Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EL01.
Hatásmechanizmus
Az ibrutinib a Bruton-féle tirozinkináz (BTK) egy potens, kismolekulájú inhibitora. Az ibrutinib a BTK aktív centrumában kovalens kötést képez a cisztein-reziduummal (Cys-481), ami a BTK enzimatikus aktivitásának tartós gátlásához vezet. A BTK, a Tec-kináz család egyik tagja, fontos jelátviteli molekulája a B-sejt antigénreceptornak (BCR), valamint a cytokin-receptor útvonalnak. A BCR útvonal részt vesz több B-sejtes malignitás pathogenesisében, beleértve a köpenysejtes lymphomát, a diffúz nagy B-sejtes lymphomát (diffuse large B-cell lymphoma - DLBCL), a follicularis lymphomát és a CLL-t is. A Bruton-féle tirozinkináznak pivotális szerepe van a B-sejt felszíni receptorokon keresztül történő szignalizációban, ami olyan útvonalak aktiválódását eredményezi, amelyek a B-sejt mozgáshoz, chemotaxishoz és adhaesióhoz szükségesek. Preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az ibrutinib hatékonyan gátolja a malignus B-sejt-proliferációt és túlélést in vivo, valamint a sejtmigrációt és a szubsztrátadhaesiót in vitro.
Preklinikai daganatmodellekben az ibrutinib és a venetoklax kombinációja fokozottabb cellularis apoptosist és erősebb daganatellenes aktivitást eredményezett, mint bármelyik szer monoterápiában történő adása. A BTK ibrutinibbel történő gátlása fokozza a CLL-sejt BCL-2-dependenciáját, ami egy sejttúlélési útvonal, míg a venetoklax gátolja a BCL-2-t, ami apoptosishoz vezet.
50%-os növekedés a kiindulási értékhez képest, és az abszolút szám > 5000/ľl) észlelték a CLL-ben szenvedő,
IMBRUVICA-val kezelt betegek háromnegyedénél, ami gyakran a lymphadenopathia csökkenésével járt. Ezt a hatást szintén megfigyelték a relabáló vagy refrakter köpenysejtes lymphomában szenvedő, IMBRUVICA-val kezelt betegek körülbelül egyharmadánál. Ez az észlelt lymphocytosis egy farmakodinámiás hatás, és egyéb klinikai leletek hiányában nem tekinthető progresszív kórképnek. Mindkét betegség esetén a lymphocytosis jellemző módon az IMBRUVICA-kezelés első hónapjában jelentkezik, és típusosan 8,0 héten belül (medián időtartam) megszűnik az MCL-ben szenvedő betegeknél, és 14 héten belül megszűnik a CLL-ben szenvedő betegeknél. A betegek egy részénél keringő lymphocyták számának nagymértékű emelkedését (pl. > 400 000/ľl) figyelték meg.
Az IMBRUVICA-val kezelt, Waldenström-féle macroglobulinaemiás betegeknél lymphocytosist nem észleltek.
In vitro thrombocytaaggregáció
Egy in vitro vizsgálatban az ibrutinib kollagén-indukálta thrombocytaaggregáció-gátlást mutatott. Az ibrutinib nem mutatott említésre méltó thrombocytaaggregáció-gátlást egyéb thrombocytaaggregáció agonista alkalmazása esetén.
A QT/QTc-távolságra és a szív elektrofiziológiájára gyakorolt hatás
Az ibrutinib QTc-távolságra gyakorolt hatását 20 egészséges férfi és női alanyon értékelték egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos és pozitív kontrollos, részletes QT-vizsgálatban. 1680 mg szupraterápiás dózisban az ibrutinib nem nyújtotta meg a QTc-távolságot klinikailag releváns mértékben. Az ibrutinib és a placebo között 10 ms alatt volt a kétoldalas 90%-os CI felső határérték kiindulási értékre korrigált átlagos különbsége. Ugyanebben a vizsgálatban a QTc-távolság koncentrációfüggő rövidülését figyelték meg (-5,3 ms [90%-os CI: -9,4; -1,1] a 719 ng/ml Cmax értéknél, 1680 mg szupraterápiás dózist követően).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
MCL
Az IMBRUVICA biztonságosságát és hatásosságát 111, relabáló vagy refrakter köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél értékelték egy önálló, nyílt elrendezésű, multicentrikus, II. fázisú vizsgálatban (PCYC-1104-CA). A medián életkor 68 év volt (tartomány: 40 - 84 év), 77% volt férfi és 92% volt fehérbőrű. A 3-as vagy magasabb ECOG-teljesítménystátuszú betegeket kizárták a vizsgálatból. A diagnózis feállítása óta eltelt medián időtartam 42 hónap volt, és a korábbi kezelések medián száma 3 volt (tartomány: 1-5 kezelés), köztük 35% korábbi nagy dózisú kemoterápiával, 43% korábbi bortezomibbal, 24% korábbi lenalidomiddal és 11% korábbi autológ vagy allogén őssejt-transzplantációval végzett kezelés volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 39%-ának volt nagy kiterjedésű elváltozása (? 5 cm), 49%-ának volt az egyszerűsített MCL nemzetközi prognosztikai index (Simplified MCL International Prognostic Index - MIPI) szerinti nagy kockázatú pontszáma, és a szűréskor 72%-ának volt előrehaladott betegsége (extranodalis és/vagy csontvelői érintettség).
Az IMBRUVICA-t szájon át adták, naponta egyszer 560 mg-ot, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A tumor válaszreakcióját az International Working Group (IWG) non-Hodgkin lymphomára (NHL) vonatkozó, átdolgozott kritériumai szerint értékelték. Ebben a vizsgálatban az elsődleges végpont a vizsgálatot végző által értékelt teljes válaszadási arány (ORR) volt. Az IMBRUVICA-ra adott válaszreakciókat a 2. táblázat mutatja.
2. táblázat: ORR és DOR a relabáló vagy refrakter MCL-ben szenvedő betegeknél (PCYC-1104-CA vizsgálat)

