Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta Ketilept Prolong 50 mg retard tabletta Fehér vagy törtfehér, kerek, mindkét oldalán domború, 7,1 mm átmérőjű és 3,2 mm vastagságú, egyik oldalán "50" bevéséssel ellátott tabletta. Ketilept Prolong 150 mg retard tabletta Fehér vagy törtfehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború, 13,6 mm hosszú, 6,6 mm széles és 4,2 mm vastagságú, egyik oldalán "150" bevéséssel ellátott tabletta. Ketilept Prolong 200 mg retard tabletta Fehér vagy törtfehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború, 15,2 mm hosszú, 7,7 mm széles és 4,8 mm vastagságú, egyik oldalán "200" bevéséssel ellátott tabletta. Ketilept Prolong 300 mg retard tabletta Fehér vagy törtfehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború, 18,2 mm hosszú, 8,2 mm széles és 5,4 mm vastagságú, egyik oldalán "300" bevéséssel ellátott tabletta. Ketilept Prolong 400 mg retard tabletta Fehér vagy törtfehér, ovális, mindkét oldalán domború, 20,7 mm hosszú, 10,2 mm széles és 6,3 mm vastagságú, egyik oldalán "400" bevéséssel ellátott tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Ketilept Prolong 50 mg retard tabletta 50 mg kvetiapint tartalmaz (kvetiapin-fumarát formájában) retard tablettánként. Ismert hatású segédanyag 14 mg vízmentes laktózt tartalmaz retard tablettánként. Ketilept Prolong 150 mg retard tabletta 150 mg kvetiapint tartalmaz (kvetiapin-fumarát formájában) retard tablettánként. Ismert hatású segédanyag 42 mg vízmentes laktózt tartalmaz retard tablettánként. Ketilept Prolong 200 mg retard tabletta 200 mg kvetiapint tartalmaz (kvetiapin-fumarát formájában) retard tablettánként. Ismert hatású segédanyag 56 mg vízmentes laktózt tartalmaz retard tablettánként. Ketilept Prolong 300 mg retard tabletta 300 mg kvetiapint tartalmaz (kvetiapin-fumarát formájában) retard tablettánként. Ismert hatású segédanyag 85 mg vízmentes laktózt tartalmaz retard tablettánként. Ketilept Prolong 400 mg retard tabletta 400 mg kvetiapint tartalmaz (kvetiapin-fumarát formájában) retard tablettánként. Ismert hatású segédanyag 113 mg vízmentes laktózt tartalmaz retard tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mag: metakrilsav-etil-akrilát kopolimer (1:1) "A" típusú, vízmentes laktóz, magnézium-sztearát kristályos maltóz, talkum Bevonat: metakrilsav-etil-akrilát kopolimer (1:1) "A" típusú, trietil-citrát Javallat4.1 Terápiás javallatok A Ketilept Prolong javasolt: * skizofrénia kezelésére * bipoláris zavar kezelésére: - A bipoláris zavar közepesen súlyos vagy súlyos mániás epizódjainak kezelésére - A bipoláris zavar major depressziós epizódjainak kezelésére. - A mániás vagy depressziós epizódok kiújulásának megelőzésére olyan bipoláris zavarban szenvedő betegeknél, akik korábban reagáltak a kvetiapinnal végzett kezelésre. * a major depressziós epizódok kiegészítő kezelésére olyan major depressziós (MDD) betegeknél, akik az antidepresszáns monoterápiára nem megfelelően reagáltak (lásd 5.1 pont). A kezelés megkezdése előtt az orvosnak mérlegelnie kell a retard kvetiapin biztonságossági profilját (lásd 4.4 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az adagolási séma minden indikációban eltérő. Ezért meg kell győződni arról, hogy a betegek egyértelmű tájékoztatást kapnak a saját betegségükre vonatkozó megfelelő adagolásról. Felnőttek A skizofrénia, valamint a bipoláris zavar közepesen súlyos vagy súlyos mániás epizódjainak kezelésére A Ketilept Prolongot étkezés előtt legalább egy órával kell bevenni. A napi dózis a terápia megkezdésekor az első napon 300 mg, a második napon pedig 600 mg. A javasolt napi dózis 600 mg, azonban klinikailag indokolt esetben a dózis naponta 800 mg-ra emelhető. A dózist a hatásos 400 mg és 800 mg közötti tartományban kell beállítani, a klinikai választól és a beteg toleranciájától függően. A fenntartó terápia skizofrénia esetén nem igényel dózisváltoztatást. A bipoláris zavar major depressziós epizódjainak kezelésére A Ketilept Prolongot lefekvéskor kell alkalmazni. A teljes napi adag a terápia első négy napján: 50 mg (az 1. napon), 100 mg (a 2. napon), 200 mg (a 3. napon) és 300 mg (a 4. napon). Az ajánlott napi dózis 300 mg. Klinikai vizsgálatokban további előny a 600 mg-mal kezelt betegcsoportnál a 300 mg-mal kezelt csoporthoz képest nem volt tapasztalható (lásd. 5.1 pont). Néhány betegnél előnyös lehet a 600 mg-os dózis alkalmazása. 300 mg-nál nagyobb dózist csak a bipoláris zavar kezelésében jártas orvos írhat fel. Toleranciaproblémák esetén egyes betegeknél a klinikai vizsgálatok szerint mérlegelni kell a minimum 200 mg-ra történő dóziscsökkentést. A bipoláris zavar kiújulásának megelőzésére A bipoláris zavar mániás, kevert vagy depressziós epizódjai kiújulásának megelőzésére azoknál a betegeknél, akiknél a bipoláris betegség akut kezelésében a Ketilept Prolong hatásosnak bizonyult, ugyanazzal a lefekvéskor adott dózissal folytatandó a terápia. A Ketilept Prolong dózisa a klinikai választól és a betegek egyéni toleranciájától függően napi 300 mg és 800 mg közötti tartományban állítható be. Fontos, hogy a fenntartó terápiára a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni. Az MDD major depressziós epizódjainak kiegészítő kezelésére A Ketilept Prolongot lefekvés előtt kell alkalmazni. A napi dózis a terápia megkezdésekor az első és második napon 50 mg, a harmadik és negyedik napon pedig 150 mg. Rövid távú vizsgálatokban kiegészítő kezelésként (amitriptilinnel, bupropionnal, citaloprámmal, duloxetinnel, eszcitaloprámmal, fluoxetinnel, paroxetinnel, szertralinnal és venlafaxinnal - lásd 5.1 pont) napi 150 és 300 mg dózisnál mutatott antidepresszáns hatást, rövid távú monoterápiás vizsgálatokban pedig napi 50 mg dózisnál. Nagyobb adagok esetén fokozódik a nemkívánatos események kockázata, ezért az orvosnak biztosítania kell, hogy a legalacsonyabb hatásos adagot alkalmazza a kezelésre, a napi 50 mg dózissal kezdve. A beteg egyedi értékelése alapján kell eldönteni, hogy szükséges-e a dózis emelése napi 150-300 mg-ra. Átállítás Kvetiapin azonnali hatóanyag-felszabadulású tablettáról A kényelmesebb adagolás érdekében azok a betegek, akik folyamatosan azonnali hatóanyag-felszabadulású Kvetiapin tablettát szednek megosztott dózisban, átállíthatók a Ketilept Prolongra, a napi összdózissal ekvivalens napi egyszeri adagolásra. Egyéni beállítások szükségesek lehetnek. Idősek Egyéb antipszichotikumokhoz és antidepresszánsokhoz hasonlóan a Ketilept Prolongot is óvatosan kell alkalmazni, különösen az adagolás kezdeti időszakában. A Ketilept Prolong adagmódosításának üteme lassabb, a napi terápiás dózis pedig alacsonyabb lehet, mint a fiatalabb betegek esetén. A kvetiapin átlagos plazmaclearence-e idősebb korban 30-50%-kal alacsonyabb volt, mint a fiatalabb betegeknél. Idősek kezelését 50 mg/nap dózissal kell kezdeni. A dózis napi 50 mg-mal emelhető - a klinikai választól és a betegek egyéni toleranciájától függően - a hatásos dózis eléréséig. Az MDD major depressziós epizódjainak kezelésében időseknél az adagolást napi 50 mg dózissal kell kezdeni az 1-3. napon, ezt a negyedik napon napi 100 mg-ra, a 8. napon pedig napi 150 mg-ra kell emelni. A legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni, a napi 50 mg dózissal kezdve. A beteg egyéni értékelése alapján, ha a dózist napi 300 mg-ra kell emelni, ezt kizárólag a kezelés 22. napja után lehet megtenni. Bipoláris betegség depressziós epizódjainak kezelésében 65 év feletti betegeknél a hatásosságot és a biztonságosságot még nem értékelték. Gyermekek és serdülők A Ketilept Prolong nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére az ezen korcsoportban történő alkalmazást alátámasztó adatok hiánya miatt. A placebokontrollos klinikai vizsgálatok alapján rendelkezésre álló bizonyítékok a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pontban találhatók. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén adagmódosítás nem szükséges. Májkárosodás A kvetiapin a májban nagymértékben metabolizálódik. Ezért ismert májkárosodás fennállása esetén - különösen a kezelés kezdeti időszakában - a Ketilept Prolongot óvatosan kell alkalmazni. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében a kezdő dózis 50 mg/nap. A dózis napi 50 mg-mal emelhető - a klinikai választól és a betegek egyéni toleranciájától függően - a hatásos dózis eléréséig. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Ketilept Prolongot naponta egyszer éhgyomorra kell bevenni. A tablettákat egészben kell lenyelni, nem szabad szétvágni, összerágni vagy összetörni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A citokróm P450 3A4 inhibitorok, mint például HIV-proteáz inhibitorok, azol típusú gombaellenes szerek, eritromicin, klaritromicin és nefazodon egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mivel a Ketilept Prolong több javallattal is rendelkezik, a biztonságossági profilt az adott beteg diagnózisa és az alkalmazott dózis alapján kell mérlegelni. A gyógyszer major depressziós zavarban szenvedő betegeknél kiegészítő kezelésként történő alkalmazásának hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták, monoterápiaként felnőtt betegeknél történő alkalmazásának hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát azonban igen (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülők A kvetiapin nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére az ezen korcsoportban történő alkalmazást alátámasztó adatok hiánya miatt. A kvetiapinnal folytatott klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a felnőtt betegeknél meghatározott biztonságossági profil (lásd 4.8 pont) mellett bizonyos mellékhatások nagyobb gyakorisággal jelentkeztek a gyermekek és serdülők esetén, mint a felnőtteknél (étvágynövekedés, szérum-prolaktinszint emelkedése, hányás, rhinitis és syncope), vagy gyermekeknél és serdülőknél más következményekkel járhatnak (extrapiramidális tünetek és ingerlékenység), valamint egy olyan mellékhatást tapasztaltak, amelyet korábban a felnőtt betegekkel folytatott vizsgálatokban nem (vérnyomás-emelkedés). A pajzsmirigyhormonok szintjének változását szintén megfigyelték gyermekeknél és serdülőknél. Ezen kívül a kvetiapinnal végzett kezelés hosszú távú biztonságosságát a növekedés és a testi fejlődés tekintetében 26 hétnél hosszabb ideig nem vizsgálták. A gondolkodás és a viselkedés fejlődésére vonatkozó hosszú távú hatások nem ismertek. Gyermekek és serdülők részvételével folytatott placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a kvetiapin a placebóhoz képest az extrapiramidális tünetek (EPS) megemelkedett incidenciájával hozható összefüggésbe a skizofréniával, bipoláris mániával és bipoláris depresszióval kezelt betegek körében (lásd 4.8 pont). Öngyilkosság/ szuicid gondolatok vagy a klinikai állapot romlása A depresszió a szuicid gondolatok, az önkárosítás és az öngyilkosság (öngyilkossággal összefüggő események) kockázatának növekedésével jár együtt. Ez a veszélyeztetettség mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel a javulás nem feltétlenül jelentkezik a kezelés első néhány hetében, esetleg még ennél hosszabb idő alatt sem, ezért a betegeket a javulás bekövetkeztéig szoros megfigyelés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság kockázata a javulás korai szakaszaiban fokozódhat. Emellett az orvosoknak figyelembe kell venniük az öngyilkossággal kapcsolatos események lehetséges kockázatát a kvetiapin-kezelés hirtelen abbahagyása esetén a kezelt betegség ismert rizikófaktorai miatt. Más olyan pszichiátriai zavarok is járhatnak az öngyilkossággal kapcsolatos események megnövekedett kockázatával, amelyekre a kvetiapint felírják. Ezen állapotok kísérőjelenségei lehetnek a major depressziós epizódok. Ezért az egyéb pszichiátriai zavarban szenvedő betegek kezelésekor ugyanazokat az óvintézkedéseket kell alkalmazni, mint a major depresszióban szenvedő betegek kezelésénél. Azok a betegek, akiknél már előfordultak öngyilkossággal kapcsolatos események, illetve azok, akiknél már a terápia megkezdése előtt jelentős fokú öngyilkossági késztetés tapasztalható, az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkossági kísérletek szempontjából nagyobb kockázatnak vannak kitéve, ezért a kezelés idején alapos megfigyelés alatt kell tartani őket. Antidepresszáns gyógyszerekkel végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise azt mutatta, hogy a pszichiátriai betegségben szenvedő felnőtt betegeknél 25 éves kor alatt a placebóhoz képest nagyobb az öngyilkos viselkedés kockázata, amikor antidepresszánsokat szednek. A gyógyszeres kezelés alatt a betegeket, különösen a nagy kockázatnak kitett betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, különösen a kezelés korai szakaszában és adagmódosítások után. A betegek (és gondozóik) figyelmét fel kell hívni arra, hogy a klinikai állapot rosszabbodása, öngyilkossági viselkedés vagy gondolatok, illetve szokatlan viselkedésváltozások megfigyelése szükséges, és a tünetek jelentkezése esetén azonnal forduljanak orvoshoz. Bipoláris betegség major depressziós epizódjainak kezelésében folytatott rövidebb távú placebokontrollos klinikai vizsgálatokban megfigyelték, hogy a kvetiapinnal kezelt fiatal felnőtt (25 év alatti) betegeknél megemelkedett a szuicid veszélyeztetettség kockázata a placebóval kezelt betegekhez képest (3,0% vs. 0%). MDD-s betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban a fiatal felnőtt (25 év alatti) betegeknél megfigyelt öngyilkossággal összefüggő események incidenciája 2,1% (3/144) volt a kvetiapin és 1,3% (1/75) a placebo esetében. Egy major depressziós betegeken végzett népesség alapú retrospektív vizsgálatban az önkárosítás és az öngyilkosság emelkedett kockázatát figyelték meg azoknál a kvetiapinnal kezelt 25-64 éves kor közötti betegeknél, akik anamnézisében a kvetiapin egyéb antidepresszánsokkal történő alkalmazása során nem fordult elő önkárosítás. Metabolikus kockázat A metabolikus profil romlásának - beleértve a testsúly, a vércukor (lásd: hyperglycaemia) és a lipidek változásait - klinikai vizsgálatokban megfigyelt kockázata miatt a betegek metabolikus paramétereit a kezelés megkezdésekor fel kell mérni, és a paraméterek változásait a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell. E paraméterek romlása a klinikai gyakorlatnak megfelelően kezelendő (lásd még 4.8 pont). Extrapiramidális tünetek Bipoláris megbetegedés major depressziós epizódjai, illetve a major depressziós megbetegedés kezelésében felnőttek körében végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek (EPS) előfordulási gyakorisága magasabb volt a kvetiapinnal kezelt betegeknél, mint a placebocsoportban (lásd 4.8 és 5.1 pont). A kvetiapin alkalmazása akathisiával társult, amely a beteg számára kellemetlen és nagy gondot okozó nyugtalansággal és folyamatos mozgáskényszerrel jellemezhető, ami gyakran társul azzal, hogy a beteg képtelen nyugodtan ülni vagy állni. Ez leginkább a kezelés első néhány hetében jelentkezik. Azoknál a betegeknél, ahol ezek a tünetek jelentkeznek, a dózis emelése káros lehet. Tardiv dyskinesia A tardiv dyskinesia jeleinek és tüneteinek jelentkezésekor fontolóra kell venni az adag csökkentését vagy a kvetiapinnal végzett kezelés leállítását. A tardiv dyskinesia tünetei súlyosbodhatnak vagy akár a kezelés megszakítását követően is felléphetnek (lásd 4.8 pont). Somnolentia és szédülés A kvetiapin kezelést kapcsolatba hozták a somnolentiával, illetve az ezzel összefüggő tünetekkel, pl. a sedatióval (lásd 4.8 pont). Bipoláris depresszió és a major depresszió kezelésében végzett klinikai vizsgálatokban a tünetek általában a kezelés első 3 napján jelentkeztek, főként enyhe vagy közepes intenzitással. Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos somnolentia lép fel, legalább 2 hétig, illetve a tünetek enyhüléséig gyakoribb kapcsolattartásra lehet szükség, és a kezelés leállítását is fontolóra kell venni. Orthostaticus hypotensio A kvetiapin kezelést orthostaticus hypotensioval és ezzel kapcsolatos szédüléssel hozták összefüggésbe (lásd 4.8 pont), amely a somnolentiához hasonlóan általában az adagolás kezdeti időszakában lép fel. Ez megnövelheti a véletlen sérülés (elesés) előfordulását, különösen idős betegeknél. Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy fokozott óvatossággal járjanak el, amíg meg nem ismerik a gyógyszer lehetséges hatásait. A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni ismert cardiovascularis, cerebrovascularis betegségek előfordulása esetén, és olyan állapotokban, amelyek hypotensiora hajlamosítanak. Orthostaticus hypotensio jelentkezése esetén fontolóra kell venni az adag csökkentését vagy a fokozatosabb titrálást, különösen cardiovascularis alapbetegségben szenvedő betegeknél. Alvási apnoe szindróma Alvási apnoe szindrómát jelentettek kvetiapint szedő betegeknél. Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg központi idegrendszeri depresszánsokat szednek és kórtörténetüken alvási apnoe szerepel vagy e tekintetben veszélyeztetettek, például túlsúlyosak/elhízottak vagy férfiak, a kvetiapint óvatosanl kell alkalmazni. Epilepsziás rohamok Kontrollált klinikai vizsgálatokban a kvetiapinnal és a placebóval kezelt betegek között a görcsrohamok előfordulásában nem volt különbség. Azon betegeknél, amelyek kórtörténetében epilepsziás rendellenesség szerepel, nem állnak rendelkezésre adatok a görcsrohamok incidenciájára vonatkozóan. Más antipszichotikumokhoz hasonlóan, a kvetiapin-kezelés során is óvatosság ajánlott az anamnézisben szereplő epilepsziás roham esetén (lásd 4.8 pont). Neurolepticus Malignus Szindróma A neurolepticus malignus szindrómát összefüggésbe hozták az antipszichotikumokkal történő kezeléssel, beleértve a kvetiapint is (lásd 4.8 pont). A klinikai tünetei közé tartozik a hyperthermia, a megváltozott mentális státusz, az izommerevség, a vegetatív instabilitás, valamint a megnövekedett kreatin-foszfokinázszint. E tünetek jelentkezése esetén a kvetiapinnal végzett kezelést le kell állítani és a beteget megfelelő orvosi kezelésben kell részesíteni. Súlyos neutropenia és agranulocytosis A kvetiapinnal végzett klinikai vizsgálatok során súlyos neutropenia (neutrofilszám <0,5 × 109/l) előfordulásáról számoltak be. A súlyos neutropenia legtöbb esetben a kvetiapin terápia megkezdését követő néhány hónapon belül jelentkezett, és nem mutatott dózisfüggést. A forgalomba hozatal utáni időszakban néhány halálos kimenetelű eset is előfordult. A neutropenia lehetséges kockázati tényezői az előzetesen fennálló alacsony fehérvérsejtszám (WBC), valamint az anamnézisben szereplő gyógyszerindukált neutropenia. Néhány eset olyan betegeknél is előfordult, akiknél korábban nem álltak fenn kockázati tényezők. Azon betegek esetében, akiknél a neutrofilszám 1,0 × 109/l-nél alacsonyabb, a kvetiapin alkalmazását le kell állítani. Az ilyen betegeket megfigyelés alatt kell tartani, figyelni kell a fertőzés jeleit és tüneteit, valamint követni kell a neutrofilszámot (amíg az meg nem haladja az 1,5 × 109/l sejtszámot) (lásd 5.1 pont). Fertőzéssel vagy lázzal jelentkező betegeknél - különösen, ha nincs nyilvánvaló hajlamosító tényező - neutropéniára kell gyanakodni, és az állapotot klinikailag megfelelő módon kell kezelni. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a kvetiapin kezelés alatt bármikor fellépő, az agranulocytosisra vagy fertőzésre utaló jelekről/tünetekről (például láz, gyengeség, letargia vagy torokfájás) azonnal számoljanak be. Az ilyen betegeknél minél hamarabb meg kell határozni a fehérvérsejtszámot és az abszolút neutrofilszámot - különösen hajlamosító tényezők hiányában. Antikolinerg (muszkarin) hatások A norkvetiapinnak, a kvetiapin aktív metabolitjának, közepes vagy magas az affinitása számos muszkarinreceptor altípushoz. Ez hozzájárul az antikolinerg hatásokat tükröző mellékhatások megjelenéséhez, amikor a kvetiapint az ajánlott dózisban alkalmazzák, amikor más, antikolinerg hatású gyógyszerrel együtt alkalmazzák, valamint túladagolás esetén. A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik antikolinerg (muszkarin) hatású gyógyszereket szednek. A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél jelenleg fennáll vagy korábban előfordult vizeletretenció, klinikailag jelentős prosztata hypertrophia, intestinalis obstructio vagy ezzel összefüggő állapotok, megemelkedett szemnyomás vagy szűk zugú glaucoma (lásd 4.5, 4.8, 5.1 és 4.9 pontok). Kölcsönhatások Lásd még 4.5 pont. Erős májenziminduktorok, mint a karbamazepin vagy a fenitoin együttes adása lényegesen csökkenti a kvetiapin plazmakoncentrációját, ami befolyásolhatja a kvetiapin terápia hatásosságát. A kvetiapinnal végzett kezelés csak akkor kezdhető el májenziminduktorokat szedő betegeknél, ha az orvos megítélése szerint a kvetiapinnal végzett kezelés várható előnye meghaladja a májenziminduktor kezelés abbahagyásának a kockázatát. Fontos, hogy a májenziminduktor kezelés bármilyen változtatása fokozatosan történjen. Szükség esetén olyan gyógyszerrel kell helyettesíteni, amelynek nincs enziminduktor hatása (például nátrium-valproát). Testsúly A kvetiapinnal kezelt betegeknél a testsúlynövekedésről számoltak be, amit rendszeresen ellenőrizni és klinikailag megfelelő módon, az alkalmazott antipszichotikus kezelési irányelveknek megfelelően kezelni kell (lásd 4.8 és 5.1 pont). Hyperglykaemia Ritkán hyperglykaemiáról és/vagy cukorbetegség kialakulásáról, illetve annak alkalmanként ketoacidózissal járó súlyosbodásáról, illetve kómáról, esetenként halálozásról számoltak be (lásd 4.8 pont). Egyes esetekben ezt megelőzően testsúlynövekedésről számoltak be, amely hajlamosító tényező lehet. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt az alkalmazott antipszichotikus irányelveknek megfelelően. Az antipszichotikummal, így a kvetiapinnal kezelt betegeknél folyamatosan figyelni kell a hyperglykaemia jeleit és tüneteit (például polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), a cukorbetegeknél, illetve a cukorbetegség egyéb rizikófaktoraival rendelkező betegeknél rendszeresen monitorozni kell a vércukorszint egyensúlyának romlását. A testsúlyt rendszeresen ellenőrizni kell. Lipidek A kvetiapinnal végzett klinikai vizsgálatokban a trigliceridek, az LDL és az összkoleszterin szintjének emelkedését, valamint a HDL-koleszterin szintjének csökkenését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Ezek az eltérések a klinikai gyakorlatnak megfelelően kezelendők. QT-szakasz megnyúlás Klinikai vizsgálatokban és az alkalmazási előírásnak megfelelően alkalmazva a kvetiapin nem eredményezte az abszolút QT-szakasz tartós megnyúlását. A posztmarketing alkalmazás során a QT-szakasz megnyúlását jelentették a terápiás adagok mellett (lásd 4.8 pont) és túladagoláskor (lásd 4.9 pont). Más antipszichotikumokhoz hasonlóan a kvetiapin felírásakor is