Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Postmenopausalis tünetek kezelésére csak az életminőséget hátrányosan befolyásoló tünetek esetén alkalmazható a hormonpótló kezelés [HPK].
Minden esetben, évente legalább egyszer, a kezelés kockázatainak és előnyeinek újraértékelése szükséges, és a HPK csak addig folytatható, amíg a várható előnyök meghaladják a kockázatokat.

Orvosi vizsgálatok / felülvizsgálat:

Az alkalmazás megkezdése, vagy a HPK újbóli alkalmazása előtt a beteg saját és családi anamnézisének a teljes felmérése szükséges. A fizikális vizsgálatot (beleértve a nőgyógyászati vizsgálatot és az emlők vizsgálatát is) ennek alapján, valamint az alkalmazás ellenjavallatai és az alkalmazással kapcsolatos figyelmeztetések alapján kell végezni.
A kezelés során rendszeres, az egyénre szabott gyakoriságú és összetételű felülvizsgálat szükséges. A nők figyelmét fel kell arra hívni, hogyha melleikben változást észlelnek, arról számoljanak be kezelőorvosuknak (lásd "Emlőrák" alább). A vizsgálatokat, beleértve a megfelelő képalkotó vizsgálatokat, például a mammográfiát, a jelenleg elfogadott, az adott személy klinikai igényei szerint módosított szűrési gyakorlatoknak megfelelően kell végezni.

Állapotok, melyeknél fokozott orvosi felügyelet szükséges

Ha a következőkben felsorolt állapotok valamelyike fennáll, vagy a múltban előfordult, vagy ennek súlyosbodása jelentkezett a terhesség vagy a korábbi HPK során, akkor a beteg alapos felülvizsgálata szükséges. Figyelembe kell venni, hogy ezen állapotok ritkán kiújulhatnak, vagy súlyosbodhatnak a Divigel-kezelés során:
* leiomyoma, endometriosis;
* thromboemboliás megbetegedésre hajlamosító kockázati faktorok jelenléte (lásd alább);
* ösztrogén-függő daganatok kockázati faktorai (pl. elsőfokú rokonnál emlőrák fordult elő);
* hypertensio;
* májbetegség (pl. májadenoma, icterus);
* diabetes mellitus érrendszeri tünetekkel vagy a nélkül;
* cholelithiasis;
* migrén vagy (súlyos) fejfájás;
* szisztémás lupus erythematosus;
* az anamnézisben szereplő endometrium hyperplasia (lásd alább);
* epilepszia;
* asztma;
* otosclerosis;
* angiooedema (örökletes vagy szerzett).

A kezelés azonnali leállítása szükséges:

A kezelést meg kell szakítani ellenjavallat jelentkezésekor és a következő esetekben:
* sárgaság, májfunkció romlása;
* jelentős vérnyomás-emelkedés;
* először fellépő, migrén jellegű, vagy szokatlanul erős fejfájás;
* terhesség.

Endometrium hyperplasia és carcinoma
* Intact uterus esetén az endometrium hyperplasia és carcinoma kockázata fokozott, ha huzamosabb időn keresztül önmagában csak ösztrogént adnak. A beszámolók szerint az endometriumrák kockázata a kezelés időtartamától és az ösztrogén adagjától függően, a csak ösztrogént alkalmazók között, az ösztrogént nem alkalmazókhoz képest 2-12-szer nagyobb (lásd 4.8 pont). A kezelés abbahagyása után a kockázat legalább 10 éven át emelkedett maradhat.

* A progesztin ciklusos, havonta / 28 napos ciklusok során legalább 12 napig történő kiegészítő alkalmazása vagy a kombinált ösztrogén-progesztin terápia alkalmazása hysterectomián át nem esett nőknél megelőzi a csak ösztrogént tartalmazó HPK-val kapcsolatos kockázatnövekedést.

* Áttöréses vagy pecsételő vérzés felléphet a kezelés kezdeti hónapjaiban. Ha az áttöréses vagy pecsételő vérzés az egy ideje már folytatott kezelés után jelentkezik, vagy a kezelés megszakítása után is fennáll, a beteget ki kell vizsgálni, beleértve az endometrium-biopsziát is, az endometrium rosszindulatú elváltozásának kizárása érdekében.