Összes n=111
ORR (%)
67,6
95%-os CI (%)
(58,0; 76,1)
CR (%)
20,7
PR (%)
46,8
Medián DOR (CR+PR) (hónap)
17,5 (15,8, NR)
A kezdeti válaszreakcióig eltelt medián időtartam, hónapok (tartomány)
1,9 (1,4-13,7)
A CR-ig eltelt medián időtartam, hónapok (tartomány)
5,5 (1,7--1,5)
CI = konfidenciaintervallum CR = teljes remisszió; DOR = válaszreakció időtartama; ORR = teljes válaszadási arány; PR = részleges remisszió; NR = nem került elérésre
A hatásossági adatokat tovább értékelte egy független felülvizsgáló bizottság (Independent Review
Committee/IRC), és 69%-os teljes válaszadási arányt, emellett 21%-os teljes remissziós (CR) arányt és 48%-os részleges remissziós (PR) arányt igazoltak. Az IRC által becsült válaszreakció medián időtartama 19,6 hónap volt.
Az IMBRUVICA-ra adott teljes válaszreakció független volt a korábbi kezeléstől, köztük a bortezomibtól és a lenalidomidtól, vagy a háttérben lévő kockázati/prognosztikai faktoroktól, a nagy kiterjedésű elváltozástól, a nemtől vagy az életkortól.
Az IMBRUVICA biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, III. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban igazolták, amelyben 280, köpenysejtes lymphomában szenvedő, olyan beteg vett részt, aki legalább egy korábbi kezelést kapott (MCL3001-vizsgálat). A betegeket 1:1 arányban randomizálták, és vagy naponta egyszer 560 mg IMBRUVICA-t kaptak szájon át, 21 napig, vagy az első ciklus 1., 8. és 15. napján 175 mg temszirolimuszt intravénásan, amit minden további 21 napos ciklus 1., 8. és 15. napján 75 mg követett. A kezelés mindkét karon a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatódott. A medián életkor 68 év volt (szélső értékek: 34; 88 év), 74% volt férfi és 87% volt fehérbőrű. A diagnózis felállítása óta eltelt medián időtartam 43 hónap volt, és a korábbi kezelések medián száma 2 volt (tartomány: 1 - 9 kezelés), köztük 51% korábbi, nagy dózisú kemoterápia, 18% korábbi bortezomib-kezelés, 5% korábbi lenalidomid-kezelés, és 24% korábbi őssejt-transzplantáció. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 53%-ának volt nagy kiterjedésű elváltozása (? 5 cm), 21%-ának volt az egyszerűsített MCL nemzetközi prognosztikai index (Simplified MCL International Prognostic Index - MIPI) szerinti nagy kockázatú pontszáma, és a szűréskor 60%-ának volt extranodalis betegsége, valamint 54%-ának volt csontvelő-érintettsége.
A progressziómentes túlélést (PFS) az International Working Group (IWG) non-Hodgkin lymphomára
(NHL) vonatkozó, átdolgozott kritériumai szerint a független felülvizsgáló bizottság értékelte. Az MCL3001-vizsgálat hatásossági eredményeit a 3. táblázat, és a progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéjét az 1. ábra mutatja.
3. táblázat: A relabáló vagy refrakter MCL-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei (MCL3001-vizsgálat)
Végpont
IMBRUVICA n=139
temszirolimusz n=141
PFSa

