Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta. Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború, gyomornedv ellenálló filmtabletta, átmérője körülbelül 9,5 mm, vastagsága körülbelül 4,7 mm, egyik oldalán mélynyomású "MX9" jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóFerring Magyarország Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy tabletta 9 mg budezonidot tartalmaz. Ismert hatású segédanyagok: laktóz-monohidrátot (50 mg), és szójaolajból származó lecitint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Sztearinsav (E570) Szójalecitin (E322) Mikrokristályos cellulóz (E460) Hidroxipropilcellulóz (E463) Laktóz-monohidrát víztartalmú kolloid szilícium-dioxid (E551) Magnézium-sztearát (E470b) A tabletta filmbevonata Metakrilsav-metil-metakrilát kopolimer (1:1) Metakrilsav-metil-metakrilát-kopolimer (1:2) Talkum (E553b) Titán-dioxid (E171) Trietil-citrát Javallat4.1 Terápiás javallatok A Cortiment tabletta * remisszió kiváltására javallott enyhe-középsúlyos, aktív colitis ulcerosában (CU) szenvedő betegeknél, amennyiben az 5-ASA kezelés nem elegendő, valamint * remisszió kiváltására javallott aktív mikroszkópos colitisben (MC) szenvedő betegeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Collitis ulcerosa és mikroszkópos colitis. A remisszió kiváltására javasolt napi adag egy 9 mg-os tabletta reggelente, legfeljebb 8 héten át. A kezelés abbahagyásakor hasznos lehet fokozatosan csökkenteni az adagot (a kezelés abbahagyását lásd részletesebben a 4.4 pontban). Gyermekek és serdülők A Cortiment tabletta biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok, ezért az alkalmazás gyermekeknél és serdülőknél nem ajánlott, amíg további adatok nem válnak hozzáférhetővé. Idősek Különleges dózismódosítás nem javasolt. A Cortiment időseknél történő alkalmazásával kapcsolatban azonban a tapasztalat korlátozott. Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek A Cortiment 9 mg tablettát nem tanulmányozták máj- vagy vesekárosodott betegeknél, ezért a gyógyszer máj-vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazása és monitorozása során körültekintően kell eljárni. Az alkalmazás módja Egy Cortiment 9 mg-os tablettát reggel, szájon át, étellel vagy anélkül kell bevenni. A tablettát egy pohár vízzel kell lenyelni, és tilos kettétörni, összezúzni vagy szétrágni, mivel a filmbevonat a hosszan tartó kioldódás biztosítására szolgál. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, szójaolajjal, földimogyoróolajjal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Cortiment tablettát körültekintően kell alkalmazni fertőzésekben, hypertoniában, diabetes mellitusban, osteoporosisban, peptikus fekélyben szenvedőknél, glaucomás, vagy cataractás betegeknél, és azoknál, akiknél a családi kórelőzményében diabetes, glaucoma, vagy bármilyen más, olyan állapot szerepel, amelyben a glükokortikoid alkalmazása nem kívánt hatásokat válthat ki. A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekről számol be, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a cataracta, a glaucoma vagy olyan ritka betegségek, mint a centrális serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek. A csökkent májműködés hatással lehet a glükokortikoidok, köztük a budezonid eliminációjára, megnövekedett szisztémás hatást eredményezve. Figyelni kell a szisztémás mellékhatások megjelenésére. A várható szisztémás hatások közé értendő a glaucoma. Ha a kezelést abba kell hagyni, hasznos lehet a kezelőorvos javaslata szerint fokozatosan csökkenteni az adagot. A Cortiment tablettával végzett kezelés