Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció előretöltött fecskendőben (injekció). Tiszta, látható részecskéktől mentes oldat. Az oldatos injekció pH-ja 5,5-7,0 és ozmolaritása kb. 300 mOsmol/l. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 db előretöltött fecskendőben lévő (1 ml) oldatos injekció 40,0 mg glatiramer-acetátot* (megfelel 36 mg glatiramer bázisnak) tartalmaz. * A glatiramer-acetát szintetikus polipeptidek acetátsója, amelyet 4 természetes aminosav: az L-glutaminsav, az L-alanin, az L-tirozin és az L-lizin alkot 0,129-0,153, ill. 0,392-0,462, ill. 0,086-0,100 és 0,300-0,374 moláris arányban. A glatiramer-acetát átlagos molekulatömege 5000-9000 dalton. Komplex összetétele miatt a specifikus polipeptidek nem jellemezhetők, beleértve az aminosav-szekvenciát, habár a végső glatiramer-acetát összetétel nem teljesen véletlenszerű. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Copaxone a sclerosis multiplex (SM) relapszusokkal járó kórformájának kezelésére javallott (lásd az 5.1 pontban szereplő információkat arra a populációra vonatkozóan, amelyben a hatásosságot igazolták). A SM primer vagy szekunder progrediáló kórformáiban nem javallt a Copaxone alkalmazása. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Copaxone kezelés megkezdését neurológus szakorvosnak, vagy a SM kezelésben jártas orvosnak kell felügyelnie. Adagolás A felnőttek számára javasolt adag 40 mg glatiramer-acetát (1 előretöltött fecskendő) hetente háromszor, legalább 48 órás különbségekkel, szubkután injekció formájában beadva. Egyelőre nem ismert, hogy milyen hosszú időn keresztül szükséges folytatni a kezelést. A hosszú távú kezelésről a kezelőorvosnak kell döntenie az egyes betegek egyedi sajátosságai alapján. Vesekárosodás A Copaxone-t nem vizsgálták kifejezetten vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Idősek A Copaxone-t nem vizsgálták kifejezetten időseknél. Gyermekek és serdülők A glatiramer-acetát biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem bizonyították. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a heti háromszori Copaxone 40 mg/ml készítmény 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásáról ahhoz, hogy az alkalmazásra vonatkozó javaslatot lehetne tenni. Ezért a heti háromszori Copaxone 40 mg/ml készítmény alkalmazása nem javallott ebben a betegcsoportban. Az alkalmazás módja A Copaxone szubkután alkalmazható. A betegeket meg kell tanítani az öninjekciózás technikájára; az első öninjekciózás alkalmával és azt követő 30 percben gondozását végző egészségügyi szakember felügyeletére van szükség. Az injekció beadásának helyén jelentkező szöveti irritáció és fájdalom megelőzése érdekében minden injekciót más-más helyre kell beadni. Az erre a célra megfelelő testtájak: a hasfal, a felkar, a csípőtájék és a combok. Egy CSYNC eszköz áll rendelkezésre, ha a betegek befecskendező eszközzel szeretnének injekciózni. A CSYNC készülék egy olyan autoinjektor, amelyet Copaxone előretöltött fecskendőkkel kell használni, és más előretöltött fecskendőkkel nem vizsgálták. A CSYNC eszközt az eszköz gyártójának adatai szerint kell használni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A következő állapotokban ellenjavallt a Copaxone alkalmazása: - A készítmény hatóanyagával (glatiramer-acetát) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Copaxone injekció kizárólag szubkután adható. A Copaxone-t nem szabad alkalmazni intravénásan vagy intramuszkulárisan! A kezelőorvosnak tájékoztatnia kell a beteget, hogy a Copaxone injekció beadása után perceken belül a következő tünetek jelentkezhetnek: értágulat (kipirulás), mellkasi fájdalom, dyspnoe, szívdobogásérzés vagy tachycardia (lásd 4.8 pont). E tünetek zöme múló jellegű, spontán és maradéktalanul