Medián PFS (95%-os CI), (hónapok)
14,6 (10,4; NE)
6,2 (4,2; 7,9)

HR = 0,43 [95%-os CI: 0,32; 0,58]
ORR (%)
71,9
40,4
p-érték
p < 0,0001
NE = nem becsülhető; HR = relatív hazárd; CI = konfidenciaintervallum; ORR = teljes válaszadási arány;
PFS = progressziómentes túlélés a
Független felülvizsgáló bizottság által értékelt.
Az ibrutinibbel kezelt betegek kisebb arányánál tapasztalták a lymphoma tüneteinek klinikailag jelentős romlását, mint temszirolimusz esetén (27%, illetve 52%), és a tünetek romlása is lassabban jelent meg az ibrutinib mellett, mint a temszirolimusz esetén (HR 0,27; p < 0,0001).
1. ábra: A PFS Kaplan-Meier-féle görbéje (ITT/intention to treat = kezelni szándékozott populáció) az MCL3001-vizsgálatban

CLL
Korábban CLL miatt nem kezelt betegek
Monoterápia
Korábban még nem kezelt, CLL-ben szenvedő, 65 éves vagy idősebb betegeknél egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatot (PCYC-1115-CA) végeztek az IMBRUVICA-val, amit klórambucillal hasonlítottak össze. A 65 és 70 év közötti betegeknél követelmény volt, hogy legalább egy olyan kísérőbetegségük legyen, ami kizárta a fludarabinnal, ciklofoszfamiddal és rituximabbal végzett, első vonalbeli kemo-immunterápia alkalmazását. A betegeket (n=269) 1:1 arányban a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig napi 420 mg IMBRUVICA-ra vagy minden 28 napos ciklus 1. és 15. napján 0,5 mg/ttkg-os kezdő dózisban, maximum 12 cikluson át adott klórambucilra randomizálták, ahol a tolerabilitás alapján lehetőség volt az adott betegeknél a dózis legfeljebb 0,8 mg/ttkg-ra történő emelésére. A betegség bizonyított progresszióját követően a klórambucilt kapó betegek keresztezett elrendezésben kaphattak ibrutinibet.
A medián életkor 73 év volt (tartomány: 65 - 90 év), 63% volt férfi és 91% volt fehérbőrű. A betegek 91%-ának volt a kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1, és 9%-ának volt az ECOGteljesítménystátusza 2. A vizsgálatba 269, CLL-ben szenvedő beteget vontak be. A vizsgálat megkezdésekor 45%-uk volt előrehaladott klinikai stádiumban (III. vagy IV. Rai stádium), a betegek
35%-ának volt legalább egy tumora ? 5 cm, 39%-ának volt a vizsgálat megkezdésekor anaemiája, 23%-ának volt a vizsgálat megkezdésekor thrombocytopeniája, 65%-ánál volt 3500 ľg/l-nél magasabb, emelkedett ß2 mikroglobulin, 47%-ánál volt a kreatinin-clearance < 60 ml/perc, a betegek 20%-ánál volt jelen del11q, a betegek 6%-ánál del17p/tumor protein 53 (TP53) mutáció volt jelen, és a betegek 44%-ánál nem mutált immunglobulin nehézlánc variábilis régió (IGHV) volt jelen.
Egy független felülvizsgáló bizottság által, az International Workshop on CLL (IWCLL) kritériumai szerint értékelt progressziómentes túlélés (PFS) az IMBRUVICA-karon a halálozás vagy a progresszió kockázatának 84%-os, statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta. A PCYC-1115-CA-vizsgálat hatásossági eredményeit a 4. táblázat, és a progressziómentes túlélés és teljes túlélés Kaplan- Meier-féle görbéit sorrendben a 2. és a 3. ábra mutatja.
Statisztikailag szignifikáns, tartós thrombocytaszám vagy haemoglobinszint javulás volt az ITTpopulációban, ami a klórambucillal szemben az ibrutinibnak kedvezett. A vizsgálat megkezdésekor cytopeniás betegeknél tartós haematologiai javulást észleltek: 77,1% versus 42,9% a thrombocytaszám, és 84,3% versus 45,5% a haemoglobinszint esetén, sorrendben az ibrutinib és a klórambucil mellett.
4. táblázat: A PCYC-1115-CA-vizsgálat hatásossági eredményei
Végpont
IMBRUVICA n=136
klórambucil n=133
PFSa
Események száma (%)
15 (11,0)
64 (48,1)
Medián (95%-os CI) hónap
Nem került elérésre
18,9 (14,1; 22,0)
HR (95%-os CI)
0,161 (0,091; 0,283)
ORRa (CR +PR)
82,4%
35,3%
p-érték
< 0,0001
OSb