* A progesztinnel nem ellensúlyozott ösztrogén-stimuláció az endometriosisos szövetrészek premalignus, illetve malignus transzformációját okozhatja. Ennek következtében az ösztrogén-terápia kiegészítésére megfontolandó a progesztin adása azon nők esetében, akik endometriosis következtében hysterectomián estek át, és akiknél ismert, hogy residualis endometriosis áll fenn.

Emlőrák:
Az átfogó bizonyítékok az emlőrák fokozott kockázatát mutatták ki az ösztrogén-progesztin kombinációt vagy a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelést kapó nőknél, amely függ a hormonpótló kezelés időtartamától.

Kombinált ösztrogén-progesztin terápia:
* A randomizált, placebokontrollos vizsgálat (Women's Health Initiative study, WHI) és prospektív epidemiológiai vizsgálatok metaanalízise következetesen azt állapítja meg, hogy megnövekedett az emlőrák kockázata a kombinált ösztrogén-progesztin tartalmú hormonpótló kezelést kapó nőknél, ami körülbelül 3 (1-4) év után válik nyilvánvalóvá (lásd 4.8 pont).

Csak ösztrogént tartalmazó terápia:
* A WHI-vizsgálat során nem észlelték azt, hogy a csak ösztrogént tartalmazó HPK-t alkalmazó hysterectomizált nőknél emelkedik az emlőrák kockázata. Az obszervációs vizsgálatokban többnyire a diagnosztizált emlőrák kockázatának kismértékű növekedéséről számoltak be, ami azonban alacsonyabb volt, mint az ösztrogén-progesztin kombinációkat szedők esetében (lásd 4.8 pont).

Egy nagy volumenű metaanalízis eredményei azt mutatták, hogy a kezelés leállítását követően a fokozott kockázat idővel csökken, és a kiindulási értékre való visszatérés időtartama a korábbi hormonpótló kezelés időtartamától függ. Ha a hormonpótló gyógyszert több mint 5 évig szedték, a kockázat 10 évig vagy azon túl is fennállhat.

A HPK, különösen az ösztrogén-progesztin kombinációs kezelés, a mammográfiás képek denzitását fokozza, így kedvezőtlenül befolyásolhatja az emlőrák radiológiai kimutatását.

Petefészekrák
A petefészekrák sokkal ritkább, mint az emlőrák. Egy nagy metaanalízisből származó epidemiológiai bizonyítékok enyhén megemelkedett kockázatra utalnak azoknál a nőknél, akik ösztrogén-monoterápiát, vagy kombinált ösztrogén-progesztin hormonpótló kezelést kapnak.
Ez az enyhe kockázatemelkedés 5 éven belül válik nyilvánvalóvá, és a kezelés abbahagyását követően idővel csökken.
Néhány más vizsgálat, például a WHI-vizsgálat, hasonló vagy valamelyest alacsonyabb kockázatot mutatott ki a kombinált hormonpótló kezelés alkalmazásával kapcsolatban. (lásd: 4.8 pont).

Vénás thromboembolia (VTE):
* A HPK a vénás thromboembolia (VTE), azaz a mélyvénás trombózis vagy a tüdőembólia kialakulásának az 1,3-3-szoros kockázatával jár. Az ilyen esemény előfordulása valószínűbb a HPK első évében, mint később (lásd 4.8 pont).
* Ismert thrombophiliás állapotokban szenvedő betegeknél fokozott a VTE kockázata és a HPK ezt a kockázatot tovább növelheti. A HPK ezért ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
* A VTE általánosan elfogadott kockázati tényezői közé tartozik az ösztrogének alkalmazása, az idősebb kor, a nagyobb műtét, az elhúzódó immobilizáció, az elhízás (testtömegindex > 30 kg/m2), a terhesség / szülést követő időszak, a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és a rák. Nincs konszenzus a vénás varicositasok lehetséges szerepéről VTE-ben.
* Csakúgy, mint műtét után az összes betegnél, a műtétet követő VTE megelőzésére profilaktikus intézkedéseket kell mérlegelni. Ha az elektív műtétet hosszan tartó ágyhoz kötöttség követi, a HPK 4-6 héttel korábban történő átmeneti abbahagyása javasolt. A kezelést nem szabad újrakezdeni addig, amíg a beteg teljes mobilizálása meg nem történt.
* Azoknak a nőknek, akiknek az anamnézisében nem szerepel VTE, de akiknek az elsőfokú rokonánál fiatal korban trombózis következett be, fel lehet ajánlani a szűrést, miután részletesen felvilágosították a beteget a szűrés korlátairól (a thrombophiliás zavaroknak csak kis hányadát mutatja ki a szűrés). Ha thrombophiliás zavart mutatnak ki, ami a családtagoknál bekövetkező trombózissal együtt jelentkezik, vagy ha a zavar "súlyos" (például antitrombin-, protein S- vagy protein C-hiány, vagy több hiány kombinációja), a HPK ellenjavallt.
* Azon nőknél, akik már krónikus antikoaguláns-terápiában részesülnek, a HPK előnyeinek és kockázatainak a gondos mérlegelésére van szükség.
* Ha a kezelés elkezdése után VTE alakul ki, a gyógyszer adását abba kell hagyni. A betegeknek meg kell mondani, hogy azonnal értesítsék kezelőorvosukat, ha potenciálisan thromboemboliára utaló tüneteket észlelnek (ilyen például a lábszár fájdalmas duzzanata, hirtelen mellkasi fájdalom, dyspnoe).