megszűnik. Súlyosabb mellékhatások kialakulása esetén a betegnek azonnal abba kell hagynia a Copaxone adagolását, és kezelőorvosához vagy sürgősségi ellátást végző orvoshoz kell fordulnia. Az orvos, a megítélése szerint szükséges, tüneti kezelést alkalmazhatja. Nem bizonyított, hogy a betegek bármely kitüntetett csoportját fokozottan veszélyeztetnék ezek a reakciók. Mindazonáltal szívbetegeken különösen körültekintően kell alkalmazni a Copaxone-t. A kezelés ideje alatt ezeknek a betegeknek az állapotát rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Ritkán beszámoltak convulsiók és/vagy anaphylactoid vagy allergiás reakciók kialakulásáról. Ritkán súlyos túlérzékenységi reakció (pl.: bronchospasmus, anaphylaxia, urticaria) léphet fel. Ha ennek tünetei súlyosak, megfelelő kezelést kell alkalmazni, és abba kell hagyni a Copaxone adását. Hosszú távú Copaxone-kezelésben részesülő betegek szérumában glatiramer-acetát elleni antitesteket mutattak ki. Az antitest-titer 3-4 hónapos kezelés után tetőzik, majd csökken, és a kezelés előttinél valamivel magasabb szinten állandósul. Nem bizonyított, hogy a glatiramer-acetát elleni antitestek neutralizáló hatásúak lennének, illetve jelenlétük bármilyen módon befolyásolná a Copaxone klinikai hatékonyságát. Vesekárosodott betegek Copaxone-kezelése során monitorozni kell a vesefunkciót. Bár nem bizonyított, nem is zárható ki az a lehetőség, hogy immunkomplexek rakódnak le a veseglomerulusokban. Ritka esetekben súlyos májkárosodást figyeltek meg (beleértve a sárgasággal járó hepatitist, májelégtelenséget és egyes esetekben májtranszplantációt szükségessé tevő károsodást). A májkárosodás a Copaxone-kezelés megkezdése után napokon-éveken belül jelentkezett. A súlyos májműködési zavar a kezelés abbahagyásával a legtöbb esetben helyreállt. Bizonyos esetekben ezek a reakciók a túlzott alkoholfogyasztás, májkárosodás aktuális vagy kórelőzménybeli fennállása valamint egyéb, potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerek alkalmazása esetén fordultak elő. A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a májkárosodás jeleit, és tájékoztatni kell őket, hogy májkárosodás tünetei esetén azonnal forduljanak orvoshoz. Klinikailag jelentős májkárosodás esetén mérlegelni kell a Copaxone abbahagyását. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.9 Túladagolás Tünetek Néhány esetben beszámoltak a Copaxone túladagolásáról (maximum 300 mg glatiramer-acetát). A "Nemkívánatos hatások, mellékhatások" pontban már ismertetett mellékhatásokon kívül ez sem idézett elő egyéb mellékhatásokat. Kezelés Túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani, és szükség szerint tüneti/szupportív kezelést alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem végeztek hivatalos vizsgálatokat a Copaxone és egyéb gyógyszerek között fellépő kölcsönhatások feltárása érdekében. A béta-interferonnal történő esetleges kölcsönhatásról nincs adat. Egyidejűleg kortikoszteroidokkal is kezelt betegeken sűrűbben jelentkeznek lokális reakciók a Copaxone injekció beadásának helyén. Az in vitro kutatások arra utalnak, hogy a glatiramer-acetát a vérben nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, de a fenitoin vagy a karbamazepin nem szorítja ki, illetve a glatiramer-acetát sem szorítja ki ezeket a fehérjekötésből. Ennek ellenére elméletben fennáll a lehetősége, hogy Copaxone adása után megváltozik a plazmafehérjéhez kötött gyógyszerek eloszlása, ezért az egyidejűleg adott ilyen szereket gondosan kell monitorozni. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető egyéb gyógyszerekkel Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Copaxone-ra vonatkozó biztonságossági adatok többsége a Copaxone 20 mg/ml készítmény szubkutan injekció formájában történő napi egyszeri alkalmazásából gyűlt össze. Ebben a pontban négy, Copaxone 20 mg/ml készítmény napi egyszeri alkalmazásával végzett placebokontrollos vizsgálatból, valamint egy, Copaxone 40 mg/ml készítmény heti háromszori alkalmazásával végzett placebokontrollos vizsgálatból összegyűlt biztonságossági adatok bemutatása olvasható. A (naponta alkalmazott) Copaxone 20 mg/ml készítmény és a (hetente háromszor alkalmazott) Copaxone 40 mg/ml készítmény biztonságosságának ugyanazon vizsgálatban történő közvetlen összehasonlítását nem végezték el. Copaxone 20 mg/ml készítmény (naponta egyszer alkalmazva) A Copaxone 20 mg/ml készítménnyel végzett klinikai vizsgálatok résztvevőin az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók voltak a leggyakoribb mellékhatások - a Copaxone injekcióval kezelt betegek túlnyomó többsége beszámolt ezek jelentkezéséről. A kontrollos vizsgálatok Copaxone 20 mg/ml készítménnyel kezelt csoportjaiban legalább egy alkalommal lokális reakciót észlelt betegek részaránya szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebocsoportban (70% vs. 37%). A leggyakrabban észlelt, a Copaxone 20 mg/ml készítménnyel kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest gyakrabban jelentett lokális reakciók: bőrpír, fájdalom, beszűrődés, viszketés, vizenyőképződés, gyulladás, ill. túlérzékenységi reakció voltak. Az "injekció utáni azonnali reakció"-ként leírt tünetegyüttes során a következők közül egy vagy több jelentkezhet: vazodilatáció, mellkasi fájdalom, légszomj, palpitatio vagy tachycardia (lásd 4.4 pont). Ez a reakció a Copaxone injekció beadása után perceken belül jelentkezhet. Az "injekció utáni azonnali reakció"-k legalább egyikét a Copaxone 20 mg/ml készítménnyel kezelt betegek 31%-a, és a placebóval kezelt betegek 13%-a észlelte. A klinikai vizsgálatok során jelentett és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatásokat az alábbi táblázat tartalmazza. A klinikai vizsgálatokból származó adatok négy kulcsfontosságú (pivotális), kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatból származtak, melyekben összesen 512 beteget kezeltek napi 20 mg glatiramer-acetáttal, és 509 beteget placebóval legfeljebb 36 hónapon keresztül. Három, az RRSM kórformában végzett vizsgálatban 269 Copaxone-nal kezelt sclerosis multiplexes beteg, és 271 placebóval kezelt sclerosis multiplexes beteg vett részt maximum 35 hónapon keresztül. A negyedik vizsgálatban 243 olyan beteget kezeltek Copaxone-nal, illetve 238-at placebóval 36 hónapon keresztül, akik átestek az első klinikai shub-on, és akiknél nagy volt a klinikailag manifesztálódott SM kialakulásának kockázata. Szervrendszer Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitaferőzések Infekció, influenza Bronchitis, gastroenteritis, herpes simplex, otitis media, rhinitis, fogtályog, hüvelyi candidiasis* Tályog, cellulitis, furunculus, herpes zoster, pyelonephritis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Jóindulatú bőrdaganat, daganat Bőrkarcinóma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Lymphadenopathia* Leukocytosis, leukopenia, splenomegalia, thrombocytopenia, lymhocyták kóros morfológiai elváltozása Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Endokrin betegségek és tünetek Struma, hyperthyreosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágytalanság, hízás* Alkohol-intolerancia, köszvény, hyperlipidaemia, emelkedett nátrium vérszint, csökkent szérum ferritin Pszichiátriai kórképek Szorongás*, depresszió Idegesség Kóros álmok, zavart tudatállapot, eufóriás hangulat, hallucinációk, ellenségesség, mánia, személyiségzavarok, öngyilkossági kísérlet Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Ízérzészavar, izomtónus-fokozódás, migrén, beszédzavar, syncope*, tremor* Carpal-tunnel