A halálesetek száma (%)
3 (2,2)
17 (12,8)
HR (95%-os CI)
0,163 (0,048; 0,558)
CI = konfidenciaintervallum; HR = relatív hazárd; CR = teljes remisszió; ORR = teljes válaszadási arány; OS = teljes túlélés; PFS = progressziómentes túlélés; PR = részleges remisszió a
IRC által értékelt, 18,4 hónapos medián követési időtartam;
b
A medián OS nem került elérésre egyik karon sem. Az OS-re vonatkozó p < 0,005.
2. ábra: A PFS Kaplan-Meier-féle görbéje (ITT-populáció) a PCYC-1115- CA-vizsgálatban

3. ábra: Az OS Kaplan-Meier-féle görbéje (ITT-populáció) a PCYC-1115-CA-vizsgálatban

48 hónapos követés
A vizsgálatban töltött 48 hónapos medián követési idővel a PCYC-1115-CA-vizsgálatban és annak kiterjesztéses vizsgálatában a vizsgálatot végző értékelése szerint a halálozás vagy a progresszió kockázatának 86%-os csökkenését figyelték meg az IMBRUVICA-kar betegeinél. A vizsgálatot végző által értékelt medián progressziómentes túlélés nem került elérésre az IMBRUVICA-karon, és 15 hónap (95%-os CI: 10,22; 19,35) volt a klórambucil-karon (HR = 0,14; 95%-os CI: 0,09; 0,21). A
4 éves becsült progressziómentes túlélés 73,9% volt az IMBRUVICA-karon, és 15,5% a klórambucil-karon. A progressziómentes túlélés aktualizált Kaplan-Meier-féle görbéjét a 4. ábra mutatja. A vizsgálatot végző által értékelt objektív válaszadási arány (ORR) 91,2% volt az IMBRUVICA-karon, és 36,8% a klórambucil-karon. Az International Workshop on CLL (IWCLL) kritériumai szerint értékelt teljes remissziós arány 16,2% volt az IMBRUVICA-karon, illetve 3,0% volt a klórambucil-karon. A hosszú távú követés időpontjában összesen 73 (54,9%), eredetileg klórambucil karra randomizált beteg keresztezett elrendezésben később ibrutinibet kapott. A teljes
túlélés Kaplan-Meier-féle fix pont (landmark) becslése a 48. hónapban 85,5% volt az IMBRUVICA-karon.
A PCYC-1115-CA-vizsgálatban az ibrutinib terápiás hatása konzisztens volt a del17p/TP53, del11q mutációval és/vagy nem mutált IGHV-val bíró, nagy kockázatú betegeknél.
4. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje (ITT-populáció) a PCYC-1115-CA-vizsgálatban, 48 hónapos követés mellett