alacsonyabb szisztémás szteroid szinteket eredményez, mint a hagyományos, orális glükokortikoid terápia. Az egyéb szteroid terápiáról történő váltás a szisztémás szteroid szintek változásával összefüggő tüneteket eredményezhet. Egyes betegek a megvonási szakaszban bizonytalan rosszullétet, pl. izom- és ízületi fájdalmat érezhetnek. Egy általános, elégtelen glükokortikoid hatásra kell gyanakodni, ha ritka esetben tünetként fáradtság, fejfájás, hányinger és hányás lépne fel. Ezekben az esetekben néha szükséges a szisztémásan ható szteroid dózisának átmeneti emelése. Mivel ismert, hogy a kortikoszteroidok immunológiai hatásokkal rendelkeznek, a Cortiment tabletta vakcinákkal történő egyidejű alkalmazása valószínűleg csökkenti a vakcinákra adott immunválaszt. Ketokonazol vagy más hatékony CYP3A4 gátlók egyidejű alkalmazását el kell kerülni. Ha ez nem lehetséges, a kezelések között eltelt időszaknak a lehető leghosszabbnak kell lenni és a Cortiment adagjának a csökkentése is megfontolandó. (lásd 4.5 pontban). Nagy mennyiségű grépfrútlé (mely túlnyomórészt a bélnyálkahártyában gátolja a CYP3A4 aktivitását) fogyasztása után, a szájon át adott budezonid szisztémás hatása hozzávetőleg a kétszeresére nőtt. Mint más, elsősorban a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek esetében, a budezonid alkalmazásával egyidejűleg kerülni kell a grépfrút, vagy a levének a fogyasztását (más gyümölcslevek, pl. a narancs-, vagy az almalé nem gátolják a CYP3A4 aktivitását). Lásd még a 4.5 pontban. A Cortiment tabletta szójaolajból származó lecitint tartalmaz. Szójával vagy földimogyoróval szembeni túlérzékenység esetén ez a gyógyszer nem adható. A Cortimen tabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A következő figyelmeztetések és elővigyázatossági intézkedések érvényesek általánosságban a kortikoszteroidokra: * A betegeknél mellékvesekéreg szuppresszió figyelhető meg, ha nagyobb fokú szisztémás hatással rendelkező szisztémás kortikoszteroid kezelésről történik a váltás. * A gyulladásos folyamatokra adott válaszreakció és az immunrendszer szuppressziója megnöveli a fertőzésekkel szembeni fogékonyságot. * A kortikoszteroidok a HPA-tengely szuppresszióját idézhetik elő és csökkenthetik a stressz-reakciót. Ha a beteg műtétre kerül, vagy más stressz hatásoknak van kitéve, kiegészítő szisztémás kortikoszteroid kezelés ajánlott. * A bárányhimlő és a kanyaró kórlefolyása súlyosabb lehet orális glükokortikoidokat szedő betegek esetében. Különösen ügyelni kell az expozíció elkerülésére olyan betegeknél, akik korábban nem estek át ezeken a betegségeken. Ha a betegek megfertőződtek, vagy gyanítható, hogy megfertőződtek, akkor a kezelőorvos döntése alapján megfontolandó a glükokortikoid adagjának csökkentése, vagy a kezelés megszakítása. * A szteroidok szisztémás hatásai jelentkezhetnek, különösen, ha nagy dózisban és hosszabb időre rendelik azokat. Ilyen hatás lehet többek között a Cushing-szindróma, a mellékvesekéreg-szuppresszió, a növekedés visszamaradása, a csont csökkent ásványi anyag sűrűsége, cataracta, glaucoma, továbbá - rendkívül ritkán - pszichiátriai/magatartási hatások széles választéka (lásd 4.8 pont). * Különös körültekintés szükséges, ha olyan betegek esetében merül fel a szisztémás kortikoszteroidok alkalmazása, akiknél - vagy akik első fokú felmenőinél - súlyos érzelmi zavar vagy annak kórelőzménye áll fenn. * A szisztémás kortikoszteroiddal végzett kezelés lecserélése felfedhet korábban a szisztémás gyógyszerrel kordában tartott allergiákat (pl. rhinitist, ekcémát). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem végeztek vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogy a Cortiment miként hat a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. Járművezetéskor és gépkezeléskor szem előtt kell tartani, hogy olykor előfordulhat szédülés vagy fáradtság (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A Cortiment tabletta alacsony szisztémás biohasznosulása miatt, a heveny túladagolás várhatóan még rendkívül nagy dózisok esetén sem vezet akut klinikai vészhelyzethez. Heveny túladagolás esetére nem áll rendelkezésre specifikus ellenszer. A kezelés támogató és tüneti terápiából áll. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A budezonid elsődlegesen a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) révén metabolizálódik. Ennek az enzimnek a gátlószerei, pl. ketokonazol, itrakonazol, HIV proteáz gátlók (beleértve a kobicisztát tartalmú készítményeket is), grépfrútlé. CYP3A gátló készítményekkel történő egyidejű kezelés alkalmazása esetén várható, hogy a többszörösére növekszik a budezonid szisztémás hatásával szembeni kitettség és a szisztémás mellékhatások kockázata (lásd 4.4 pont). A kombinációs kezeléseket el kell kerülni kivéve, ha az előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid mellékhatások előfordulásának megnövekedett kockázatát, és amely esetekben a betegeket a szisztémás kortikoszteroid mellékhatások szempontjából monitorozni kell. Ha kombinációs kezelést alkalmaznak, a kombinációs kezelések között eltelt időszaknak a lehető leghosszabbnak kell lenni és a budezonid adagjának a csökkentése is megfontolandó. Más gyógyszerek CYP3A4 révén történő metabolizmusát a budezonid valószínűleg nem gátolja, mert a budezonid affinitása ehhez az enzimhez alacsony. Egyidejű alkalmazása CYP3A4 indukálókkal, mint pl. karbamazepin, csökkentheti a budezonid hatását, ami a dózis növelését teheti szükségessé. A szívglikozidokkal (hatásfokozódás a csökkent káliumszintek miatt) és a diuretikumokkal (kálium fokozott eliminációja) mutatott kortikoszteroid-kölcsönhatások bizonyos betegek számára súlyos veszélyt jelenthetnek. A kortikoszteroidok emelkedett plazmaszintjéről és fokozott hatásairól számoltak be ösztrogéneket, vagy orális fogamzásgátlókat szedő nőknél. Mindazonáltal, ez a hatás nem volt megfigyelhető a budezonid és kis dózisú, kombinált orális fogamzásgátló együttes alkalmazása esetén. Bár nem vizsgálták, a kolesztiramin vagy savlekötők egyidejű alkalmazása csökkentheti a budezonid felszívódását - éppúgy, mint más gyógyszerekét. Ezért ezeket a készítményeket nem egyidejűleg, hanem legalább két óra különbséggel kell bevenni. Az ajánlott dózisokban az omeprazol nincs hatással a szájon át adott budezonid farmakokinetikájára, míg a cimetidin csekély, azonban klinikai szempontból nem számottevő hatást fejtett ki. Mivel a mellékvese funkciók gátolt állapotban lehetnek, egy a hypophysis elégtelenség megállapítására végzett ACTH stimulációs teszt hamis eredményt mutathat (alacsony értékek). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Cortimenttel végzett klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások az 1. táblázatban láthatók. A terápiás csoportban jelentett mellékhatások a 2. táblázatban láthatók. A fázis II és III klinikai vizsgálatokban a nemkívánatos hatások előfordulási gyakorisága a Cortiment tabletta ajánlott, 9 mg/nap dózisának alkalmazása során hasonló volt, mint placebo alkalmazásakor. A nemkívánatos hatások zöme enyhe-közepes intenzitású és jellegét tekintve nem súlyos. A klinikai vizsgálatok során bejelentett mellékhatások összefoglalása a következő táblázatban látható: A jelentett mellékhatások a következő gyakorisági meghatározások szerint kerülnek felsorolásra: Nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100-<1/10); nem gyakori (?1/1000-<1/100); ritka (?1/10 000-<1/1000); nagyok ritka (<1/10 000). 