szindróma, kognitív zavar, convulsio, dysgraphia, dyslexia, dystonia, motoros zavar, myoclonus, neuritis, neuromuscularis blokád, nystagmus, paralysis, peroneus paresis, stupor, látótér-eltérések Szembetegségek és szemészeti tünetek Diplopia, szembetegségek* Cataracta, cornea-károsodás, szemszárazság, szembevérzés, szemhéj ptosisa, mydriasis, opticus atrophia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Fülbetegségek Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio*, tachycardia* Extrasystolék, sinus bradycardia, paroxysmalis tachycardia Érbetegségek és tünetek Vazodilatáció* Varicositas Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe* Köhögés, szénanátha Apnoe, orrvérzés, hyperventilatio, laryngospasmus, tüdőbetegségek, fulladásérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger* Anorectalis betegségek, székrekedés, fogszuvasodás, dyspepsia, dysphagia, széklet-inkontinencia, hányás* Colitis, vastagbél-polip, enterocolitis, böfögés, nyelőcsőfekély, periodontitis, végbélvérzés, nyálmirigymegnagyobbodás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Kóros májfunkciós értékek Epekövesség, hepatomegalia, májkárosodás, toxicus hepatitis Toxikus hepatitis, májkárosodás Májelégtelenség#M A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés* Ecchymosis, hyperhidrosis, viszketés, bőrbetegségek*, urticaria Angiooedema, kontakt dermatitis, erythema nodosum, bőrcsomók A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia, hátfájás* Nyakfájás Arthritis, bursitis, lágyékfájdalom, izomatrófia, arthrosis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Sürgető vizelés, pollakisuria, vizeletretenció Hematuria, nephrolithiasis, húgyúti betegségek, kóros vizelet A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Emlő-megnagyobbodás, erectilis dysfunctio, a kismedencei szervek süllyedése, priapismus, prosztatabetegségek, kóros méhnyakkenet, herebetegségek, hüvelyi vérzés, vulvovaginalis betegségek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyengeség, mellkasi fájdalom*, az injekció helyén jelentkező reakciók*§, fájdalom* Hidegrázás*, arcödéma*, atrófia a beadás helyén¦, helyi reakció*, perifériás ödéma, ödéma, láz Ciszta, másnapossághoz hasonló tünetek, hypothermia, injekció utáni azonnali reakció, gyulladás, necrosis a beadás helyén, nyálkahártyabetegségek Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Posztvakcinációs szindróma * A Copaxone-nal kezelt csoportban az előfordulási gyakoriság 2%-kal (> 2/100) nagyobb, mint a placebocsoportban. A * jel nélküli mellékhatások 2%-os, vagy annál kisebb különbséggel jelentkeztek. § A (különféle típusú) "injekció helyén jelentkező reakciók" kifejezés minden, a beadás helyén észlelt mellékhatásra vonatkozik, kivéve a beadás helyén jelentkező atrófiát és nekrózist, amelyek a táblázatban külön szerepelnek. ¦ Azokat az elváltozásokat jelenti, amelyek a beadás helyén jelentkező lokális lipoatrophiával kapcsolatosak. #M Néhány esetben májtranszplantációt tett szükségessé. A fent említett negyedik vizsgálat során a placebokontrollos időszakot egy nyílt kezelési fázis követte. Az 5 évig tartó nyílt követési periódusban a Copaxone 20 mg/ml készítmény ismert kockázati profiljában nem figyeltek meg változást. A ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) anaphylactoid reakciókról szóló jelentések a Copaxone-nal kezelt SM-es betegek nem kontrollos vizsgálataiból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származnak. Copaxone 40 mg/ml készítmény (hetente háromszor alkalmazva) A Copaxone 40 mg/ml készítmény biztonságosságát egy RRSM-ben szenvedő betegek bevonásával végzett kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, melynek során összesen 943 beteget hetente háromszor Copaxone 40 mg/ml készítménnyel, 