Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Iclusig 15 mg filmtabletta Fehér, bikonvex, kerek filmtabletta, amely körülbelül 6 mm átmérőjű, az egyik oldalán "A5" mélynyomással ellátva. Iclusig 30 mg filmtabletta Fehér, bikonvex, kerek filmtabletta, amely körülbelül 8 mm átmérőjű, az egyik oldalán "C7" mélynyomással ellátva. Iclusig 45 mg filmtabletta Fehér, bikonvex, kerek filmtabletta, amely körülbelül 9 mm átmérőjű, az egyik oldalán "AP4" mélynyomással ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóIncyte Biosciences Distribution B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Iclusig 15 mg filmtabletta 15 mg ponatinibet tartalmaz (ponatinib-hidroklorid formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 40 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Iclusig 30 mg filmtabletta 30 mg ponatinibet tartalmaz (ponatinib-hidroklorid formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 80 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Iclusig 45 mg filmtabletta 45 mg ponatinibet tartalmaz (ponatinib-hidroklorid formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 120 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Nátrium-keményítő-glikolát Vízmentes, kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Tablettabevonat Talkum Makrogol 4000 Poli(vinil-alkohol) Titán-dioxid (E171) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Iclusig olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik • a krónikus myeloid leukaemia (CML) krónikus, akcelerált vagy blasztos krízis fázisában szenvednek, és rezisztensek dazatinibre vagy nilotinibre; akik nem tolerálják a dazatinibet vagy nilotinibet, és akiknél az ezt követő imatinib-kezelés alkalmazása klinikailag nem megfelelő, vagy akiknek T315I mutációjuk van. • Philadelphia-kromoszóma-pozitív, akut lymphoblastos leukaemiában (Ph+ ALL) szenvednek, és rezisztensek dazatinibre; akik nem tolerálják a dazatinibet, és akiknél az ezt követő imatinib-kezelés alkalmazása klinikailag nem megfelelő, vagy akiknek T315I mutációjuk van. A szív-érrendszeri állapotnak a kezelés megkezdése előtti felméréséért lásd a 4.2 pontot, és azon helyzetekért, amelyekben megfontolható az alternatív kezelés lásd a 4.4 pontot. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát egy, a leukaemiás betegek diagnózisában és kezelésében tapasztalt orvosnak kell elkezdenie. Amennyiben klinikailag indokolt, a kezelés alatt haematologiai szupportív kezelés alkalmazható, például thrombocyta-transzfúzió és haemopoeticus növekedési faktorok. A ponatinib-kezelés megkezdése előtt értékelni kell a beteg cardiovascularis állapotát - ideértve a kórtörténet felvételét és a fizikális vizsgálat elvégzését is, a cardiovascularis kockázati tényezők ellen pedig aktív kezelést kell alkalmazni. Továbbra is meg kell figyelni a cardiovascularis állapotot, a szív-érrendszeri kockázathoz hozzájáruló állapotok gyógyszeres és támogató terápiáját pedig ponatinib-kezelés során optimalizálni kell. Adagolás Az ajánlott kezdő dózis 45 mg ponatinib naponta. A napi egyszeri 45 mg-os standard dózishoz 45 mg-os filmtabletták állnak rendelkezésre. A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg a betegség progressziójának bizonyítéka vagy elfogadhatatlan toxicitás nem tapasztalható. A betegeken a szabványos klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni a terápiás választ. Ha 3 hónap elteltével (90. nap) sem alakul ki teljes haematológiai válasz, meg kell fontolni a ponatinib-kezelés leállítását. Az