1. táblázat A Cortimenttel összefüggő, klinikai vizsgálatokban több, mint egy esetben jelentett mellékhatások (n = 255) MedDRA szervrendszerek szerinti besorolás Gyógyszer-mellékhatás preferált megnevezése Gyakori Nem gyakori Fertőző betegségek és parazitafertőzések Influenza Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Leukocytosis Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Hangulatváltozás Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Felhasi fájdalom Haspuffadás Hasi fájdalom Szájszárazság Emésztési zavar Bélgázosság A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Acne A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomfájdalom Hátfájás Izomgörcsök Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Kimerültség Perifériás oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei A vér kortizol-szintjének csökkenése 2. táblázat A terápiás csoportban jelentett mellékhatások (bélre ható gyulladáscsökkentők, lokálisan ható kortikoszteroidok, budezonid) MedDRA szervrendszerek szerinti besorolás Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxiás reakció Endokrin betegségek és tünetek Cushing-szindrómára jellemző tünetek Növekedésbeni elmaradás gyermekeknél* Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek Hypokalemia Pszichiátriai kórképek A viselkedés megváltozása, pl. idegesség, álmatlanság és hangulatváltozások Depresszió Pszichomotoros hiperaktivitás Szorongás Agresszivitás Idegrendszeri betegségek és tünetek Tremor Szembetegségek és szemészti tünetek Cataracta, beleértve a subcapsularis cataractát is Glaucoma Homályos látás (lásd még 4.4 pont) Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Emésztési zavar A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrreakciók (csalánkiütés, kiütés) Véraláfutás A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Menstruációs zavarok * Megjegyzendő, hogy a Cortiment gyermekeknek nem javasolt (lásd 4.2 pont). Az alkalmazási előírásban említett mellékhatások többsége egyéb glükokortikoiddal végzett kezelés során is várható. Szisztémás glükokortikoszteroidokra jellemző mellékhatások (pl. Cushingoid arckifejezés, növekedésbeni elmaradás) jelentkezhetnek. Ezek a mellékhatások függenek az adagolástól, a kezelés időtartamától, más glükokortikoszteroidokkal folytatott egyidejű vagy megelőző kezeléstől és az egyéni érzékenységtől. Gyermekek és serdülők Nem áll rendelkezésre adat. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Bélre ható gyulladásgátló szerek, helyileg ható glükokortikoidok ATC kód: A07E A06 Hatásmechanizmus A budezonid pontos hatásmechanizmusa a colitis ulcerosa és mikroszkópos colitis kezelésében nem teljesen ismert. Általánosságban, a budezonid számos gyulladásos folyamatot gátol, többek között a citokin termelést, a gyulladásos sejtek aktiválását, és az adhéziós molekulák expresszióját endothel- és hámsejteken. A prednizolonnal klinikailag ekvivalens dózisban, a budezonid szignifikánsan kisebb mértékben gátolja a HPA tengelyt, és kevésbé hat a gyulladásos markerekre. Klinikai farmakológiai és farmakokinetikai vizsgálatokból származó adatok szerint, a Cortiment tabletta hatásmechanizmusa a bélben érvényesülő, helyi hatáson alapul. Farmakodinámiás hatások Az MMX retard technológia sajátossága a multimátrix szerkezet, ezt gyomornedv-ellenálló bevonat