461 beteget pedig placebóval kezeltek 12 hónapon át. A hetente háromszor adott Copaxone 40 mg/ml készítménnyel kezelt betegeknél észlelt gyógyszermellékhatások típusukat tekintve általában ugyanazok voltak, mint a naponta adott Copaxone 20 mg/ml készítmény alkalmazása kapcsán már ismert, és a kísérőiratokban is szereplő mellékhatások. Különösen a beadás helyén jelentkező reakciókról (injection site reaction - ISR), valamint az injekció utáni azonnali reakciókról (immediate post-injection reactions - IPIR) számoltak be kisebb gyakorisággal a hetente háromszor adott Copaxone 40 mg/ml készítmény esetében, mint a naponta adott Copaxone 20 mg/ml készítmény esetében (az ISR-k tekintetében 35,5% vs. 70%; az IPIR-k esetében 7,8% vs. 31%). A beadás helyén jelentkező reakciókat a Copaxone 40 mg/ml készítménnyel kezelt betegek 36%-ánál, míg a placebóval kezelteknek csak 5%-ánál jelentettek. Injekció utáni azonnali reakciót a Copaxone 40 mg/ml készítménnyel kezelt betegek 8%-ánál, míg a placebóval kezelteknek csak 2%-ánál jelentettek. Információk néhány konkrét mellékhatásról: * Ritka esetekben anaphylaxiás reakciót (? 1/10 000 - < 1/1000) észleltek a Copaxone 20 mg/ml készítménnyel kezelt SM-es betegeknél nem-kontrollos klinikai vizsgálatokban, valamint a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során. Ezen reakcióról a Copaxone 40 mg/ml készítménnyel kezelt betegek 0,3%-ánál számoltak be (nem gyakori: ? 1/1000 - < 1/100). * Az injekció beadási helyén jelentkező necrosist nem jelentettek. * A Copaxone 20 mg/ml készítmény kísérőirataiban nem szereplő bőrpírről, valamint végtagfájdalomról számoltak be, mindkét tünet esetében a Copaxone 40 mg/ml készítménnyel kezelt betegek 2,1%-ánál (gyakori: ? 1/100 - < 1/10). * Gyógyszerindukált májkárosodásról és toxikus hepatitisről számoltak be egy Copaxone 40 mg/ml készítménnyel kezelt beteg (0,1%) esetében (nem gyakori: ? 1/1000 - < 1/100). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek és immunmodulánsok, egyéb immunstimulánsok ATC-kód: L03AX13 Hatásmechanizmus A glatiramer-acetát sclerosis multiplexes betegeken érvényesülő hatásainak mechanizmusa(i) nem teljesen ismert(ek), de feltételezhetően magába foglalja az immunfolyamatok modulációját. Az állatokon és az SM-betegeken végzett kísérletek azt állítják, hogy a glatiramer-acetát a veleszületett immunsejtekre hat, beleértve a monocytákat, a dendritikus sejteket és a B-sejteket, ami viszont modulálja a B- és T-sejtek adaptív funkcióit gyulladásgátló hatást és szabályozó citokinszekréciót indukálva. Nem ismert, hogy a terápiás hatást a fent leírt sejtes hatások mediálják-e, mivel az SM patofiziológiája csak részben ismert. Klinikai hatásosság és biztonságosság A sclerosis multiplex relapszusokkal-remissziókkal járó kórformája A hetente háromszor, szubkután adott Copaxone 40 mg/ml injekció relapszusok gyakoriságának csökkentésében mutatott hatásosságát alátámasztó bizonyítékok egy 12 hónapos, placebokontrollos vizsgálatból származnak. A kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatban a sclerosis multiplex relapszusokkal és remissziókkal járó kórformáját úgy határozták meg, hogy vagy legalább egy dokumentált relapszus az elmúlt 12 hónapban, vagy legalább két dokumentált relapszus az elmúlt 24 hónapban, vagy legalább egy dokumentált relapszus az elmúlt 12-24 hónapban, az elmúlt 12 hónapban készített MR (mágneses rezonancia) felvételeken észlelt legalább egy dokumentált, gadolinium-halmozó T1-lézió mellett. Az elsődleges kimeneteli mutató az igazolt relapszusok összesített száma volt. Az MR-képalkotáson alapuló másodlagos kimeneteli mutatók közé tartozott az új/növekedést mutató T2-léziók kumulatív száma, valamint a kontraszthalmozó léziók kumulatív száma a T1-súlyozott felvételeken, amelyeket