem ismert prosztata rendellenesség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori fáradtság, mellkasi fájdalom, ödéma gyengeség, Nem ismert perifériás ödéma, fájdalom, láz, hirtelen halál Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem ismert súlynövekedés, eltérések a májfunkciós teszt eredményekben A Monopril klinikai vizsgálatai során idősekben (65 éves kor felett) a mellékhatások gyakorisága hasonló volt a fiatalabb betegeken megfigyelhetőhöz. Hypotonia vagy syncope miatt a betegek 0,3%-ában kellett a kezelést felfüggeszteni. Fozinoprillal kezelt betegek körében a köhögés, hörgőgörcs és eosinophilia komplex tünetegyüttesét két betegnél figyelték meg. Gyermekekben és serdülőkben a fozinopril biztonságosságával kapcsolatosan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, és azokat is csak a rövid távú kezelésre vonatkozóan értékelték ki. A randomizált klinikai vizsgálatban 253, 6 és 16 év közötti gyermek és serdülő vizsgálatakor a 4 hetes kettős vak fázisban a következő mellékhatásokat figyelték meg: fejfájás (13,9%), alacsony vérnyomás (4,8%) és köhögés (3,6%), hyperkalaemia (3,6%), emelkedett szérum kreatinin szintek (9,2%), emelkedett szérum kreatinin kináz szint (2,9%). Különbség a felnőttekhez képest az emelkedett CK, amit ebben a vizsgálatban jelentettek (még ha átmeneti is volt és klinikai tünetektől mentes). A fozinopril hosszútávú hatásait a növekedésre, pubertásra és általános fejlődésre nem vizsgálták. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: ACE-inhibítorok, önmagukban ATC kód: C09A A09 A fozinopril észter típusú prodrug, amit az észterázok hidrolizálnak a farmakológiailag aktív fozinopriláttá. A fozinoprilát az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlószere. A fozinoprilát az ACE specifikus kompetitív inhibitora, foszfinát csoportjával az aktív helyre kapcsolódva megakadályozza az angiotenzin I konverzióját a vasoconstrictor hatású angiotenzin II-vé. Az angiotenzin II szint csökkenése a vazopresszor aktivitás és az aldoszteron szekréció csökkenését eredményezi, mely utóbbi hatás a szérum kálium szint enyhe emelkedését okozhatja (átlag = 0,1 mEq/l), illetve nátrium- és folyadékvesztést eredményezhet. Az ACE gátlása a bradikinin - ami hatékony vazopresszor fehérje - degradációját is gátolja, ez hozzájárulhat az antihipertenzív hatáshoz, a fozinopril hatékony alacsony renin szinttel rendelkező magas vérnyomásban szenvedő betegeknél. Szívelégtelenségben a kedvező hatás elsősorban a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer szuppressziójának tulajdonítható, az ACE gátlása csökkenti mind a szív előterhelését (preload), mind az utóterhelését (afterload). Hypertonia A Monopril a bevétel után egy órán belül csökkenti a vérnyomást. A legnagyobb fokú vérnyomáscsökkenés 2-6 órával a beadás után következik be, az antihipertenzív hatás 24 óráig fennáll. Napi egyszeri 20-80 mg dózis 24 órával a bevétele után az álló vagy ülőhelyzetben mért systolés vérnyomást átlagosan 8-9 Hgmm-rel és a diastolés vérnyomást 6-7 Hgmm-rel nagyobb mértékben csökkentette a placeboval kezeltekkel szemben. Ez a maradékhatás a csúcs-diastolés hatás 50-60%-a volt, a csúcs-systolés hatás 80%-a volt. A vérnyomás kb. ugyanolyan mértékben csökken álló és fekvő helyzetben. Orthostaticus hatás és tachycardia ritka, de só- és/vagy volumenhiányos betegekben előfordulhat. A vérnyomáscsökkenés progresszív lehet, tehát a maximális terápiás hatás eléréséhez néhány hetes terápia lehet szükséges. A fozinopril és a tiazid típusú diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatása additív. A monopril hatékonyságát az életkor, a nem és a testsúly nem