Koszorúér-megbetegedés (CAD)
Randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokból nincs olyan bizonyíték, ami arra utalna, hogy az ösztrogén-progesztin kombinációt tartalmazó vagy a csak ösztrogént tartalmazó HPK a CAD jelenlététől függetlenül a myocardialis infarctussal szemben védene.

Kombinált ösztrogén-progesztin kezelés
A CAD relatív kockázata a kombinált ösztrogén-progesztin HPK alkalmazása során kismértékben emelkedett. Mivel a CAD kiindulási abszolút kockázata erősen függ az életkortól, az ösztrogén-progesztin alkalmazás miatt külön bekövetkező CAD-esetek száma nagyon alacsony a menopauzához közeli egészséges nőknél, viszont az életkor előrehaladásával emelkedni fog.

Csak ösztrogénkezelés
A véletlenszerű besorolásos, kontrollos adatok alapján nem fokozott a CAD kockázata a csak ösztrogéntartalmú terápiával kezelt hysterectomizált nőknél.

Ischaemiás stroke
A kombinált ösztrogén-progesztin kezelés és a csak ösztrogént tartalmazó kezelés esetén legfeljebb 1,5-szeresére nő az ischaemiás stroke kockázata. A relatív kockázat az életkorral vagy a menopausa kezdete óta eltelt idő hosszával nem változik. Mindazonáltal a stroke kezdeti kockázata erősen függ az életkortól; a stroke általános kockázata a HPK-t alkalmazó nőknél az életkorral emelkedik (lásd 4.8 pont).

Egyéb körülmények
* Az ösztrogén folyadékretenciót okozhat, és ezért szív- vagy veseelégtelenségben gondos megfigyelés szükséges. A veseelégtelenség terminális fázisában lévő betegeknél várható, hogy a Divigel aktív hatóanyagának vérszintje növekszik.

* Hypertriglyceridaemiában szenvedő nők szoros monitorozása szükséges ösztrogén-pótló kezelés vagy HPK során, mivel ritkán előfordul, hogy a plazma-trigliceridszint nagymértékű emelkedése pancreatitishez vezet az ösztrogén-kezelés során.

* Az exogén ösztrogének örökletes, illetve nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják.

* Az ösztrogén megemeli a thyroidkötő globulin (TBG) szintjét, amely a keringő thyroidhormon összmennyiségének emelkedéséhez vezet, és amelyet a fehérjéhez kötött jód (PBI), a T4-szint (oszlop vagy radioimmun assay) vagy a T3 szint (radioimmun assay) révén mértek. A T3-rezin-felvétel csökkenése a TBG-szint emelkedését jelzi. A szabad T4- és a szabad T3-koncentrációk változatlanok. Más kötőfehérjék szérumszintje megemelkedhet, mint pl. a kortikoidkötő globuliné (CBG), illetve a nemihormonkötő globuliné (SHBG), amely a kortikoszteroidok és a nemi szteroidok keringő mennyiségének növekedéséhez vezet. A szabad vagy biológiailag aktív hormonkoncentrációk nem változnak. Egyéb plazmafehérjék szintje megemelkedhet (angiotenzin/renin szubsztrát, alfa-I-antitripszin, cöruloplazmin).