Kombinált kezelés
A korábban CLL/SLL miatt még nem kezelt betegeknél az IMBRUVICA biztonságosságát és hatásosságát tovább értékelték egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű III. fázisú vizsgálatban (PCYC-1130-CA), obinutuzumabbal kombinációban, és obinutuzumabbal kombinált klórambucillal hasonlították össze. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik 65 évesek vagy idősebbek voltak, vagy 65 évesnél fiatalabbak, meglévő kísérőbetegségekkel, 70 ml/perc alatti kreatinin-clearance-szel mért, csökkent vesefunkcióval, vagy fennálló del17p/TP53 mutációval. A betegeket (n=229) 1:1 arányban a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig napi 420 mg IMBRUVICA-ra vagy minden 28 napos ciklus 1. és 15. napján 0,5 mg/ttkg-os dózisban, 6 cikluson át adott klórambucilra randomizálták. A betegek mindkét karon 1000 mg obinutuzumabot kaptak az első ciklus 1., 8. és 15. napján, amit 5, rákövetkező ciklus első napján adott kezelés követett (összesen 6 ciklus, mindegyik 28 napos). Az obinutuzumab első dózisát szétosztották az 1. nap (100 mg) és a 2. nap (900 mg) között.
A medián életkor 71 év volt (tartomány: 40-87 év), 64% volt férfi, és 96% volt fehérbőrű. Az összes beteg kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 (48%) vagy 1-2 (52%) volt. A vizsgálat megkezdésekor 52%-uk volt előrehaladott klinikai stádiumban (Rai stádium III vagy IV), a betegek 32%-ának volt nagy kiterjedésű elváltozása (? 5 cm), 44%-ának volt a vizsgálat megkezdésekor anaemiája, 22%-ának volt a vizsgálat megkezdésekor thrombocytopeniája, 28%-ánál volt a kreatinin-clearance < 60 ml/perc, és az idős korra vonatkozó kumulatív betegségosztályozó pontszám (Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics/CIRS-G) (medián érték) 4 volt (szélső értékek: 0-12). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 65%-a jelentkezett magas kockázati tényezőkkel (del17p/TP53 mutáció [18%], del11q [15%] vagy nem mutált IGHV [54%]) bíró CLL/SLL-lel.
A progressziómentes túlélést (PFS) független felülvizsgáló bizottság értékelte az IWCLL kritériumai szerint, ami az IMBRUVICA-karon a halálozás vagy a progresszió kockázatának 77%-os, statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta. A vizsgálatban töltött 31 hónapos medián követési idő mellett a medián PFS nem került elérésre az IMBRUVICA+obinutuzumab karon, és 19 hónap volt a klórambucil+obinutuzumab karon. A PCYC-1130-CA-vizsgálat hatásossági eredményeit a 5. táblázat, és a progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéjét az 5. ábra mutatja.
5. táblázat: A PCYC-1130-CA-vizsgálat hatásossági eredményei
Végpont
IMBRUVICA+obinutuzumab n=113
klórambucil+obinutuzumab n=116
Progressziómentes túlélésa
Események száma (%)
24 (21,2)
74 (63,8)
Medián
(95%-os CI) hónap
Nem került elérésre
19,0 (15,1, 22,1)
HR (95%-os CI)
0,23 (0,15; 0,37)
Teljes válaszadási aránya
(%)
88,5
73,3
CRb
19,5
7,8
PRc
69,0
65,5
CI = konfidenciaintervallum; HR = relatív hazárd; CR = teljes remisszió; PR = részleges remisszió. a
Független felülvizsgáló bizottság által értékelt.
b
Beleértve 1 olyan beteget az IMBRUVICA+obinutuzumab-karon, akinek a csontvelő inkomplett gyógyulással járó teljes remissziója (CRi) volt.
c
PR = PR + nPR.
5. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje (ITT-populáció) a PCYC-1130-CA-vizsgálatban