borítja, ami a 7 feletti pH-jú bélnedvben feloldódik. A gyógyszerforma alkalmazásakor a gyomornedv-ellenálló réteg védi a gyógyszerformát, mialatt az a gyomron és a nyombélen át eljut a vékonybél alsó szakaszába. A védőréteg eltűnése után, a bélnedv érintkezésbe kerül a hidrofil mátrixpolimerekkel, melyek duzzadni kezdenek, mígnem sűrűn folyó gélmátrix keletkezik. A gélmátrixba behatoló oldószer kioldja a hatóanyagot a lipofil mátrixból. Ezt követően a budezonid a vastagbél teljes hosszában, szabályozott ütemben szabadul fel. A budezonid glükokortikoid, melyet sikerrel alkalmaznak gyulladásos bélbetegség kezelésére. Lokális gyulladás gátló aktivitása nagyobb számos más glükokortikoidoknál, ugyanakkor a kortizol szintet nem csökkenti ugyanolyan mértékben, mint a szisztémás glükokortikoidok. Klinikai hatásosság és biztonságosság Colitis ulcerosa: 1022 felnőtt, enyhe-középsúlyos, aktív colitis ulcerosában szenvedő betegek bevonásával két randomizált, kontrollált, fázis III klinikai vizsgálatot végeztek. 255 beteg 8 hétig naponta 9 mg Cortiment kezelésben részesült. A vizsgálatba bevont betegek vagy korábban még egyáltalán nem kaptak kezelést (42% ITT) vagy 5-ASA kezelésre nem reagáltak (58% ITT). Mind a két vizsgálatban alkalmaztak referencia csoportot is, meszalazint (Asacol), illetve budesonidot (Entocort) a vizsgálat érzékenységének bemutatására. A remisszió meghatározása mind a két vizsgálatban a következő volt ?1 UCDAI pontszám, a végbélvérzés és a székürítési gyakoriság pontszáma "0", ép (nem törékeny) nyálkahártya, és az endoszkópos pontszám ?1 pontnyi csökkenése. A Cortiment 9 mg tabletta hatása az elsődleges végpontra: Vizsgálat Cortiment 9 mg Remisszió (%) Placebo Remisszió (%) P= CB-01-02/01 vizsgálat 17,9 7,4 0,0143 CB-01-02/02 vizsgálat 17,4 4,5 0,0047 A placebóval összehasonlítva statisztikai különbség volt tapasztalható a Cortiment 9 mg javára mind a két vizsgálatban és a különbség 10,4%, illetve 12,9% volt. Enyhe vagy középsúlyos megbetegedésben az 5-ASA-val történő kezelés az irányadó. A Cortiment és az 5-ASA közvetlen összehasonlításáról eredmények nem állnak rendelkezésre. Így, a terápiás alkalmazásban betöltött helye megállapítandó. Néhány betegnél előnyös lehet a kezelést Cortimenttel kezdeni. Az alábbiakban bemutatjuk a mikroszkópos colitis (kollagén colitis és limfocitás colitis) indikációjának bizonyítékát. Ez a bizonyíték a budezonid tartalmú Entocort gyógyszerrel végzett vizsgálatokból származik. Ennek a gyógyszernek a szisztémás elérhetősége hasonló a budezonid tartalmú Cortiment gyógyszerhez (lásd az 5.2 pontot). Kollagén collitis: Két randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos indukciós vizsgálatban hat és nyolc hetes időtartamra vizsgálták a 9 mg/nap adagolással alkalmazott budezonid klinikai és szövettani hatásait a kollagén collitis kezelésére vonatkozólag. Az első, 6 héten át tartó vizsgálatban 23 beteget randomizáltak a 9 mg/nap adagolású budezonid és 22 beteget a placebo csoportba. A klinikai remisszió aránya szignifikánsan magasabb (p <0,001) volt a budezonid-csoportban, mint a placebo-csoportban: 86,9% vs. 13,6%. A szövettani javulást a budezonid csoport 14 betegében (60,9%) és a placebo csoport egyik betegében (4,5%; p <0,001) figyelték meg. A második vizsgálatban a 8 hetes kezeléshez 10 beteget randomizáltak budezonid-csoportba (9 mg/nap 4 héten át, 6 mg/nap 2 héten át és 3 mg/nap 2 héten át), tízet pedig placebo csoportba. Mind a tíz, budezoniddal kezelt betegnél kialakult a klinikai válasz, a két, placebo-csoportban lévő beteggel összehasonlítva (p <0,001). Két