artériaelzáródásos szövődmények kockázata valószínűleg dózisfüggő. Idült (CP) fázisban lévő, major citogenetikai választ elért CML betegek esetében mérlegelni kell az Iclusig filmtabletta dózisának 15 mg-ra történő csökkentését. Ezeknél a betegeknél a következő tényezőket kell figyelembe venni az egyéni előny/kockázat értékelés során: szív-érrendszeri kockázat, a ponatinib-terápia mellékhatásai, a terápiás válaszig eltelt idő, és a BCR-ABL transzkriptumok szintje (lásd 4.4 és 5.1 pont). A dózis csökkentése esetén gondosan ellenőrizni kell a terápiás választ. Azoknál a betegeknél, akiknél a válasz megszűnt, az Iclusig dózisa újra megemelhető a korábban tolerált napi egyszeri, orálisan alkalmazott 30 mg-os, ill. 45 mg-os dózisra. Toxicitások kezelése A haematológiai és nem-haematológiai toxicitás kezelése során megfontolandó a dózis módosítása, vagy az adagolás megszakítása. Súlyos mellékhatások esetén mellőzni kell a kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél a mellékhatások megszűntek, vagy csökkent a súlyosságuk, újraindítható az Iclusig-kezelés. Megfontolható a gyógyszeradag növelése a mellékhatások jelentkezése előtt alkalmazott dózisig, ha ez klinikailag indokolt. A napi egyszeri 30 mg-os vagy 15 mg-os dózis adagoláshoz 15 mg-os és 30 mg-os filmtabletták állnak rendelkezésre. Myelosuppressio A leukaemiával összefüggésbe nem hozható neutropenia (ANC* < 1,0 × 109/l) és thrombocytopenia (thrombocyta < 50 × 109/l) jelentkezése esetén alkalmazható dózismódosításokat az 1. táblázat tartalmazza. 1. táblázat Dózismódosítások myelosuppressio esetén ANC* < 1,0 × 109/l vagy thrombocyta < 50 × 109/l Első megjelenés: • Fel kell függeszteni az Iclusig adagolását, és amennyiben az ANC ? 1,5 × 109/l és a thrombocyta ? 75 × 109/l érték visszaáll, az azonos dózissal kell folytatni a kezelést. Kiújulás 45 mg-os dózisnál: • Fel kell függeszteni az Iclusig adagolását, és amennyiben az ANC ? 1,5 × 109/l és a thrombocyta ? 75 × 109/l érték visszaáll, 30 mg-os dózissal kell folytatni a kezelést. Kiújulás 30 mg-os dózisnál: • Fel kell függeszteni az Iclusig adagolását, és amennyiben az ANC ? 1,5 × 109/l és a thrombocyta ? 75 × 109/l érték visszaáll, 15 mg-os dózissal kell folytatni a kezelést. *ANC = abszolút neutrophilszám Arteriás occlusio és vénás thromboembolia Amennyiben a betegnél arteriás occlusiós esemény, illetve vénás thromboembolia kialakulása feltételezhető, azonnal meg kell szakítani az Iclusig-gal végzett kezelést. Az esemény megszűnése után a haszon-kockázat arány mérlegelése kell az Iclusig-kezelés újraindítását irányítsa (lásd 4.4 és 4.8 pont). A magas vérnyomás hozzájárulhat az artériás occlusiós események kockázatához. Az Iclusig-kezelést ideiglenesen fel kell függeszteni, ha a magas vérnyomás nincs gyógyszeresen beállítva. Pancreatitis A pancreast érintő mellékhatások jelentkezésekor ajánlott dózismódosításokat a 2. táblázat tartalmazza. 2. táblázat Dózismódosítások pancreatitis és emelkedett lipáz-/amilázszint esetén 2. fokú pancreatitis és/vagy a lipáz-/amilázszint tünetekkel nem járó emelkedése Azonos dózissal kell folytatni az Iclusig-kezelést. Csak a lipáz-/amilázszint 3. vagy 4. fokú tünetmentes emelkedése (> 2,0 × IULN*) Megjelenés 45 mg-os dózisnál: • Fel kell függeszteni az Iclusig adagolását, és miután visszaáll ? 1. fokúra (< 1,5 × IULN), 30 mg-os dózissal kell folytatni a kezelést. Megjelenés 30 mg-os dózisnál: • Fel kell függeszteni az Iclusig adagolását, és miután visszaáll ? 