Az ibrutinib terápiás hatása konzisztens volt a nagy kockázatú CLL/SLL populációban (del17p/TP53 mutáció, del11q vagy nem mutált IGHV), a progressziómentes túlélésre vonatkozó, 0,15-os relatív hazárddal (95%-os CI: 0,09; 0,27), amint azt a 6. táblázat mutatja. A nagy kockázatú CLL/SLLpopulációra vonatkozó 2 éves becsült progressziómentes túlélési arány 78,8% (95%-os CI: 67,3; 86,7) volt az IMBRUVICA+obinutuzumab-karon, és 15,5% (95%-os CI: 8,1; 25,2) volt a klórambucil+obinutuzumab-karon.
6. táblázat: A progressziómentes túlélés alcsoport-analízise (PCYC-1130-CA vizsgálat)

n
Relatív hazárd
95%-os CI
Minden vizsgálati alany
229
0,231
0,145; 0,367
Nagy kockázat (del17p/TP53/del11q/nem mutált IGHV)
Igen
148
0,154
0,087; 0,270
Nem
81
0,521
0,221; 1,231
Del17p/TP53
Igen
41
0,109
0,031; 0,380
Nem
188
0,275
0,166; 0,455
FISH
Del17p
32
0,141
0,039; 0,506
Del11q
35
0,131
0,030; 0,573
Egyéb
162
0,302
0,176, 0,520
Nem mutált IGHV
Igen
123
0,150
0,084; 0,269
Nem
91
0,300
0,120; 0,749
Életkor
< 65460,2930,122; 0,705
? 651830,2150,125; 0,372
Nagy kiterjedésű elváltozás
< 5 cm1540,2890,161; 0,521
? 5 cm740,1840,085; 0,398
Rai stádium
0/I/II1100,2210,115; 0,424
III/IV1190,2460,127; 0,477
CRF szerinti ECOG
0
110
0,226
0,110; 0,464
1-2
119
0,239
0,130; 0,438
A relatív hazárd a nem stratifikált analízisen alapul
Bármilyen fokozatú, infúzióval összefüggő reakciókat az IMBRUVICA+obinutuzumab-kezelést kapó betegek 25%-ánál, és a klórambucil+obinutuzumab-kezelést kapó betegek 58%-ánál figyeltek meg.
3. vagy magasabb fokozatú vagy súlyos, infúzióval összefüggő reakciókat az
IMBRUVICA+obinutuzumab-kezelést kapó betegek 3%-ánál, és a klórambucil+obinutuzumabkezelést kapó betegek 9%-ánál figyeltek meg.
A korábban CLL vagy SLL miatt még nem kezelt betegeknél az IMBRUVICA biztonságosságát és hatásosságát tovább értékelték egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (E1912), rituximabbal (IR) kombinációban, és azt standard fludarabin, ciklofoszfamid és rituximab (FCR) kemo-immunterápiával hasonlították össze. A vizsgálatba olyan, CLL-ben vagy SLL-ben szenvedő, korábban nem kezelt betegeket vontak be, akik 70 évesek vagy fiatalabbak voltak. A del17p mutációval rendelkező betegeket kizárták a vizsgálatból. A betegeket (n=529) 2:1 arányban randomizálták vagy IR-re vagy FCR-re. Az IMBRUVICA-t napi 420 mg-os dózisban adták, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A fludarabint 25 mg/m2-es dózisban adták, és a ciklofoszfamidot 250 mg/m2-es dózisban adták, mindkettőt az 1-6. ciklus 1., 2. és
3. napján. A rituximabot az IR-karon a 2. ciklusban kezdték el, míg az FCR-karon az 1. ciklusban, és
50 mg/m2-es dózisban adták az első ciklus 1. napján, és 325 mg/m2-es dózisban az első ciklus 2. napján, majd 500 mg/m2-es dózisban az 5 rákövetkező ciklus 1. napján, összesen 6 cikluson keresztül. Minden egyes ciklus 28 napos volt.
A medián életkor 58 év volt (tartomány: 28-70 év), 67% volt férfi, és 90% volt fehérbőrű. Az összes beteg kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1 (98%) vagy 2 (2%) volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 43%-a volt Rai III. vagy IV. stádiumban, és a betegek 59%-a jelentkezett magas kockázati tényezőkkel (TP53 mutáció [6%], del11q [22%] vagy nem mutálódott IGHV [53%]) bíró CLL/SLL-lel.
A vizsgálatban töltött 37 hónapos medián követési idő mellett az E1912-vizsgálat hatásossági eredményeit a 7. táblázat mutatja. Az IWCLL kritériumai szerint értékelt progressziómentes túlélés és teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéit sorrendben a 6. és 7. ábra mutatja.
7. táblázat: Az E1912-vizsgálat hatásossági eredményei
Végpont
ibrutinib + rituximab
(IR) n=354
fludarabin,
ciklofoszfamid és
rituximab (FCR) n=175
Progressziómentes túlélés
Események száma (%)
41 (12)
44 (25)
Betegség progresszió
39
38
Halálozási események
2
6
Medián (95%-os CI) hónap
NE (49,4; NE)
NE (47,1; NE)
HR (95%-os CI)
0,34 (0,22; 0,52)
p-értéka
<0,0001
Teljes túlélés
A halálesetek száma (%)
4 (1)
10 (6)
HR (95%-os CI)
0,17 (0,05; 0,54)
p-értéka
0,0007
Teljes válaszadási arányb (%)
96,9
85,7
a
A p-érték nem stratifikált lograng-próbából származik.
b
A vizsgálatot végző által értékelve.
HR = relatív hazárd; NE = nem értékelhető
6. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje (ITT-populáció) az E1912-vizsgálatban