* Esetenként chloasma fordulhat elő, különösen olyan nők esetében, akik anamnézisében chloasma gravidarium szerepel. Azoknál a nőknél, akik hajlamosak a chloasma kialakulására, a hormonpótló kezelés esetén minimálisra kell csökkenteni a napon tartózkodást vagy az ultraibolya sugárzásnak való kitettséget.

* A hormonpótló kezelés nem javítja a kognitív funkciót. Néhány adat arra utal, hogy azoknál a nőknél, akik a folyamatos kombinált vagy a csak ösztrogént tartalmazó kezelést 65 éves kor felett kezdik el, fokozott a demencia veszélye.

* A Divigel nem fogamzásgátló; megfelelő, nem hormonális fogamzásgátlás szükséges.

Emelkedett GPT (ALAT)
A klinikai vizsgálatokban, amikor a hepatitis C-vírus (HCV) kezelésére az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs terápiát dazabuvirral együtt vagy a nélkül adták, jelentősen gyakoribb volt a normálérték felső határánál (ULN) 5-ször nagyobb GPT- (ALAT) szint-emelkedés az etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, mint például kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknél. Ezenkívül a glekaprevir/pibrentaszvirral kezelt betegek körében is GPT- (ALAT) szint-emelkedést figyeltek meg azon nőknél, akik etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszert - pl. kombinált hormonális fogamzásgátlót - szedtek. Az etinilösztradioltól eltérő ösztrogént, például ösztradiolt tartalmazó gyógyszereket alkalmazó nőknél a GPT- (ALAT) szint-emelkedés mértéke hasonló volt, mint az ösztrogéneket nem kapóknál. Azonban az ezeket az egyéb ösztrogéneket szedő nők korlátozott száma miatt körültekintően kell eljárni a (dazabuvirral vagy a nélkül alkalmazott) ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs terápia és a Divigel együttes adásakor, és ugyanez érvényes a glekaprevir/pibrentaszvir-kezeléssel egyidejűleg történő alkalmazásra is (lásd 4.5 pont).

Lehetséges ösztradiol-átvitel gyermekekre

Az ösztradiolt tartalmazó spray vagy gél véletlenül átjuthat gyermekekre arról a bőrfelületről, amelyen alkalmazták.

A forgalomba hozatalt követően, serdülőkor előtt álló lányoknál a mell növekedéséről és a mell állományán belüli inhomogén növekedésről, pubertás előtt álló fiúknál pedig korai pubertásról, gynaecomastiáról és a mell állományán belüli inhomogén növekedésről számoltak be spray vagy gél formában alkalmazott ösztradiol véletlen, másodlagos expozícióját követően. Legtöbb esetben ez az állapot az ösztradiol-expozíció megszűnte után elmúlt.

Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy:
- ne engedjék, hogy mások - különösen gyermekek - a kezelt bőrfelülethez érjenek, és hogy szükség esetén az alkalmazás helyét ruházattal le kell fedni. Ha egy gyermek mégis hozzáér az érintett bőrfelülethez, akkor a gyermek bőrét a lehető leghamarabb le kell mosni szappanos vízzel.
- szakorvoshoz kell fordulni, ha jelek és tünetek (mellnövekedés vagy más, nemi jelleget érintő változások) jelentkeznek olyan gyermeknél, aki véletlenül érintkezésbe kerülhetett spray-ből vagy gélből származó ösztradiollal.

Segédanyagok
A készítmény 62,5-187,5 mg propilénglikolt tartalmaz 0,5-1,5 g-os adagonként.
Ez a készítmény 271-835 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz 0,5-1,5 g-os adagonként.
Sérült bőrfelületen égő érzést okozhat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez, illetve a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásait nem vizsgálták.

4.9 Túladagolás

Általában az ösztrogének jól tolerálhatók, még nagy dózisban alkalmazva is. Akut toxicitásra vonatkozó vizsgálatok nem jelezték a napi dózis sokszorosával történt túladagolás akut mellékhatásainak kockázatát. Egyes nőbetegek esetében hányinger, hányás és megvonásos vérzés fordult elő.

A túladagolás tünetei általában a mell nyomásérzékenysége, hasi vagy medencei duzzanat, nyugtalanság, ingerlékenység. Ezek a tünetek általában eltűnnek a kezelés leállításával, vagy a dózis csökkentésével.

A túladagolás valószínűtlen a transdermalis alkalmazás során. Nincs specifikus antidotum; tüneti kezelés szükséges. A gélt le kell mosni.