nyílt vizsgálatban (randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos fenntartó vizsgálatok beindulási fázisa) a budezonid hatékonyságát vizsgálták 9 mg/nap dózis mellett 6 héten keresztül. Az első vizsgálatban 46 betegnél (96%) sikerült klinikai remissziót elérni 2-30 (átlagosan 6,4) napon belül, a széklet konzisztenciájának jelentős javulásával. A második vizsgálatban a vizsgálatot megkezdő 42 beteg közül 34 betegnél (81%) volt klinikai remisszió (napi három vagy kevesebb átlagos széklet-gyakorisággal) a 6. héten. Limfocitás collitis: Erre az indikációra vonatkozólag csak korlátozottan áll bizonyíték rendelkezésre. Egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek 15 limfocitás collitisben szenvedő beteg részvételével. Tizenegy alanyt kezeltek budezoniddal 9 mg/nap dózisban, és négy beteg kapott placebót 8 héten át. Klinikai választ (a bélmozgás gyakoriságának legalább 50%-os javulásaként definiálva) a placebo-csoport 25%-ánál, míg a budezonid-csoport 91% -ánál észleltek (p = 0,03). Gyermekek és serdülők A Cortimentet nem vizsgálták a gyermekeken és serdülőkön. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az egyszerű, mikronizált vegyületet szájon át adva, a felszívódás teljesnek tűnik. A nem formulált gyógyszer nagy hányada az ileumból és a vastagbél felszálló szakaszából szívódik fel. A budezonid szisztémás biohasznosulása egészséges önkéntesekben, Cortiment tabletta egyszeri adása után, az Entocortéval összevetve nagyjából hasonlónak, kb. 10%-osnak bizonyult a májban zajló first-pass metabolizmus miatt. A budezonid maximális plazmakoncentrációja kb. 1,3-1,8 ng/ml, 13-14 órával az alkalmazás után. A Cortiment tabletta étkezés közbeni bevétele nem volt klinikailag lényeges hatással a felszívódásra. Kimutatták, hogy ismételt adagolás esetén nem áll fenn a gyógyszer-akkumuláció lehetősége. Eloszlás A budezonid eloszlási térfogata nagy (kb. 3 l/kg). A plazmafehérjékhez történő kötődés átlagosan 85-90%. Biotranszformáció A budezonid a májban jelentős mértékben átalakul csekély glükokortikoid aktivitású metabolitokká. A jelentős metabolitok (6ß-hidroxibudezonid és 16?-hidroxi-prednizolon) glükokortikoid aktivitása a budezonidénak kevesebb, mint 1%-a. A budezonidot elsősorban a citokróm P450 enzimrendszer CYP3A alcsaládja metabolizálja. Elimináció A budezonid eliminációjának ütemét a felszívódás korlátozza. A budezonid szisztémás clearance-e nagy, kb. 1,2 l/perc. Gyermekek és serdülők A Cortiment tabletta farmakokinetikájával kapcsolatban gyermekeknél nincsenek adatok vagy tapasztalatok. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Egy preklinikai toxikológiai és toxikokinetikai áthidaló vizsgálat a Cortiment tablettát a már forgalomban lévő, retard budezonid készítménnyel (Entocort(r) EC 3 mg kapszula, AstraZeneca) hasonlította össze, Cynomolgus majmokon. A vizsgálat igazolta, hogy a Cortiment tabletta - a már forgalomban lévő budezonid készítménnyel összevetve - késleltetett csúcs-expozíciót és csökkent teljes expozíciót eredményez, ugyanakkor a toxikológiai profiljuk továbbra is megfelel egymásnak. Preklinikai adatok szerint, a budezonid mellékhatásai (pl. súlygyarapodás, a mellékvese és a csecsemőmirigy sorvadása, fehérvérsejtszámra kifejtett hatások) más glükokortikoidokéhoz képest kevésbé súlyosak vagy azokéhoz hasonlóak. Más glükokortikoidokhoz hasonlóan, ezeknek a szteroid hatásoknak - a gyógyszeradagtól, a kezelés időtartamától és a betegségtől függően - a humán alkalmazás szempontjából is jelentősége lehet. A budezonid patkányban nem befolyásolta a termékenységet. Vemhes