óvatosan kell eljárni azon betegek esetében, akiknél cardiovascularis betegség vagy a családi anamnézisben megnyúlt QT-szakasz mutatható ki. Fokozott óvatosság szükséges azokban az esetekben is, amelyekben a kvetiapint más, a QT-szakaszt ismerten megnyújtó gyógyszerekkel együtt alkalmazzák vagy egyidejűleg adott neuroleptikumok esetében, különösen idős betegeknél, congenitalis "hosszú/megnyúlt QT-szindrómában", pangásos szívelégtelenségben, szívizom-hypertrophiában, hypokalaemiában és hypomagnesaemiában szenvedő betegek esetében (lásd 4.5 pont). Cardiomyopathia és myocarditis A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő időszakban cardiomyopathiás és myocarditises esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). Cardiomyopathia vagy myocarditis gyanúja esetén mérlegelni kell a kvetiapin-kezelés felfüggesztését. Súlyos, bőrt érintő nemkívánatos reakciók A kvetiapin-kezeléssel összefüggésben nagyon ritkán súlyos, életveszélyes vagy halálos kimenetelű, bőrt érintő nemkívánatos reakciókat (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) jelentettek, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát (SJS), a toxicus epidermalis necrolysist (TEN), az akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP), az erythema multiformét (EM) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrkiütést /drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)/. A súlyos, bőrt érintő nemkívánatos reakciók általában a következő tünetegyüttes egy vagy több tünetével jellemezhetők: kiterjedt bőrkiütés , ami lehet viszkető vagy pustulákkal járó bőrkiütés, exfoliatív dermatitis, láz, lymphadenopathia és lehetséges eosinophilia vagy neutrophilia. Ezeknek a reakcióknak a legtöbbje a kvetiapin-kezelés elkezdését követően 4 héten belül alakult ki, néhány DRESS-reakció a kvetiapin-kezelés elkezdését követően 6 héten belül jelentkezett. Amennyiben ezekre a súlyos bőrreakciókra utaló jelek és tünetek mutatkoznak, a kvetiapin-kezelést azonnal fel kell függeszteni és fontolóra kell venni egyéb terápiás lehetőséget. Megvonás A kvetiapin kezelés hirtelen felfüggesztésekor akut megvonási tünetekről számoltak be, mint például álmatlanság, hányinger, fejfájás, hasmenés, hányás, szédülés és ingerlékenység. Fokozatos, legalább egy-két héten át tartó megvonás ajánlott (lásd 4.8 pont). Demenciához társuló pszichózisban szenvedő idősek A kvetiapin alkalmazását demenciához társuló pszichózis kezelésére nem engedélyezték. Atípusos antipszichotikumokkal kezelt demenciás betegek körében végzett, randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatok alapján megközelítőleg háromszor nagyobb a cerebrovascularis megbetegedések kialakulási kockázata. Ennek a fokozott kockázatnak a mechanizmusa nem ismert. Más antipszichotikumoknál vagy más betegpopulációknál nem zárható ki a kockázat megemelkedése. A kvetiapint a stroke kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél körültekintően kell alkalmazni. Az atípusos antipszichotikus szerek körében végzett metaanalízis eredményei alapján a demenciához társuló pszichózisban szenvedő időskorú betegek mortalitási kockázata emelkedik a placebóval szemben. Két különböző, 10 hetes, placebokontrollos vizsgálatban ugyanebben a betegpopulációban (n = 710; átlagos életkor: 83 év, tartomány: 56-99 év) a kvetiapinnal kezelt betegek mortalitási aránya 5,5% volt, szemben a placebocsoport 3,2%-os arányával. E vizsgálatokban különböző, az adott betegpopulációban várható halálokok szerepeltek. Parkinson kórban szenvedő idősek/parkinsonismus Egy populációs alapú, retrospektív vizsgálat, amelyben major depressziós zavarban szenvedő betegeket kvetiapinnal kezeltek, azt mutatta, hogy a kvetiapin-kezelés során a > 65 éves betegek mortalitási kockázata megemelkedett. Ez az összefüggés nem volt megállapítható akkor, amikor az elemzésből kivették a Parkinson-kórban szenvedő betegeket. A kvetiapin felírásakor elővigyázatossággal kell eljárni a Parkinson-kórban szenvedő idősek esetében. Dysphagia A kvetiapinnal kapcsolatban dysphagia előfordulásáról (lásd 4.8 pont) számoltak be. A kvetiapint körültekintően kell alkalmazni azon a betegeknél, akiknél az aspirációs pneumonia kockázata fennáll. Székrekedés és bélelzáródás A székrekedés a bélelzáródás kockázati tényezője. A kvetiapin alkalmazása mellett székrekedésről és bélelzáródásról is beszámoltak (lásd 4.8 pont). Ezek közt halállal végződő esetek is előfordultak olyan betegeknél, akik a bélelzáródás magasabb kockázatának voltak kitéve, köztük azok, akik több, bélmotilitást csökkentő gyógyszert is szedtek, és/vagy nem számoltak be a székrekedés tüneteiről. A bélelzáródást/ileust mutató betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani, és sürgősen ellátásban kell részesíteni. Vénás thromboembolia (VTE) Az antipszichotikus gyógyszerek alkalmazásakor vénás thromboembolia (VTE) eseteiről számoltak be. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél gyakran megjelennek a VTE szerzett kockázati tényezői, a kvetiapinnal végzett kezelés előtt és alatt a VTE összes lehetséges kockázati tényezőjét azonosítani kell, és megelőző intézkedéseket kell tenni. Pancreatitis A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal utáni időszakban pancreatitisről számoltak be. A forgalomba hozatal utáni beszámolók esetében - noha nem minden esetben álltak fenn kockázati tényezők - sok betegnél álltak fenn pancreatitisszel igazoltan összefüggő tényezők, például emelkedett trigliceridszint (lásd 4.4 pont), epekövek és alkoholfogyasztás. További információk Közepesen súlyos és súlyos akut mániás epizódok kezelésében a kvetiapin divalproex-szel vagy lítiummal való együttes alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat, de a kombinációs terápiát a betegek jól tolerálták (lásd 4.8 és 5.1 pont). A vizsgálatok szerint a hatások a kezelés 3. hetére összeadódnak. Helytelen gyógyszeralkalmazás és gyógyszerabúzus Helytelen gyógyszeralkalmazás és gyógyszerabúzus eseteiről számoltak be. A kvetiapin felírásakor óvatosságra van szükség olyan betegek esetében, akiknek anamnézisében alkohol- vagy gyógyszerabúzus szerepel. Laktóz A Ketilept Prolong retard tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A központi idegrendszerre gyakorolt primer hatása miatt a kvetiapin befolyásolhatja a szellemi éberséget igénylő tevékenységeket. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy nem vezethetnek gépjárművet és nem kezelhetnek gépeket, amíg egyéni érzékenységük nem tisztázott. 