1. fokúra (< 1,5 × IULN), 15 mg-os dózissal kell folytatni a kezelést. Megjelenés 15 mg-os dózisnál: • Meg kell fontolni az Iclusig-kezelés abbahagyását. 3. fokú pancreatitis Megjelenés 45 mg-os dózisnál: • Fel kell függeszteni az Iclusig adagolását, és miután visszaáll < 2. fokúra, 30 mg-os dózissal kell folytatni a kezelést. Megjelenés 30 mg-os dózisnál: • Fel kell függeszteni az Iclusig adagolását, és miután visszaáll < 2. fokúra, 15 mg-os dózissal kell folytatni a kezelést. Megjelenés 15 mg-os dózisnál: • Meg kell fontolni az Iclusig-kezelés abbahagyását. 4. fokú pancreatitis Az Iclusig-kezelést abba kell hagyni. *IULN = az intézményben használt normálérték felső határa Hepatotoxicitás Az adagolás félbeszakítására vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség a 3. táblázatban foglaltak szerint. 3. táblázat Ajánlott dózismódosítások hepatotoxicitás esetén A máj transzamináz szintjének > 3 × ULN* emelkedése 2. fok fennállása (7 napon túl) 3. vagy súlyosabb fok Megjelenés 45 mg-os dózisnál: • Az Iclusig adagolását, a májfunkció monitorozása mellett, félbe kell szakítani. • Az Iclusig-kezelést 30 mg-os dózissal kell folytatni, miután visszaáll ? 1. fokúra (< 3 × ULN), vagy visszaáll a kezelés előtti fokúra. Megjelenés 30 mg-os dózisnál: • Az Iclusig adagolását félbe kell szakítani, és miután visszaáll ? 1. fokúra, vagy visszaáll a kezelés előtti fokúra, a kezelést 15 mg-os dózissal kell folytatni. Megjelenés 15 mg-os dózisnál: • Az Iclusig-kezelést meg kell szakítani. Az GPT (ALAT) vagy GOT (ASAT) szintjének ? 3 × ULN emelkedése, a bilirubin > 2 × ULN és az alkalikus foszfatáz < 2 × ULN emelkedésével együtt Az Iclusig-kezelést meg kell szakítani. *ULN = a laboratóriumban használt normálérték felső határa Idős betegek Az Iclusig-gal végzett klinikai vizsgálat 449 betege közül 155 (35%) volt legalább 65 éves. Az idős betegek nagyobb valószínűséggel tapasztaltak mellékhatásokat, mint a 65 év alatti betegek. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek az ajánlott kezdő adagot kaphatják. Óvatosság ajánlott, amikor májkárosodásban szenvedő betegeknek adják az Iclusig-ot (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás A ponatinib fő eliminációs útvonala nem a vesén keresztüli kiválasztás. Vesekárosodásban szenvedő betegeken még nem vizsgálták az Iclusig-ot. Dózismódosítás nélkül is biztonsággal kezelhetők Iclusig-gal azok a betegek, akik becsült kreatinin-clearance értéke ? 50 ml/min. Óvatosság ajánlott, amennyiben olyan betegeket kezelnek Iclusig-gal, akik becsült kreatininclearance értéke < 50 ml/min, vagy végstádiumú vesebetegségben szenvednek. Gyermekek és serdülők Az Iclusig biztonságosságát és hatásosságát a 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Iclusig szájon át alkalmazandó. A tablettát egészben kell lenyelni. A tablettát a beteg ne törje össze, vagy ne oldja fel. Az Iclusig bevehető étellel vagy a nélkül. A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy a tartályban található, szárítószert tartalmazó hengert ne nyelje le. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Fontos mellékhatások Myelosuppressio Az Iclusig-kezelés súlyos (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events szerinti 3-4. fokú) thrombocytopenia, neutropenia és anaemia kialakulásával jár. A legtöbb 3., illetve 4. fokú thrombocytopeniában, anaemiában, illetve neutropeniában szenvedő betegnél a betegség a kezelés első 3 hónapjában alakult ki. Ezen események gyakorisága nagyobb azoknál a betegeknél, akik a CML akcelerált (AP-CML) vagy blasztos krízis (BP-CML)/Ph+ ALL fázisában szenvednek, mint a krónikus fázisú CML-ben (CP-CML) szenvedő betegeknél. Az első 3 hónapban minden 2. héten, majd azt követően havonta vagy a klinikai igénynek megfelelő gyakorisággal teljes vérképvizsgálatot kell végezni. A myelosuppressio általában reverzibilis, és rendszerint kezelhető volt az Iclusig alkalmazásának időleges felfüggesztésével vagy dóziscsökkentéssel (lásd 4.2 pont). Arteriás occlusio Az Iclusig-gal kezelt betegeknél artériás érelzáródás fordult elő, beleértve a végzetes myocardialis infarctust, a stroke-ot, egyes esetekben maradandó látáskárosodással vagy látásvesztéssel járó arteria retinalis occlusiót, a nagy agyi artériák stenosisát, a súlyos perifériás érbetegséget, az arteria renalis stenosisát (amely súlyosbodó, ingadozó vagy terápiarezisztens hypertoniával társul), és a sürgősen szükségessé váló revascularisatiós beavatkozásokat. Ilyen eseményeket egyaránt észleltek cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező, illetve azokkal nem rendelkező betegeknél, beleértve az 50 éves vagy fiatalabb betegeket is. Az artériás elzáródással járó nemkívánatos események gyakorisága az életkorral emelkedett, illetve gyakrabban jelentkeztek olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében ischaemia, hypertonia, diabetes vagy hyperlipidaemia szerepelt. Az artériaelzáródásos szövődmények kockázata valószínűleg dózisfüggő (lásd 4.2 és 5.1 pont). Artériaelzáródásos szövődmények, beleértve a súlyos rekaciókat is, léptek fel a II. fázisú PACE vizsgálatban (lásd 4.8 pont). Egyes betegeknél több mint egyféle szövődményt tapasztaltak. Az első cardiovascularis, cerebrovascularis, illetve peripheriás verőérelzáródásos események kialakulási idejének mediánja 351, 611, illetve 605 nap volt. Az Iclusig nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében myocardialis infarctus, korábbi revascularisatio, vagy stroke szerepel, kivéve akkor, ha a kezeléstől várható előny meghaladja a lehetséges kockázatokat (lásd 4.2 és 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél alternatív terápiás lehetőségeket is meg kell fontolni a ponatinib kezelés megkezdése előtt. A ponatinib-kezelés megkezdése előtt értékelni kell a beteg cardiovascularis állapotát - ideértve a kórtörténet felvételét és a fizikális vizsgálat elvégzését is - a cardiovascularis kockázati tényezőket pedig aktívan kezelni kell. A cardiovascularis állapotot folyamatosan monitorozni, a szív-érrendszeri kockázathoz hozzájáruló állapotok gyógyszeres és támogató terápiáját pedig a ponatinib-kezelés alatt optimalizálni kell. Az artériaelzáródásra utaló jeleket monitorozni kell, és ha csökkent vagy homályos látás jelentkezik, szemészeti vizsgálatot kell végezni (beleértve a szemfenék vizsgálatot is). Artériaelzáródás esetén azonnal meg kell szakítani az Iclusig-gal végzett kezelést. Az esemény megszűnése után a haszon-kockázat arány mérlegelése kell az Iclusig-kezelés újraindítását irányítsa (lásd 4.4 és 4.8 pont). Vénás thromboembolia Vénás thromboemboliás mellékhatások, beleértve a súlyos reakciókat is, fordultak elő a II. fázisú PACE vizsgálatban -(lásd 4.8 pont). A thromboemboliára utaló jeleket monitorozni kell. Thromboembolia esetén azonnal meg kell szakítani az Iclusig-kezelést. A haszon-kockázat arány mérlegelésének kell meghatároznia az Iclusig-kezelés újraindításáról hozott döntésben (lásd 4.2 és 4.8 pont). Iclusig-gal kezelt betegeknél a vena retinalis elzáródása egyes esetekben maradandó látáscsökkenéssel, illetve látásvesztéssel társult. Ha