patkányokon és nyulakon kimutatták, hogy a budezonid - más glükokortikoidokhoz hasonlóan - magzatpusztulást és a magzati fejlődési rendellenességeket (kisebb alomszámot, a magzatok méhen belüli fejlődésének visszamaradását, csontváz-rendellenességeket) idéz elő. Egyes glükokortikoidok állatokban szájpadhasadékot okoztak. E megállapítások humán jelentősége még nem bizonyított (lásd még 4.6 pont). A budezonid számos in vitro és in vivo tesztben nem mutatott mutagén hatást. Patkányokon végzett krónikus toxikológia vizsgálatok során megfigyelték, hogy valamivel nagyobb számban fordultak elő hepatikus bazofil gócok a májban. A karcinogenitási vizsgálatokban a primer hepatocelluláris daganatok, astrocytomák, (hím patkányokban), továbbá az emlődaganatok (nőstény patkányokban) előfordulási gyakoriságának növekedését észlelték. Ezek a daganatok minden bizonnyal a specifikus szteroid-receptorhatásnak, a fokozott metabolikus terhelésnek és a májban érvényesülő anabolikus hatásoknak tulajdoníthatók, amelyek más glükokortikoidok patkányon elvégzett vizsgálataiból is ismertek, és így a gyógyszercsalád ebben az állatfajban jellemzően érvényesülő hatásainak felelnek meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A tabletták csomagolása: poliamid/alumínium/PVC/alumínium kinyomható buborékcsomagolásban és dobozban. 10, 20, 30, 50, 60 vagy 80 tablettát tartalmazó kiszerelések. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 oC-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Ferring Magyarország Gyógyszerkereskedelmi Kft. 1138 Budapest Tomori u. 34. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22753/01 30x buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. november 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. március 8. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. szeptember 18. 11 OGYÉI/12652/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az inhalációs budezonid rendkívül nagyszámú terhességben történt alkalmazásáról rendelkezésre álló adatok nem utalnak káros hatásokra. Bár orális alkalmazást követően nincs adat a terhességek kimeneteléről, a biohasznosulás szájon át adva alacsony. A kortikoszteroidok állatkísérletekben, nagy dózisok alkalmazásakor ártalmasnak bizonyultak (lásd 5.3 pont). A Cortiment csak akkor alkalmazható terhesség során, ha a várható előnye a kockázatokkal szemben egyértelműen igazolt. Szoptatás A budezonid kiválasztódik az anyatejbe. Asthmás szoptató nők inhalációs budezoniddal (200 vagy 400 mikrogramm, naponta kétszer) végzett fenntartó kezelése a szoptatott csecsemő elhanyagolható szisztémás budezonid expozícióját eredményezte. Egy farmakokinetikai vizsgálatban a csecsemő napi becsült dózisa mindkét dózisszinten az anya napi dózisának 0,3%-a volt, és a csecsemő becsült átlagos plazmakoncentrációja a megfigyelt anyai plazmakoncentráció 1/600-ad része volt, a csecsemőnél teljes orális biológiai hozzáférhetőséget feltételezve. A csecsemő plazma mintáinak budezonid koncentrációja minden esetben a mérhetőségi határ alatt volt. Az inhalációs budezonid adataira, valamint arra tényre alapozva, hogy a budezonid a terápiás dózistartományban lineáris farmakokinetikai tulajdonságokat mutat inhalációs, orális és rectális alkalmazás után, a szoptatott csecsemő kismértékű expozíciója várható. Ezek az adatok alátámasztják, hogy az orális és rectális budezonid kezelés a szoptatás alatt is folytatható. Termékenység Nincs humán adat a Cortiment termékenységre kifejtett hatásáról. Patkányokon végzett budezonid kezelés után fertilitásra kifejtett hatásokat nem figyeltek meg. | 