4.9 Túladagolás Tünetek A leírt klinikai panaszok és tünetek a hatóanyag ismert farmakológiai hatásainak fokozódásából (álmosság, szedáció, tachycardia, hypotensio és antikolinerg hatások) származtak. A túladagolás a QT-szakasz megnyúlásához, görcsrohamokhoz, status epilepticushoz, rhabdomyolysishez, légzésdepresszióhoz, vizeletretencióhoz, zavartsághoz, delíriumhoz és/vagy agitatióhoz, kómához és halálhoz vezethet. A már meglévő súlyos cardiovascularis megbetegedés megemelkedett kockázati tényezőt jelenthet a túladagolás során kialakuló hatásokban (lásd 4.4 pont, Orthostaticus hypotonia). A túladagolás kezelése A kvetiapinnak specifikus antidotuma nincs. Súlyos mérgezés esetén gondolni kell arra, hogy azt többféle gyógyszer egyidejű hatása is okozhatja. Intenzív terápia (légutak átjárhatóságának biztosítása, megfelelő oxigenizálás és lélegeztetés, cardiovascularis rendszer működésének monitorozása és gyógyszeres támogatása) javasolt. A szakirodalom alapján a delíriumot és agitatiót, valamint egyértelműen antikolinerg szindrómát mutató betegek 1-2 mg fizosztigminnel kezelhetők (folyamatos EKG-monitorozás mellett). Ez standard kezelésként nem javasolt, mivel a fizosztigmin hátrányosan befolyásolhatja a szív ingerületvezetését. A fizosztigmin akkor alkalmazható, ha nincsenek EKG-rendellenességek. Szívritmuszavarok, bármilyen fokú blokk, illetve kiszélesedett QRS esetén a fizosztigmin nem alkalmazható. A túladagolt gyógyszer felszívódásának megelőzését nem vizsgálták, de súlyos mérgezés esetén megfontolandó a gyomormosás, amennyiben az a bevételt követő egy órán belül kivitelezhető. Aktív szén alkalmazása megfontolandó. A kvetiapin túladagolása esetén a refrakter hypotensiót megfelelő intézkedésekkel, például intravénás folyadékokkal és/vagy szimpatomimetikumokkal kell kezelni. Az adrenalin és a dopamin kerülendő, mivel a béta-receptorok stimulációja kvetiapin indukálta alfablokád esetén súlyosbíthatja a hypotensiót. A szoros orvosi felügyelet és megfigyelés mindaddig szükséges, míg a beteg állapota nem rendeződik. A módosított hatóanyagleadású kvetiapin-készítmény túladagolásakor, az azonnali hatóanyagleadású készítmény túladagolásához képest később alakul ki a sedativ hatás csúcsa, illetve a sedativ állapot oldódása és a beteg állapota lassabban javul. A módosított hatóanyagleadású kvetiapin-készítmény túladagolásakor gyomorbezoárok kialakulását jelentették, és megfelelő képalkotó diagnosztikai vizsgálat javasolt a beteg további ellátásnak megítéléséhez. A bezoár eltávolítására rutin eljárásként alkalmazott gyomormosás a massza ragacsos, gumiszerű állaga miatt sikertelen lehet. Néhány esetben a farmakobezoárt endoszkópos eljárással sikeresen eltávolították. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Tekintettel a kvetiapin primer központi idegenszeri hatásaira, a kvetiapint körültekintően kell alkalmazni más, a központi idegrendszerre ható gyógyszerekkel együtt, valamint alkohollal. Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik egyéb antikolinerg (muszkarin) hatású gyógyszereket is szednek (lásd 4.4 pont). A kvetiapin a citokróm P450 által történő metabolizmusáért elsősorban a CYP3A4 enzim felelős. Egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatban a kvetiapin (25 mg) és a CYP3A4-inhibitor ketokonazol együttes alkalmazása a kvetiapin AUC értékének 5-8-szoros emelkedését okozta. Ennek alapján a kvetiapin CYP3A4 inhibitorokkal való együttadása ellenjavallt. Hasonló okok miatt nem ajánlott grapefruitlé fogyasztása kvetiapin terápia mellett. Egy többdózisos klinikai vizsgálatban, amelyben a kvetiapin farmakokinetikáját vizsgálták karbamazepin-kezelés (ismert májenziminduktor) előtt és közben, a karbamazepin együttadása szignifikánsan megnövelte a kvetiapin clearence-ét. Ez a clearance-növekedés csökkentette a szisztémás kvetiapin-expozíciót (AUC) az önmagában adott kvetiapin-érték 13%-ára (átlagosan), noha egyes betegeknél a hatás nagyobb volt. Az interakció következtében a plazmakoncentráció alacsonyabb lehet, ami befolyásolhatja a kvetiapinnal végzett kezelés hatásosságát. Kvetiapin és fenitoin (egy másik mikroszomális enziminduktor) együttes alkalmazása a kvetiapin clearance-ének nagymértékű, mintegy 450%-os növekedését okozta. A kvetiapinnal végzett kezelés csak akkor kezdhető el májenziminduktorokat szedő betegeknél, ha az orvos megítélése szerint a kvetiapinnal végzett kezelés várható előnye meghaladja a májenziminduktor kezelés abbahagyásának kockázatát. Fontos, hogy a májenziminduktor kezelés bármilyen változtatása fokozatosan történjen. Szükség esetén olyan gyógyszerrel kell helyettesíteni, amelynek nincs enziminduktor hatása (például nátrium-valproát) (lásd 4.4 pont). A kvetiapin farmakokinetikáját az antidepresszáns hatású imipramin (CYP 2D6 inhibitor) és fluoxetin (CYP 3A4 és CYP 2D6 inhibitor) együttadása jelentősen nem befolyásolta. Riszperidonnal vagy haloperidollal (antipszichotikumok) való együttadás nem befolyásolta szignifikánsan a kvetiapin farmakokinetikáját. Kvetiapin és tioridazin együttes alkalmazása azonban a kvetiapin clearance megközelítőleg 70%-os növekedését okozta. A kvetiapin farmakokinetikáját a cimetidin egyidejű adása nem befolyásolta. A lítium farmakokinetikáját a kvetiapin egyidejű adása nem befolyásolta. Egy 6 hetes, randomizált vizsgálat során, amelyben lítium és retard kvetiapin kombinációját placebo és retard kvetiapin kombinációjával hasonlították össze akut mániában szenvedő felnőtt betegek kezelésében, a lítiumot is kapó csoportban az extrapiramidális rendszerrel kapcsolatos események (különösen a tremor), a somnolentia és a testsúlygyarapodás magasabb incidenciáját figyelték meg, mint a placebót is kapó csoportban (lásd 5.1 pont). Együttadás során sem a nátrium valproát, sem a kvetiapin farmakokinetikája nem változott klinikailag jelentős mértékben. Valproátot, kvetiapint vagy mindkettőt kapó gyermekek és serdülők retrospektív vizsgálatában a leucopenia és a neutropenia magasabb incidenciáját figyelték meg a kombinációs csoportban, mint a monoterápiás csoportokban. A gyakran használt cardiovascularis gyógyszerekkel nem végeztek célzott kölcsönhatás-vizsgálatokat. Fokozott óvatosság szükséges a kvetiapin és más, az elektrolit-egyensúlyt ismerten megbontó vagy a QT-szakaszt megnyújtó gyógyszerek együttes alkalmazásakor. Kvetiapint szedő betegeknél metadon és triciklikus antidepresszánsok enzim-immunvizsgálatának álpozitív eredményeiről számoltak be. Javasolt a kérdéses immunvizsgálati eredmények megfelelő kromatográfiás technika segítségével történő megerősítése. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A kvetiapinnal összefüggésben leggyakrabban (az esetek ?10%-ában) jelentett mellékhatások a következők: somnolentia, szédülés, fejfájás, szájszárazság, megvonási tünetek, a szérum emelkedett trigliceridszintje, emelkedett összkoleszterinszint (túlnyomóan az LDL-koleszteriné), csökkent HDL-koleszterinszint, testsúlygyarapodás, csökkent hemoglobinszint és extrapiramidális tünetek. A kvetiapin-kezeléssel kapcsolatos súlyos bőrreakciókat jelentettek, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát (SJS), a toxikus epidermalis necrolysist (TEN), és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütést (DRESS szindrómát). A kvetiapin-terápiával összefüggő mellékhatások incidenciáját az alábbi táblázatban (1. táblázat) foglaltuk össze a Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Munkacsoport 1995) formai ajánlása alapján. 1. táblázat Kvetiapinnal összefüggő mellékhatások A nemkívánatos események gyakoriságát az alábbiak szerint rangsorolják: Nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Csökkent hemoglobinszint22 Leucopoenia1, 28, csökkent neutrofilszám, emelkedett eozinofilszám27 Neutropenia1, Thrombocytopenia, anaemia, csökkent thrombocytaszám13 Agranulocytosis26 Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (ideértve az allergiás bőrreakciókat) Anafilaxiás reakció5 Endokrin betegségek és tünetek Hyperprolactinaemia15, csökkent teljes T4-szint24, csökkent szabad T4-szint24, csökkent teljes T3-szint24, emelkedett TSH-szint24 Csökkent szabad T3-szint24, hypothyreosis21 Nem megfelelő antidiuretikushormon-szekréció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek A szérum emelkedett trigliceridszintje10,30, Emelkedett összkoleszterinszint (túlnyomóan az LDL-koleszteriné)11,30, Csökkent HDL-koleszterinszint17,30, testsúlygyarapodás8,30 Megnövekedett étvágy, hyperglycaemiás szintű vércukorszint-emelkedés6, 30 Hyponatraemia19, diabetes mellitus1, 5, Már meglévő diabetes exacerbációja Metabolikus szindróma29 Pszichiátriai kórképek Abnormális álmok és rémálmok, szuicid gondolatok és szuicid viselkedés20 Somnambulismus és kapcsolódó reakciók, például