befolyásolja. A fozinopril-kezelés hirtelen felfüggesztése nem okoz rebound hypertoniát. Szívelégtelenség Diuretikumokkal és digoxinnal vagy digoxin nélkül kezelt, szívelégtelenségben szenvedő betegek körében végzett kettős vak kontrollált klinikai vizsgálatokban a Monopril kezdő dózisa a pulmonáris kapilláris wedge nyomás (preload), az átlagos artériás vérnyomás és a szisztémás vascularis rezisztencia (afterload) akut csökkenését eredményezte. A Monopril napi egyszeri dózisa fenntartotta a pozitív hemodinámiás hatásokat a 24 órás adagolási intervallumon keresztül a 10 hetes kezelésben részesülő betegekben. A szívfrekvencia csökkent, a stroke index (verőtérfogat) emelkedett a csökkent balkamrai töltőnyomás ellenére. Tachyphylaxiát nem figyeltek meg. A fozinopril 24 órán át javította a terhelési toleranciát két, 6 hónapos placebokontrollált vizsgálatban (271 szívelégtelenségben szenvedő beteget kezeltek napi egyszeri Monopril dózissal), melyből az egyik vizsgálatban a betegek nem kaptak egyidejűleg digoxint. A szívelégtelenség klinikai manifesztációja is javult a vizsgálatból történő kivonások vagy a szívelégtelenség súlyosbodása miatt szükségessé váló kórházi kezelések értékelése alapján. A Monopril csökkentette a diuretikum együttadásának szükségességét a szívelégtelenség tüneteinek kezelésére. A szívelégtelenség foka javult a New York Heart Association szerinti besorolás és a szívelégtelenség tüneteinek (beleértve a légszomjat és fáradtságot) kedvező változása alapján értékelve. Egy randomizált kettős vak vizsgálatban a vérnyomás csökkenését naponta egyszeri kis dózisú (0,1 mg/ttkg), közepes dózisú (0,3 mg/ttkg) és nagy dózisú (0,6 mg/ttkg) fozinopril adagolását követően értékelték ki. A vizsgálatban 252, olyan 6-16 éves gyermek és serdülő vett részt, akik hypertoniában szenvedtek vagy vérnyomásuk a normál-magas tartományban volt. A négy hetes kezelés végén a kiindulási értéktől számított systolés vérnyomás-változás azonos volt a kis, közepes és nagy fozinopril dózissal kezelteken. Dózisfüggés nem volt kimutatható a három különböző dózist vizsgálva. Az optimális adagot gyermekeknek nem határozták meg. Az 50 ttkg-nál kisebb testtömegű gyermekek részére megfelelő hatáserősség nem elérhető. Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Per os alkalmazás után a fozinopril abszorpciójának mértéke 30-40%. A felszívódás mértékét a gastrointestinalis traktusban levő táplálék alapvetően nem befolyásolja, de a felszívódás sebességét lassíthatja. Észterázok fozinopriláttá hidrolizálják, főleg a májban. Az átalakítás sebessége csökkent májfunkciójú betegekben lassúbb lehet, de a konverzió fokát nem befolyásolja. A fozinoprilát a csúcs plazmakoncentrációját kb. 3 óra múlva éri el, függetlenül a beadott dózistól. Egyszeri és ismételt beadás után a farmakokinetikai paraméterek (cmax, AUC) egyenesen arányosak a fozinopril beadott dózisával. A fozinoprilát megoszlási térfogata viszonylag kicsi. Nagymértékben kötödik fehérjékhez (95%), a vér celluláris elemeihez kötődése elhanyagolható. Állatkísérletek szerint sem a fozinopril, sem a fozinoprilát nem megy át a vér-agy gáton, de a fozinoprilát átjut a placentán. Radioizotóppal jelzett fozinopril per os adagolását követően a plasmában 75%-os volt az aktív forma, a fozinoprilát, 20-30%-os a fozinoprilát glükuronid-konjugátumának és 1-5%-os a fozinoprilát p-hidroxi metabolitjának jelenléte. A p-hidroxi metabolit ugyanolyan hatásos ACE-gátló, mint a fozinoprilát, a glükuronid-konjugátumnak nincs ACE-gátló hatása. Intravénás beadás után a fozinoprilát egyenlő mértékben eliminálódik a máj és a vesék útján. Egészséges egyénekben az iv. beadott fozinopril