Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok ATC kód: N03A X03

A szultiám a szulfonamidok csoportjába tartozik. Szerkezetét tekintve nem hasonlít más antiepileptikumra. Hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott. Legismertebb biológiai hatása, hogy gátolja a karboanhidráz enzimet. Leírták azt is, hogy befolyásolja a serkentő és gátló neurotranszmitterek homeosztázisát. A szultiám csökkenti a nátrium beáramlását az idegsejtekbe, és ezáltal csökkenti az idegsejtek ingerelhetőségét.
A szultiám antikonvulzív hatásának köszönhetően ritkítja vagy enyhíti a Rolandicus (benignus centrotemporalis) epilepsziában szenvedő gyermekek rohamait.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Orálisan adva a szultiám gyorsan és szinte tökéletesen felszívódik a vékonybél felső szakaszából. Még nem vizsgálták, hogy az étkezés hogyan hat a szultiám felszívódására. A szájon át adott szultiám biohasznosulását eddig nem vizsgálták.

A szultiám maximális plazmakoncentrációját 1-5 óra alatt éri el. Lineáris farmakokinetikája ellenére jelentősebb intra- és interindividuális plazmaszint-ingadozások észlelhetők dinamikus egyensúlyi ("steady state") állapotban. A terápiás és toxikus plazmakoncentrációkat még nem határozták meg. Kb. 5 mg/ttkg szultiám beadása után a plazmakoncentráció kb. 1-6 ľg/ml értéket ér el.

Eloszlás
A szultiám mintegy 29%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.

A szultiám eloszlási térfogatát az emberi szervezeten belül még nem határozták meg. A szultiám átlép a vér-agy gáton. A szultiám plazma- és liquor- koncentrációja közti összefüggést még nem határozták meg. Nem szabad elfelejteni, hogy a szultiám átjut a placentán, illetve bekerül az anyatejbe, ezáltal bejuthat a magzat, valamint a szoptatott csecsemő szervezetébe.

Biotranszformáció
Ezidáig a szultiám két metabolitját mutatták ki a vizeletben. Mennyiségileg legjelentősebb metabolitja a hidroxilált szultiám, amely nem rendelkezik antikonvulzív hatással.

Elimináció
A szultiám 2-16 óra felezési idővel ürül ki a plazmából. A felezési idő enzimindukáló antiepileptikumok szedése mellett rövidebb, mint monoterápiában. A per os beadott dózis kb. 90%-a választódik ki a veséken keresztül, kb. 30 - 60%-a átalakulás nélkül ürül ki. Több mint 25%-a metabolitként (hidroxilált szultiám) ürül a vizelettel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A szultiám preklinikai vizsgálatait már az 1960-as években elvégezték, és ezek egy része már nem felel meg a mai követelményeknek. Azonban a több évtizedes klinikai alkalmazás során sem derült fény olyan adatra, amely ellentmondana a korábbi vizsgálati adatoknak.

Akut toxicitás
A szultiám akut toxicitását patkányon, egéren és nyúlon határozták meg per os alkalmazás során.
Az LD50-érték patkányon és egéren > 5000 mg/ttkg, nyúlon kb. 1000 mg/ttkg.
Kutyán és macskán nem lehetett meghatározni az LD50-értéket, mivel az állatok a per os 50-100 mg/ttkg dózis beadása után hánytak.

Krónikus toxicitás
A szultiám krónikus toxicitásával kapcsolatban három tanulmány készült:
Az egyik vizsgálatban 23 hím és 23 nőstény Wistar-patkányt kezeltek a táplálékba kevert, különböző dózisú szultiámmal 84 héten keresztül. A negyedik csoport, amelyik nem kapott szultiámot, kontrollcsoportként szolgált.

A halálozási arány mindegyik csoportban beleértve a kontrollcsoportot hasonló volt, csoportonként 3-6 állat között változott. A legnagyobb dózissal kezelt csoportban a testsúlynövekedés kisebb mértékű volt, mint a többi csoportban. A vérvizsgálatok nem mutattak specifikus kóros eltérést. Néhány esetben, a legnagyobb és a közepes dózissal kezelt csoportban az elvezető húgyutakban crystalluriát vagy kőképződést figyeltek meg. A legnagyobb dózissal kezelt csoportban, két időközben elpusztult állatnál találtak halált okozó vesekárosodást. A crystalluria ellenére a közepes dózissal kezelt csoportban nem mutattak ki vesekárosodást.