alvás közbeni beszéd és alvással kapcsolatos táplálkozási zavar Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés4,16, somnolentia2,16, fejfájás, extrapiramidális tünetek1,21 Dysarthria Epilepsziás roham1, nyugtalan láb szindróma, tardiv dyskinesia1,5, syncope4,16, zavart állapot Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia4, palpitatio23 QT-szakasz megnyúlása1,12,18, bradycardia32 Cardiomyopathia, myocarditis Érbetegségek és tünetek Orthostaticus hypotensio4,16 Vénás thromboembolia1 Stroke33 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe23 Rhinitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Szájszárazság Székrekedés, dyspepsia, hányás25 Dysphagia7 Pancreatitis1, bélelzáródás/ileus Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett szérum glutamát-piruvát-transzamináz-szint (SGPT)3, emelkedett gamma-GT szint3 Emelkedett szérum glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (SGOT)3 Sárgaság5, hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Angiooedema5, Stevens-Johnson-szindróma5 Toxicus epidermalis necrolysis, erythema multiforme, akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütés (DRESS), cutan vasculitis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Rhabdomyolysis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vizeletretentio A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek Újszülöttkori gyógyszermegvonási szindróma31 A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Szexuális diszfunkció Priapismus, galactorrhoea, emlőduzzadás, menstruációs zavar Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Megvonási tünetek1,9 Enyhe asthenia, perifériás ödéma, ingerlékenység, pyrexia Neurolepticus malignus szindróma1, hypothermia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei A vér kreatin-foszfokináz szintjének emelkedése14 (1) Lásd a 4.4 pont. (2) A kezelés első két hetében aluszékonyság jelentkezhet, ami a készítmény további alkalmazása során általában megszűnik. (3) Egyes kvetiapint kapó betegeknél a szérum transzaminázok (glutamát-piruvát-transzamináz, SGPT - angolszász nyelvterületen alanin-amino-transzferáz, ALAT; glutamát-oxálacetát-transzamináz, SGOT - angolszász nyelvterületen aszpartát-amino-transzferáz, ASAT) vagy a gamma-GT szintjének tünetmentes növekedését figyelték meg (a normál felsőérték 3-szorosa vagy azt meghaladó eltérés). Ezek az eltérések a kvetiapin kezelés folytatásakor általában reverzíbilisnek bizonyultak. (4) Egyéb alfa-1-adrenerg blokkoló hatással rendelkező antipszichotikumokhoz hasonlóan, különösen a kezdeti dózis-titrálási időszakában a kvetiapin is kiválthat orthostaticus hypotoniát, ami szédüléssel, tachycardiával és egyes betegeknél ájulással járhat együtt (lásd 4.4 pont). (5) E mellékhatások gyakoriságának meghatározása a kvetiapin azonnali hatóanyag-felszabadulású gyógyszerformájával kapcsolatos mellékhatás-bejelentések alapján (Adverse Drug Report) forgalomba hozatal utáni adatokból történt. (6) Éhgyomri vércukorszint ?126 mg/dl (? 7,0 mmol/l) vagy nem éhgyomri vércukorszint ? 200 mg/dl (? 11,1 mmol/l) legalább egy alkalommal. (7) A dysphagia előfordulási gyakoriságának emelkedését kvetiapin-kezelés mellett csak a bipoláris betegség depressziós fázisára irányuló klinikai vizsgálatokban figyelték meg. (8) Testsúlygyarapodás > 7% a kiindulási értékhez képest. Túlnyomórészt a felnőttek kezelésének első heteiben jelentkezik. (9) A következő megvonási tüneteket figyelték meg leggyakrabban akut, placebokontrollos, monoterápiás klinikai vizsgálatokban: álmatlanság, hányinger, fejfájás, hasmenés, hányás, szédülés és ingerlékenység. A tünetek előfordulása a kezelés megszakítása után 1 héttel jelentősen csökkent. (10) Trigliceridszint ?200 mg/dl (? 2,258 mmol/l) (18 éves vagy idősebb betegek) vagy ?150 mg/dl (? 1,694 mmol/l) (18 év alatti betegek) legalább egy alkalommal. (11) Koleszterinszint ?240 mg/dl (? 6,2064 mmol/l) (18 éves vagy idősebb betegek) vagy ?200 mg/dl (? 5,172 mmol/l) (18 év alatti betegek) legalább egy alkalommal. Az LDL-koleszterinszint ?30 mg/dl-es (?0,769 mmol/l) növekedését nagyon gyakran figyelték meg. Azoknál a betegeknél, ahol ez a növekedés előfordult, az átlagos változás 41,7 mg/dl (?1,07 mmol/l) volt. (12) Lásd az alábbi szöveget. (13) Thrombocytaszám ? 100 × 109/l legalább egy alkalommal. (14) A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatás-jelentések alapján a megemelkedett kreatin-foszfokináz szint nem hozható kapcsolatba neurolepticus malignus szindrómával. (15) Prolaktinszint (>18 éves betegeknél): >20 mikrogramm/l (> 869,56 pmol/l) férfiaknál; >30 mikrogramm/l (> 1304,34 pmol/l) nőknél bármely alkalommal. (16) Eleséshez vezethet. (17) HDL-koleszterin: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) férfiaknál; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) nőknél, bármely alkalommal. (18) Azon betegek incidenciája, akiknél a QTC-szakasz <450 msec-ról ?450 msec-ra módosult, ?30 msec növekedéssel. A kvetiapinnal végzett placebokontrollos vizsgálatokban az átlagos változás és a klinikailag jelentős megnyúlást mutató betegek incidenciája hasonló volt a kvetiapin és a placebocsoportban. (19) Változás > 132 mmol/l-ről ? 132 mmol/l-re legalább egy alkalommal. (20) Szuicid késztetésről és szuicid viselkedésről számoltak be a kvetiapinnal végzett terápia alatt és nem sokkal a kezelés befejezése után (lásd 4.4 és 5.1 pont). (21) Lásd 5.1 pont. (22) Csökkent hemoglobinszint (férfiaknál ?13 g/dl [8,07 mmol/l], nőknél ?12 g/dl [7,45 mmol/l]) jelentkezett legalább egy alkalommal a kvetiapinnal kezelt betegek 11%-ánál az összes vizsgálatot tekintve, beleértve a nyílt kiterjesztéseket is. Ezen betegeknél a hemoglobinszint maximális csökkenésének átlagos értéke bármelyik időpontban -1,50 g/dl volt. (23) Ez gyakran tachycardiával, szédüléssel, orthostaticus hypotensióval és/vagy kardiális/légzőszervi alapbetegséggel járt együtt. (24) A normál kiindulási értéktől a kiindulás utáni bármelyik időpontban potenciálisan klinikailag jelentős értékre való eltérés alapján, az összes vizsgálatot tekintve. A teljes T4, szabad T4, teljes T3 és szabad T3 eltérésének definíciója: <0,8 × alsó normálérték (pmol/l), a TSH eltérése pedig >5 mNE/l bármelyik időpontban. (25) Idős (?65 éves) betegek emelkedett hányásgyakorisága alapján. (26) A neutrofilszám ?1,5 × 109/l kiindulási értékéről a kezelés alatt bármelyik időpontban <0,5 × 109/l értékre történő csökkenése alapján, valamint a súlyos neutropeniát (<0,5 × 109/l) és fertőzést mutató betegek alapján a kvetiapin összes klinikai vizsgálatában (lásd 4.4 pont). (27) A normál kiindulási értéktől a kiindulás utáni bármelyik időpontban potenciálisan klinikailag jelentős értékre való eltérés alapján, az összes vizsgálatot tekintve. Az eozinofilszám eltérésének definíciója: >1 × 109 sejt/l bármelyik időpontban. (28) A normál kiindulási értéktől a kiindulás utáni bármelyik időpontban potenciálisan klinikailag jelentős értékre való eltérés alapján, az összes vizsgálatot tekintve. A fehérvérsejtszám eltérésének definíciója: ?3 × 109 sejt/l bármelyik időpontban. (29) A metabolikus szindrómára vonatkozó mellékhatás-beszámolók alapján, a kvetiapin összes klinikai vizsgálatát tekintve. (30) Klinikai vizsgálatokban néhány betegnél a testsúly, a vércukorszint és a lipidszint metabolikus tényezők közül egynél több rosszabbodását figyelték meg (lásd 4.4 pont). (31) Lásd 4.6 pont. (32) A kezelés kezdetekor vagy annak környékén jelentkezhet, és hypotensióval és/vagy syncopéval járhat. A bradycardiára és kapcsolódó eseményekre vonatkozó mellékhatás-beszámolókon alapuló gyakoriság, a kvetiapin összes klinikai vizsgálatát tekintve. (33) Egy retrospektív, nem randomizált epidemiológiai vizsgálat alapján. QT-szakasz megnyúlást, kamrai arrhythmiát, hirtelen megmagyarázhatatlan halálesetet, szívmegállást és torsades de pointes-et jelentettek neuroleptikumok alkalmazása során, amelyek gyógyszercsoportra jellemző hatásoknak tekintendők. Gyermekek és serdülők A fent leírt mellékhatások megjelenésére lehet számítani a gyermekek és serdülők kezelésekor is. A következő táblázat azokat a mellékhatásokat foglalja össze, amelyek 10. és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők között nagyobb gyakorisággal fordultak elő, mint a felnőtteknél, vagy amelyeket felnőtteknél nem tapasztaltak. 