átlagos test clearance-e 26-39 ml/perc. Normál vese- és májfunkciójú hypertoniás betegekben, akik a fozinopril ismételt adagjait kapták, a fozinoprilát effektív akkumulációs ideje átlagosan 11,5 óra volt. Szívelégtelenségben az effektiv felezési idő 14 óra. A fozinopril rosszul dializálható. A fozinoprilát clearance-e hemodialízissel, illetve peritoneális dialízissel az urea clearance 2%-a, illetve 7%-a. Vesekárosodásban (creatinin clearance ?80 ml/perc/1,73 m2) a fozinoprilát teljes test clearance-e a normál vesefunkciójú egyénekének kb. a fele, de az abszorpció, a biohasznosulás és a fehérjekötődés lényegében változatlan. A fozinoprilát clearance-e a veseelégtelenség mértékétől függően nem változik, mivel a csökkent renalis eliminációt fokozott hepatobiliáris elimináció kompenzálja. Enyhén emelkedett plazma AUC szintet (kevesebb, mint a normál érték kétszerese) figyeltek meg különböző fokú veseelégtelenségben, köztük végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő (kreatinin clearance <10 ml/perc/1,73 m2) betegekben. Májelégtelenségben (alkoholos vagy biliaris cirrhosis) a fozinopril hidrolízisének mértéke nem csökken lényegesen, bár a hidrolízis sebessége lassul. A fozinoprilát teljes test clearance-e kb. fele a normál májfunkciójú betegekének. Nem volt szignifikáns eltérés a fozinoprilát klinikai paraméterei szempontjából normál vese- és májfunkciójú idősebb (férfi 65-74 éves), illetve fiatalabb (20-35 éves) egyének között. Gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan korlátozottak a rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok. Ezek azon a vizsgálaton alapulnak, mely során 19, 6 és 16 év közötti hypertoniás gyermekek és serdülők egyszeri adagban 0,3 mg/ttkg-nak megfelelő fozinoprilt kaptak oldatban. Nem tisztázott, hogy 6 és 16 év közötti gyermekekben és serdülőkben a fozinoprilát (fozinopril aktív formája) AUC és Cmax értékei hasonlóak-e azon felnőtt betegek ugyanezen értékeihez, akik 20 mg fozinoprilt oldatban kaptak. A fozinoprilát terminális eliminációs felezési ideje 11-13 óra volt a vizsgálat minden fázisában. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei 2 éves időtartamú, egereken és patkányokon végzett vizsgálatok (amelyben a napi adag 400 mg/ttkg-ig emelkedett, ez a maximális emberi adag 500 szerese) a karcinogén hatást nem bizonyították. Sem a fozinopril-nátriumnak, sem az aktív fozinoprilátnak nem volt mutagén hatása az AMES mikrobiológiai mutagenitás tesztben, egér lymphoma forward mutation assay során vagy mitotikus gén konverzió vizsgálatban. A fozinopril nem volt genotoxikus egér micronucleus tesztben (in vivo) és egér csontvelő citogenetikus vizsgálatban (in vivo.) Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 28 db tabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Monopril 10 mg tabletta: 18 hónap Monopril 20 mg tabletta: 2 év 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA PharmaSwiss Česká republika s.r.o. Jankovcova 1569/2c, 17000 Praha 7 Csehország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség: ACE-gátlók alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). ACE-gátlók alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni. Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz. Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont). Szoptatás: A fozinopril kiválasztódik az anyatejbe. Mivel nem áll rendelkezésre adat a fozinopril-nátrium szoptatásban történő alkalmazására vonatkozóan, a készítményt nem javasolt adni szoptatás alatt, hanem ajánlott átállni olyan készítményre, melynek biztonságossági profilja jobban alátámasztott, különösen újszülöttek és koraszülöttek esetén. | 