Az ibrutinib terápiás hatása konzisztens volt a nagy kockázatú CLL/SLL-populációban (TP53 mutáció, del11q vagy nem mutálódott IGHV), a progressziómentes túlélésre vonatkozó, 0,23-os relatív hazárddal (95%-os CI: 0,13; 0,40, p < 0,0001), amint azt a 8. táblázat mutatja. A nagy kockázatú CLL/SLL-populációra vonatkozó 3 éves becsült progressziómentes túlélési arány 90,4% (95%-os CI: 85,4; 93,7) volt az IR-karon, és 60,3% (95%-os CI: 46,2; 71,8) volt az FCR-karon. 8. táblázat: A progressziómentes túlélés alcsoport-analízise (E1912-vizsgálat)

n
Relatív hazárd
95%-os CI
Minden vizsgálati alany
529
0,340
0,222; 0,522
Nagy kockázat (TP53/del11q/nem mutálódott IGHV)

Igen
313
0,231
0,132; 0,404
Nem
216
0,568
0,292; 1,105
del11q

Igen1170,199 Nem4100,433
0,088; 0,453
0,260; 0,722
Nem mutálódott IGHV

Igen2810,233 Nem1120,741
0,129; 0,421
0,276; 1,993
Nagy kiterjedésű elváltozás

< 5 cm
316
0,393
0,217; 0,711
? 5 cm
194
0,257
0,134; 0,494
Rai stádium

0/I/II3010,398
III/IV2280,281
0,224; 0,708
0,148; 0,534
ECOG

0
335
0,242
0,138; 0,422
1-2
194
0,551
0,271; 1,118
A relatív hazárd a nem stratifikált analízisen alapul
7. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje (ITT-populáció) az E1912-vizsgálatban