2. táblázat A kvetiapinnal összefüggő azon mellékhatások, amelyek gyakrabban fordulnak elő gyermekeknél és serdülőknél, mint felnőtteknél, illetve amelyeket felnőtteknél nem tapasztaltak A nemkívánatos események gyakoriságát az alábbiak szerint rangsorolják: Nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Endokrin betegségek és tünetek Emelkedett prolaktinszint1 Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágynövekedés Idegrendszeri betegségek és tünetek Extrapiramidális tünetek3,4 Syncope Érbetegségek és tünetek Emelkedett vérnyomás2 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Rhinitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Ingerlékenység3 (1) Prolaktinszint (<18 éves betegek): >20 mikrogramm/l (>869,56 pmol/l) fiúknál; >26 mikrogramm/l (>1130,428 pmol/l) lányoknál bármely alkalommal. A betegek kevesebb, mint 1%-ánál emelkedett >100 mikrogramm/l-nél magasabbra a prolaktinszint. (2) A vérnyomás (a nemzeti egészségügyi hatóságok kritériumai alapján meghatározott) klinikailag szignifikáns küszöbérték fölé tolódása vagy 20 Hgmm-nél nagyobb szisztolés vagy 10 Hgmm-nél nagyobb diasztolés emelkedés bármely alkalommal, két akut (3-6 hetes), placebokontrollos, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálat adatai alapján. (3) Megjegyzés: A gyakoriság megegyezik a felnőtteknél megfigyelttel, de más klinikai kórképekhez társulhat gyermekeknél és serdülőknél, mint felnőtteknél. (4) Lásd 5.1 pont Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Pszicholeptikumok, antipszichotikumok, diazepinek, oxazepinek, thiazepinek és oxepinek ATC kód: N05AH04 Hatásmechanizmus: A kvetiapin atípusos antipszichotikum. A kvetiapin és aktív plazma metabolitja, a norkvetiapin, számos neurotranszmitter receptorral lép kölcsönhatásba. A kvetiapin és a norkvetiapin az agy szerotonin (5HT2)- és dopamin D1- és D2-receptoraihoz egyaránt affinitást mutat. Valószínűleg ez a receptorantagonizmus-kombináció (amely az 5HT2-receptorok irányában nagyobb szelektivitást mutat, mint a D2-receptorok felé) járul hozzá a kvetiapin antipszichotikus hatásához, és ahhoz, hogy az a típusos antipszichotikumokhoz képest kevesebb extrapyramidalis mellékhatással (EPS) jár. A kvetiapinnak és a norkvetiapinnak nincs értékelhető affinitása a benzodiazepin-receptorokhoz, viszont magas affinitással kötődik a hisztaminerg és az adrenerg alfa-1 receptorokhoz és közepes affinitással az adrenerg alfa-2 receptorokhoz. A kvetiapinnak szintén nincs értékelhető vagy csak kis affinitása van a muszkarinreceptorokhoz, míg a norkvetiapinnak közepes-magas az affinitása többféle muszkarinreceptorhoz, ami megmagyarázhatja az antokolinerg (muszkarin) hatásokat. A NET gátlása és a norkvetiapin 5HT1A-receptorokra kifejtett részleges agonista hatása hozzájárulhat a retard kvetiapin antidepresszáns terápiás hatásosságához. Farmakodinámiás hatások: A kvetiapin hatását antipszichotikus aktivitási tesztek, például a kondicionált elkerülési teszt bizonyítja. Mind funkcionális, mind elektrofiziológiai vizsgálatok során kimutatták, hogy gátolja a dopamin-agonisták hatását, növeli a dopamin anyagcseretermékek koncentrációját, mely a D2-receptor blokád neurokémiai indexe. Preklinikai vizsgálatok során, amikor a kvetiapin esetleges EPS-t okozó hatását vizsgálták, a típusos antipszichotikumoktól eltérő atípusos hatásprofilt észleltek. Tartós alkalmazás során sem észleltek dopamin D2-receptor hiperszenzitivitást. Hatékony dopamin D2-receptor gátlás esetén is csak gyenge catalepsiát vált ki. A kvetiapin hatása szelektív a limbikus rendszerre, mert krónikus szedését követően a mesolimbikus neuronok depolarizációjának gátlását hozza létre, míg a nigrostriatalis dopamin tartalmú neuronokban ez a hatás nem jön létre. A kvetiapin akut, illetve krónikus szedés során csekély mértékben okoz dystoniát mind haloperidollal szenzitizált, mind gyógyszerrel még nem kezelt Cebus majmokban (lásd 4.8 pont). Klinikai hatásosság Skizofrénia A retard kvetiapin hatásosságának bizonyítására skizofrénia kezelésében 6 hetes placebokontrollos vizsgálatot végeztek a DSM-IV kritériumainak megfelelő skizofrén betegek körében és egy aktív kontrollos vizsgálatot kvetiapin retard tablettára átállított, korábban kvetiapin azonnal felszívódó tablettát szedő, klinikailag stabil skizofrén járóbetegek esetében. A placebokontrollos klinikai vizsgálatban az elsődleges végpont a PANSS-összpontszám változása volt a kiindulási értéktől az utolsó értékelésig. A kvetiapin retard tabletta 400 mg/nap, 600 mg/nap és 800 mg/nap dózisú adagolása a psychoticus tünetek statisztikailag jelentős javulását eredményezte a placebóhoz viszonyítva. A 600 és 800 mg-os napi dózisok nagyobb hatékonyságot mutattak a 400 mg/nap adaghoz képest. A 6 hetes aktív kontrollos átállítási vizsgálatban az elsődleges végpont a kezelésre nem reagáló betegek aránya volt, vagyis akik hatástalanság miatt abbahagyták a vizsgálati kezelést, vagy akiknél a PANSS-összpontszám 20 vagy annál több százalékkal emelkedett a randomizációtól bármely vizitig. A napi 400-800 mg dózis közé beállított kvetiapin (azonnali hatóanyag-felszabadulású) tablettát szedők körében a hatékonyság megmaradt, amikor az ekvivalens napi egyszeri dózisban adható kvetiapin retard tablettára állították át őket. Egy hosszú távú, 16 hetes, stabil skizofrén betegeken végzett klinikai vizsgálatban a betegség kiújulásának megelőzésében a kvetiapin retard tabletta hatékonyabbnak bizonyult a placebóhoz képest. A kvetiapin retard tablettával kezelt betegek körében a relapszus megjelenésének becsült kockázata 6 hónapos kezelés után 14,3% volt, összevetve a placebóval kezeltekkel, akiknél 68,2% volt. Az átlagos dózis 669 mg volt. Nincsenek további biztonságossági ténymegállapítások a maximum 9 hónapig (átlagosan 7 hónapig) alkalmazott kvetiapin retard tabletta kezeléssel kapcsolatban. A mellékhatás-jelentések szerint az EPS, illetve a testsúlynövekedés nem emelkedett a hosszú távú kvetiapin retard tabletta kezelés során. Bipoláris zavar Két vizsgálatban, melyekben a kvetiapint monoterápiaként alkalmazták mérsékelt és súlyos mániás epizódok kezelésére 3, illetve 12 héten át, a kvetiapin hatékonyabbnak bizonyult a placebónál a mániás tünetek enyhítésében. A kvetiapin retard tabletta hatásossága egy másik 3 hetes vizsgálatban is jelentősnek bizonyult a placebóhoz képest. A kvetiapin retard tabletta napi adagja 400-800 mg, az átlagos napi adagja pedig 600 mg volt. Mérsékelt és súlyos akut mániás epizódok kezelésében a kvetiapin divalproexszel vagy lítiummal való 3 és 6 hetes együttes alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat, de a kombinációs terápiát a betegek jól tolerálták. A vizsgálatok szerint a hatások a kezelés 3. hetére összeadódnak. Egy második vizsgálatban nem mutattak ki additív hatást a 6. héten. Egy klinikai vizsgálatban, amelyben bipoláris I és bipoláris II zavarban szenvedő