Egy másik vizsgálatban a kutyák 12 hónap alatt 20 mg, 60 mg vagy 180 mg/ttkg dózist kaptak.
Az első 12 hetes kísérleti időszak alatt csoportonként négy nőstény és négy hím kutyát figyeltek meg. Azután csoportonként feláldoztak egy nőstény és egy hím kutyát. Az életben maradt állatokat felvették a második fázisba, amely a vizsgálat végéig tartott. A 2. fázis kezdetén a dózist először felemelték napi 240 mg/ttkg-ra, majd 300 mg/ttkg-ra, mivel nem jelentkezett intoxikációra utaló tünet. A következőket figyelték meg:
Az egyik kutya elpusztult, amikor két héten át napi 300 mg/ttkg dózist kapott. Az állat étvágytalanná vált és fogyni kezdett, szérum-káliumszintje csökkent, karbamid-szintje enyhén emelkedett.
A nagy dózissal kezelt csoportban a nőstény állatok testsúlya csökkent. A hím kutyák esetében nem volt különbség a csoportok között a kezelés végére. A közepes és nagy dózissal kezelt csoportban enyhén csökkent a kutyák táplálékfogyasztása.
Az EKG-n nem lehetett lényeges változást észlelni. A negyedévente végzett laborvizsgálatok enyhe anémiát és a vizeletkoncentráció csökkenését jelezték a nagy dózissal kezelt csoportban. Egyéb szisztémás változás nem volt megfigyelhető.
A három és 12 hónap múlva elvégzett boncolás során makroszkóposan nem volt látható toxikus szervi elváltozás. A szervek súlyának vizsgálatakor derült ki, hogy a nagy dózissal kezelt csoportban az összes állat tüdejének és veséjének súlya megnőtt.
A következő hosszú távú vizsgálat, amelyhez patkányokat használtak, elsősorban a szultiám renális hatásaival foglalkozik.
Az 1. csoportba tartozó húsz állat 58 napig napi 50 mg/ttkg dózist kapott. A 2. csoportba tartozó 16 állat ugyanezt a dózist kapta 111 napon keresztül. A 3. csoport (20 állat) 125 mg/ttkg szultiámot kapott részben a táplálékba keverve, részben gyomorszondán át. A 4. csoport (20 állat) 500 mg/ttkg-ot kapott gyomorszondán át. Minden csoporthoz kontrollcsoport is tartozott, amelyekben ugyanannyi állat volt. Sem a kezelt 1. csoportban sem a kontrollcsoportban nem következtek be spontán halálesetek. A 2. csoport kezelt állatai között sem fordult elő haláleset, de a kontrollcsoportban két patkány elpusztult.
A 31 spontán elpusztult állat közül csak a 3. csoport 6 állatát lehetett boncolni (a kannibalizmus miatt). A vizsgálat végén megölték és felboncolták az életben maradt állatokat. A 2. csoportból egy patkánynál, a 3. csoport spontán elpusztult hat állata közül öt állat veséjében mutattak ki szövettani elváltozásokat. Ezek közül egy esetben a vesetubulusok epithel sejtjeiben fehérjeszaporulatot, a kanyarulatos csatornácskákban epithel-nekrózist, a bazális membrán leválását és kalcifikált cilindereket lehetett kimutatni a vesetubulusokban.
A 3. csoport spontán elpusztult állatai közül egy esetben valamint a hat feláldozott állat közül öt esetben lehetett kalcifikált cilindereket megfigyelni, valamint sejtagglomerátumokat látni a vesepapillák csúcsában.
A vizsgálat végén a 4. csoportba tartozó, hat feláldozott állat veséinek szövettani vizsgálata nem mutatott eltérést, eltekintve az aszcendáló (retrográd) fertőzések okozta krónikus gyulladásos elváltozásoktól.
A többi szerv (szív, máj, tüdők, mellékvesék) szövettani vizsgálata nem utalt szultiám-intoxikációra.

A reproduktív funkciókra kifejtett toxikus hatás
Patkányon megvizsgálták a szultiám embriotoxikus és teratogén hatásait. A dózis 0, 30, 100, és
300 mg/ttkg volt.
A 30 és 100 mg/ttkg szultiám-dózis nem hatott negatívan az anyaállatokra. A 300 mg/ttkg dózis alkalmazása után az anyaállatok spontán aktivitása csökkent, kevesebb táplálékot vettek fel, és szőrzetük felborzolódott. A csoportban két állat elpusztult. A halál oka nem volt tisztázható. Az anyaállatok testsúlynövekedése az összes csoportban kisebb mértékű volt, de csak a legnagyobb dózissal kezelt csoportban volt statisztikailag szignifikáns a különbség.
A szultiám-csoportokban átlagosan több magzat szívódott fel, mint a kontrollcsoportban, azonban ezek a különbségek nem voltak szignifikánsak. A 100 és 300 mg/ttkg dózissal kezelt csoportokban a magzatok súlya szignifikánsan és dózisfüggően csökkent. A 30 mg/ttkg dózissal kezelt csoportban is kisebb volt a magzatok testsúlya, mint a kontrollcsoportban, azonban ez a különbség nem volt szignifikáns.
A legnagyobb dózissal kezelt csoportban a placenta súlya is csökkent. Fejlődési rendellenességet nem észleltek.

Genotoxicitás (mutagenitás)
A genotoxicitási vizsgálatok eredményei nem utalnak arra, hogy a készítmény potenciálisan genotoxikus lenne.
A szultiám nem indukált reverz mutációt az S. typhi muriumban. Az egér lymphomasejtekben sem történt mutáció az in vitro kezelés után. Mindkét kísérletet elvégezték metabolikus "S9-aktiválással" és anélkül is.
A szultiám nem okozott kromoszómakárosodást a "micronucleus"-vizsgálatban. Hím és nőstény egereken 500-1000 mg/ttkg intraperitoneálisan beadott dózis hatására sem következett be "micronucleus"-indukció a polikromáziás vörösvérsejtekben.

Karcinogenitás
A gyógyszer potenciális karcinogén hatására vonatkozóan még nem történtek vizsgálatok.
Mindazonáltal nem valószínű, hogy a készítmény karcinogén hatású lenne, mivel a hosszú távú állatkísérletek (patkány és kutya) során nem észleltek sem daganatképződést, sem genotoxikus hatást. A humán alkalmazás során sem jelentettek daganatos eseményeket.