egyaránt a 6. és a 12. hónapban határoztak meg. Összesen 1404 beteget randomizáltak 2:1 arányban Copaxone 40 mg/ml készítményre (n = 943) vagy placebóra (n = 461). Mindkét kezelési csoport esetében hasonlóak voltak a kiindulási demográfiai jellemzők, az SM betegség jellemzői, valamint az MR-paraméterek tekintetében. A betegeknél a szűrést megelőző 2 évben fellépett relapszusok számának mediánja 2,0 volt. A Copaxone 40 mg/ml készítménnyel kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest jelentős mértékű, és statisztikailag szignifikáns csökkenés következett be az elsődleges és másodlagos kimeneteli mutatókban, ami összhangban van a naponta alkalmazott Copaxone 20 mg/ml készítmény kezelési hatásával. A következő táblázat bemutatja az elsődleges és másodlagos kimeneteli mutatók értékeit a kezelésbe bevont (intent-to-treat - ITT) populációra vonatkozóan: Kimeneteli mutató Korrigált átlagos becsült értékek P-érték Copaxone (40 mg/ml) (N = 943) Placebo (N = 461) Évesített relapszus arány (ARR) 0,331 0,505 p< 0,0001 Abszolút kockázatkülönbség* (95%-os konfidencia intervallumok) -0,174 [(-0,2841) - (-0,0639)] Új/növekedést mutató T2-léziók kumulatív száma a 6. és a 12. hónapban 3,650 5,592 p< 0,0001 Relatív incidencia** (95%-os konfidencia intervallumok) 0,653 [0,546-0,780] Kontraszthalmozó léziók kumulatív száma a T1-súlyozott felvételeken a 6. és a 12. hónapban 0,905 1,639 p< 0,0001 Relatív incidencia** (95%-os konfidencia intervallumok) 0,552 [0,436-0,699] * Az abszolút kockázatkülönbség definíció szerint a hetente háromszor alkalmazott 40 mg glatiramer-acetát korrigált átlagos ARR-a és a placebo korrigált átlagos ARR-a közötti különbséget jelenti. ** A relatív incidencia definíció szerint a hetente háromszor alkalmazott 40 mg glatiramer-acetát és a placebo korrigált átlagos incidenciáinak arányát jelenti. A (naponta alkalmazott) Copaxone 20 mg/ml készítmény és a (hetente háromszor alkalmazott) Copaxone 40 mg/ml készítmény biztonságosságának ugyanazon vizsgálatban történő közvetlen összehasonlítását nem végezték el. Copaxone 40 mg/ml: A 3 hónapos igazolt rokkantsági progresszióval (CDP) rendelkező betegek aránya exploratikus végpont volt egy 12 hónapos placebokontrolláos tanulmányban (GALA). 3 hónapos CDP-t tapasztaltak a placebóval kezelt betegek 3%-ánál és a Copaxone-nal kezelt betegek 3,5%-ánál egyaránt (esélyarány, OR [95% CI]: 1,182 [0,661 - 2,117] (p = 0,5726)). Beleértve a tanulmány nyitott-fázisú kiterjesztését (7 évre), a 6 hónapos CDP egy exploratikus végpont volt. A kohorsz kezelésére irányuló kockázati arány (HR) [95% CI] összehasonlítva a korai kezdetű Copaxone-csoportot a kései kezdetű csoporttal 0,892 volt [0,688 - 1,157] (p = 0,3898). Jelenleg nincs bizonyíték a Copaxone primer vagy szekunder progrediáló SM-ben való adására. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Betegeknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. Az in vitro adatok és korlátozott számú egészséges önkénteseken szerzett tapasztalatok alapján feltételezik, hogy a szubkután injekcióban adott glatiramer-acetát jól felszívódik a keringésbe; ill. a beadott dózis tetemes hányada rövid időn belül és már a subcutisban kisebb molekulatömegű fragmentumokra bomlik. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási, genotoxicitási, ill. karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok nem fedtek fel újabb, az alkalmazási előírás más szakaszaiban nem említett, a humán alkalmazás során szem előtt tartandó veszélyforrásokat. Az emberre vonatkozó farmakokinetikai adatok hiánya miatt az emberek és állatok közötti expozíció határait nem lehet megállapítani. Legalább 6 hónapon keresztül kezelt patkányban és majomban immunkomplex-lerakódást észleltek a veseglomerulusokban. Egy 2 év időtartamú, patkányokon elvégzett vizsgálat során azonban ezt nem figyelték meg. A glatiramer-acetátot szenzibilizált kísérleti állatoknak (tengerimalacnak vagy egérnek) beadva anaphylaxiás reakció alakult ki. Nem ismert, hogy ennek a humán alkalmazás szempontjából van-e jelentősége. Ismételt dózisokkal kezelt kísérleti állatokon gyakran észleltek lokális toxikus elváltozásokat az injekció beadásának helyén. Patkányoknál, a terhesség alatt és a szoptatás során is kezelt anyaállatoktól született utódok testtömeg-gyarapodásának enyhe, de statisztikailag szignifikáns csökkenését észlelték ? 6 mg/ttkg/nap szubkután dózisú adagolás mellett (a maximális javasolt napi adag 2,83-szorosa egy 60 kg-s felnőtthez viszonyítva mg/m2 alapon) a kontrollhoz képest. Az utódnövekedésre és a viselkedési fejlődésre gyakorolt egyéb jelentős hatások nem voltak megfigyelhetők. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A Copaxone 40 mg/ml oldatos injekciót tartalmazó előretöltött fecskendő rögzített tűvel ellátott 1 ml-es, színtelen I. típusú üveg fecskendőhengerből, kék polipropilén (vagy polisztirol) dugattyúpálcából, gumidugattyúból és tűvédő sapkából áll. Az egyes előretöltött fecskendők külön vannak csomagolva PVC buborékfólia csomagolásban. A Copaxone 40 mg/ml készítmény a következő kiszerelésekben kerül forgalomba: 3 db, 12 db vagy 36 db, 1 ml oldatos injekciót tartalmazó előretöltött fecskendő dobozban, vagy 36 db, 1 ml oldatos injekciót tartalmazó előretöltött fecskendő (3 db, egyenként 12 db fecskendőt tartalmazó dobozból álló) gyűjtőcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Kizárólag egyszeri használatra. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Az előretöltött fecskendő az eredeti csomagolásban, fénytől védve tárolandó. Hűtőszekrényben (2 oC - 8 oC) tárolandó. Nem fagyasztható! Ha az előretöltött fecskendők nem tárolhatók hűtőszekrényben, 15 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten 1 hónapig tárolhatók, legfeljebb egyszeri alkalommal. Ezután az 1 hónapos periódus után a még fel nem használt és még az eredeti csomagolásban lévő Copaxone 40 mg/ml oldatos injekciókat előretöltött fecskendőben vissza kell helyezni a hűtőszekrénybe (2 °C - 8 °C) további tárolásra. 6.3. Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen Pallagi út 13. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-9993/04 12×1 ml előretöltött (I-es típusú üveg) fecskendőben OGYI-T-9993/05 36×1 ml (3×12) előretöltött (I-es típusú üveg) fecskendőben OGYI-T-9993/06 36×1 ml előretöltött (I-es típusú üveg) fecskendőben 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. január 6. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. november 5. . 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. április 5. 2 OGYÉI/42853/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A terhes nőkre vonatkozó mérsékelt menniységű adatok (300-1000 terhesség kimenetele) nem utalnak malformatiót vagy foeto-/neonatalis toxicitást okozó hatásokra. Az állatkísérletek eredményei nem mutattak ki reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). A Copaxone terhes nőknél történő alkalmazása szükség esetén megfontolható. Szoptatás A fiziko-kémiai tulajdonságok és az alacsony orális felszívódás azt sugallja, hogy az újszülöttek/csecsemők glatiramer-acetát expozíciója az emberi anyatejen keresztül elhanyagolható. Egy nem intervenciós retrospektív vizsgálat, amelyben 60 glatiramer-acetátot kapó anya szoptatott csecsemőjét vizsgálták, összehasonlítva olyan anyák 60 szoptatott csecsemőjével, akik nem voltak kitéve semmilyen betegségmódosító terápiának, illetve a forgalomba hozatalt követő korlátozott humán adatok nem mutatták ki a glatiramer-acetát negatív hatásait. A Copaxone szoptatás alatt is alkalmazható. | 