betegek depressziós epizódjait kezelték, napi 300 mg kvetiapin retard tabletta nagyobb hatékonyságot mutatott a MADRS összpontszám csökkentésében, mint a placebo. A kvetiapin további 4 klinikai vizsgálatban, amelyekben 8 héten át bipoláris I vagy bipoláris II zavar közepesen súlyos vagy súlyos depressziós epizódjában szenvedő betegek vettek részt, a 300 mg és 600 mg dózisú azonnali hatóanyag-felszabadulású kvetiapin mellett a vonatkozó végpontok (a MADRS átlagos javulása és a válasz, azaz a kiindulási értékhez képest legalább 50%-os javulás a MADRS összpontszámban) tekintetében jelentősen jobb volt a placebónál. A hatás intenzitása tekintetében nem volt különbség a 300 mg és a 600 mg azonnali hatóanyag-felszabadulású kvetiapin dózis között. A fenti vizsgálatok közül kettő esetében lefolytatott kiterjesztett fázisban igazolódott, hogy az azonnali hatóanyag-felszabadulású kvetiapin 300 vagy 600 mg-jának alkalmazására reagáló betegek hosszú távú kezelése hatásos volt a placebokezeléshez képest a depressziós tünetek tekintetében, de nem volt hatásos a mániás tünetek vonatkozásában. Két, relapszus megelőzésre indított klinikai vizsgálatban értékelték a kvetiapin hatását hangulatstabilizáló szerekkel kombinálva, mániás, depressziós és kevert epizódok kezelésében. A kombináció minden esetben hatásosabbnak bizonyult a visszaesésig (mániás, kevert vagy depressziós tüntetek) eltelt idő tekintetében, mint a hangulatstabilizáló monoterápia. A kvetiapin napi dózisa 400-800 mg volt, amelyet naponta kétszer adagoltak, lítiummal vagy valproáttal kombinálva. Egy 6 hetes, randomizált vizsgálat során, amelyben lítium és retard kvetiapin kombinációját placebo és retard kvetiapin kombinációjával hasonlították össze akut mániában szenvedő felnőtt betegek kezelésében, az YMRS átlagos javulásában lévő különbség a lítiummal is, illetve a placebóval is kezelt csoportok között 2,8 pont volt, a választ (vagyis az YMRS-ben a kiinduláshoz képest 50%-os javulást) mutatók százalékos arányában mutatkozó különbség pedig 11% (79% a lítiumot is, 68% pedig a placebót is kapó csoportban). Egy hosszú távú (legfeljebb 2 év kezelést tartalmazó) klinikai vizsgálatban, amelyben a kvetiapin hatását a mániás, depressziós vagy kevert epizódok megelőzésében vizsgálták bipoláris I betegségben szenvedőknél, a kvetiapin hatásosabbnak bizonyult a visszaesésig (mániás, kevert vagy depressziós tünetek) eltelt időtartam meghosszabbítása tekintetében, mint a placebo. Azon betegek száma, akiknél a hangulattal kapcsolatos esemény történt 91 (22,5%) volt a kvetiapin-csoportban, 208 (51,5%) a placebocsoportban és 95 (26,1%) a lítiummal kezelt csoportokban. Azon betegeknél, akik reagáltak a kvetiapin-terápiára, a kvetiapin-kezelés folytatásához képest a lítiumra váltás eredményei szerint a lítium-kezelés nem növelte a hangulati esemény kiújulásáig eltelt időt. Major depressziós epizódok MDD esetén Két rövid távú (6 hetes) vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akik legalább egy antidepresszánsra nem reagáltak megfelelően. A meglévő antidepresszáns terápia (amitriptilin, bupropion, citaloprám, duloxetin, eszcitaloprám, fluoxetin, paroxetin, szertralin vagy venlafaxin) mellett kiegészítő kezelésként alkalmazott napi 150 mg és 300 mg kvetiapin retard jobbnak bizonyult, mint az önmagában alkalmazott antidepresszáns terápia a depressziós tünetek kezelésében, amely a MADRS-összpontszám javulásában mutatkozott meg (LS átlagos változás a placebóhoz képest 2-3,3 pont). A gyógyszer hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát MDD-s betegek kiegészítő kezelésében nem vizsgálták, értékelték azonban a monoterápia hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát felnőtt betegeknél (lásd alább). Az alábbi vizsgálatokat a kvetiapin retard monoterápiás alkalmazásával végezték, a kvetiapin retard azonban kizárólag kiegészítő kezelésként javallott: A major depressziós zavarban szenvedő betegekkel elvégzett négy rövid távú (max. 8 hetes) monoterápiás vizsgálat közül háromban a napi 50 mg, 150 mg és 300 mg kvetiapin retard hatásosabbnak bizonyult, mint a placebo a depressziós tünetek csökkentésében, amely a Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (depresszióértékelő skála) (MADRS) összpontszám javulásában mutatkozott meg (LS átlagos változás a placebóhoz képest 2-4 pont). Egy kiújulást megelőző monoterápiás vizsgálatban a legalább 12 hetes nyílt kvetiapin retard-kezeléssel stabilizált depressziós betegeket 52 hetes napi egyszeri kvetiapin retard- vagy placebokezelésre randomizálták. A kvetiapin retard átlagos dózisa a randomizált fázis alatt napi 177 mg volt. A kiújulás incidenciája 14,2% volt a kvetiapin retard tablettával kezelt betegeknél és 34,4% a placebót kapóknál. Egy nem demens, idős (66-89 éves) major depressziós zavarban szenvedő betegekkel elvégzett rövid távú (9 hetes) vizsgálatban a napi 50-300 mg dózisban rugalmasan adagolt kvetiapin retard hatásosabbnak bizonyult a placebónál a depressziós tünetek enyhítésében, amely a MADRS-összpontszám javulásában mutatkozott meg (LS átlagos változás a placebóhoz képest -7,54 pont). Ebben a vizsgálatban a kvetiapin retard-csoportba randomizált betegek az 1-3. napon napi 50 mg adagot kaptak, amely a 4. napon napi 100 mg-ra, a 8. napon napi 150 mg-ra, illetve a klinikai válasz és a tolerálhatóság alapján maximum napi 300 mg-ra volt felemelhető. A kvetiapin retard átlagos napi dózisa 160 mg volt. Az extrapiramidális tünetek kivételével (lásd 4.8 pont és "Klinikai biztonságosság" alább) a naponta egyszer alkalmazott kvetiapin retard tolerálhatósága idős betegeknél hasonló volt a (18-65 éves) felnőtteknél észleltekhez. A 75 év feletti randomizált betegek aránya 19% volt. Klinikai biztonságosság Skizofrénia és bipoláris mánia indikációban végzett rövid távú, placebokontrollos, klinikai vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek előfordulási gyakorisága hasonló volt a placebónál tapasztalthoz (skizofrénia: 7,8% a kvetiapin és 8,0% a placebo esetén; bipoláris mánia: 11,2% a kvetiapin és 11,4% a placebo esetén). Nagyobb gyakorisággal figyeltek meg extrapiramidális tüneteket kvetiapinnal kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest, major depresszióval (MDD) és bipoláris depresszióval kapcsolatos rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban. Bipoláris depresszió kezelésében végzett rövid távú, placebokontrollos vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek kvetiapin-kezelés mellett 8,9%-ban, míg placebo alkalmazása esetén 3,8%-ban fordultak elő. Major depressziós zavarral kapcsolatos rövid távú, placebokontrollos vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek összes incidenciája 5,4% volt a kvetiapin retard csoportban és 3,2% a placebocsoportban. Major depressziós zavarban szenvedő idős betegek részvételével végzett rövid távú, placebokontrollos vizsgálatban az extrapiramidális tünetek összes incidenciája 9,0% volt a kvetiapin retard csoportban és 2,3% a placebocsoportban. Bipoláris depresszió és MDD esetén az egyes nemkívánatos események (például: akathisia, extrapiramidális megbetegedések, remegés, mozgászavar, dystonia, nyugtalanság, akaratlan izomrángások, pszichomotoros hyperaktivitás, izommerevség) előfordulási aránya egyik kezelési csoportban sem haladta meg a 4%-ot. Rövid távú, fix dózisú (napi 50 mg-tól napi 800 mg-ig), placebokontrollos (3-8 hetes) vizsgálatokban a kvetiapinnal kezelt betegeknél az átlagos testsúlynövekedés a napi 50 mg dózis esetén 0,8 kg, a napi 600 mg dózis esetén 1,4 kg volt (a 800 mg-os napi dózis esetében a testsúlynövekedés kisebb mértékű | 