Fix időtartamú kombinált kezelés
A fix időtartamú, venetoklaxszal kombinált IMBRUVICA-kezelés, illetve az obinutuzumabbal kombinált klórambucil-kezelés biztonságosságát és hatásosságát a korábban még nem kezelt CLL-ben szenvedő betegeknél egy randomizált, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (CLL3011) értékelték. A vizsgálatba olyan, korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegeket vontak be, akik 65 évesek vagy idősebbek voltak, valamint olyan 65 évnél fiatalabb, felnőtt betegeket, akiknek a CIRSpontszáma >6 volt, vagy a CrCL-ük ?30 - <70 ml/perc volt. Azokat a betegeket, akiknek del 17p vagy ismert TP53 mutációik voltak, kizárták. A betegeket (n=211) 1:1 arányban randomizálták, és vagy venetoklaxszal kombinált IMBRUVICA-t vagy obinutuzumabbal kombinált klórambucilt kaptak. Az IMBRUVICA plusz venetoklax kar betegei IMBRUVICA-monoterápiát kaptak 3 cikluson keresztül, amit venetoklaxszal kombinált IMBRUVICA követett, 12 cikluson át (beleértve az 5 hetes dózistitrálást is). Minden egyes ciklus 28 napos volt. Az IMBRUVICA-t napi 420 mg-os dózisban adták. A venetoklaxot naponta adták, 1 hétig 20 mg-mal kezdve, amit az 50 mg-os, 100 mg-os és 200 mg-os dózisszint mindegyikéből 1 hét, majd a javasolt napi 400 mg-os dózis követett. A klórambucil plusz obinutuzumab karra randomizált betegek 6 cikluson keresztül kapták a kezelést. Az obinutuzumabot 1000 mg-os dózisban adták az 1. ciklus 1., 8. és 15. napján. A 2-6. ciklusban
1000 mg obinutuzumabot adtak az 1. nap. A klórambucilt 0,5 mg/testtömeg-kg-os dózisban adták az 1-6. ciklus 1. és 15. napján. Azokat a betegeket, akiknél az IWCLL-kritériumok szerinti igazolt progresszió jelentkezett bármelyik fix időtartamú terápiás rend befejezése után, kezelhették IMBRUVICA-monoterápiával.
A medián életkor 71 év volt (tartomány: 47-93 év), 58% volt férfi, és 96% volt fehérbőrű. Az összes beteg kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 (35%), 1 (53%) vagy 2 (12%) volt. A vizsgálat megkezdésekor a CLL-lel jelentkező betegek 18%-ánál volt kimutatható del 11q, és 52%-uknál nem mutálódott az IGHV.
A tumorlízis-szindróma kockázatának a vizsgálat megkezdésekor történt felmérésekor a betegek 25%-ánál volt nagy a tumormassza. Három ciklus IMBRUVICA-monoterápia bevezető kezelés után a betegek 2%-ánál volt nagy a tumormassza. Definíciója szerint nagy a tumormassza, ha bármelyik nyirokcsomó ?10 cm, vagy bármelyik nyirokcsomó ?5 cm és az abszolút lymphocytaszám ?25×109/l.
A vizsgálat 28 hónapos medián követési időtartama mellett a CLL3011 vizsgálat IWCLL-kritériumok szerinti, független felülvizsgáló bizottság által értékelt hatásossági eredményeit a 9. táblázat, a progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéjét a 8. ábra, valamint a minimális reziduális betegség- (MRD) negativitás arányait a 10. táblázat mutatja.
9. táblázat: A CLL3011 vizsgálat hatásossági eredményei
Végponta
IMBRUVICA + venetoklax n=106
klórambucil + obinutuzumab n=105
Progressziómentes túlélés

Események száma (%)
22 (20,8)
67 (63,8)
Medián (95%-os CI) hónap
NE (31,2; NE)
21,0 (16,6; 24,7)
HR (95%-os CI)
0,22 (0,13; 0,36)
p-értékb
<0,0001
A teljes remisszió aránya (%)c
38,7
11,4
95%-os CI
(29,4; 48,0)
(5,3; 17,5)
p-értékd
<0,0001
Teljes válaszadási arány (%)e
86,8
84,8
95%-os CI
(80,3; 93,2)
(77,9; 91,6)
a
A független felülvizsgáló bizottság értékelése alapján
b
A p-érték stratifikált lograng-próbából származik
c
Beleértve 3 olyan beteget az IMBRUVICA + venetoklax-karon, akinek a csontvelő inkomplett gyógyulásával járó teljes remissziója (CRi) volt.
d
Cochran-Mantel-Haenszel-féle khí-négyzet-próbából származó p-érték e
Teljes válaszadás = CR+CRi+nPR+PR
CR = teljes remisszió; CRi = a csontvelő inkomplett gyógyulásával járó teljes remisszió; HR = relatív hazárd; NE = nem értékelhető; nPR = részleges nodularis remisszió; PR = részleges remisszió
8. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje (ITT-populáció) a CLL3011-vizsgálatban