csökkent vagy homályos látás jelentkezik, szemészeti vizsgálatot kell végezni (beleértve a szemfenék vizsgálatot is). Hypertonia A magas vérnyomás hozzájárulhat az artériás trombotikus események kockázatához, beleértve az arteria renalis stenosisát is. Iclusig-kezelés során minden egyes klinikai vizit alkalmával monitorozni és kezelni kell a vérnyomást, a magasvérnyomás-betegség beállítását pedig a normál érték eléréséig kell folytatni. Az Iclusig-kezelést ideiglenesen fel kell függeszteni, ha a magas vérnyomás nincs gyógyszeresen beállítva (lásd 4.2 pont). Nagymértékben súlyosbodó, ingadozó vagy terápiarezisztens hypertonia esetén a kezelést meg kell szakítani, és meg kell fontolni az arteria renalis stenosis vizsgálatát. Iclusig-gal kezelt betegeknél a kezelés ideje alatt hypertonia alakult ki (beleértve a hypertoniás krízist is). Zavartsággal, fejfájással, mellkasi fájdalommal vagy légszomjjal járó hypertonia esetén a betegek sürgős klinikai beavatkozásra szorulhatnak. Aneurysma és arteria-dissectio A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aeurysmák és/vagy arteria dissectiók kialakulását segítheti elő. A Iclusig-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma. Pangásos szívelégtelenség Súlyos és végzetes szívelégtelenség, vagy bal kamrai működészavar alakult ki Iclusig-gal kezelt betegeknél - többek között korábbi, érelzáródásos reakciókkal összefüggésben. A betegeken monitorozni kell a szívelégtelenségnek megfelelő panaszokat és tüneteket, azokat a klinikailag javallt módon kezelni kell, akár az Iclusig-kezelés megszakításával. Meg kell fontolni a ponatinib-kezelés leállítását azoknál a betegeknél, akiknél súlyos szívelégtleneség alakul ki (4.2 és 4.8 pont). Pancreatitis és szérumlipázszint Az Iclusig-kezelés pancreatitis kialakulásával társul. A pancreatitis kialakulásának gyakorisága a kezelés első 2 hónapjában magasabb. Az első 2 hónapban minden 2. héten, majd azt követően időszakosan ellenőrizni kell a szérum lipázszintjét. Szükség lehet az adagolás félbeszakítására vagy dóziscsökkentésre. Amennyiben a lipázszint emelkedése hasi tünetekkel jár, az Iclusig adagolását fel kell függeszteni, és a betegeket pancreatitis gyanújával ki kell vizsgálni (lásd 4.2 pont). Óvatosság ajánlott olyan betegeknél, akiknél a kórtörténetben pancreatitis vagy alkohol abusus szerepel. A pancreatitis kockázatának csökkentése érdekében a súlyos vagy nagyon súlyos hypertriglyceridaemiában szenvedő betegeket megfelelő módon kezelni kell. Hepatotoxicitás Az Iclusig-kezelés hatására megemelkedhet a GPT, GOT, bilirubin és alkalikus foszfatáz szintje. Azoknak a betegeknek a többségénél, akiknél hepatotoxicitás fordult elő, ez az esemény a kezelés első évében jelentkezett először. Májelégtelenséget figyeltek meg (beleértve a halálos kimenetelűt is). A kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni és azok eredményét a kezelés során időszakosan, a klinikai igényeknek megfelelően monitorozni kell. Vérzés Iclusig-gal kezelt betegeknél súlyos (akár végzetes) vérzések léptek fel. A súlyos vérzéses szövődmények előfordulási gyakorisága AP-CML, BP-CML, és Ph+ ALL betegeknél nagyobb volt. Leggyakoribb 3-as vagy 4-es fokozatú vérzéses szövődményként tápcsatornai vérzéses szövődményekről és subduralis haematomáról számoltak be. A legtöbb - azonban nem minden-vérzéses szövődmény a 3-as vagy 4-es fokozatú thrombocytopeniás betegeknél fordult elő. Az Iclusig adását jelentős vagy súlyos vérzés esetén meg kell szakítani, és ki kell vizsgálni a szövődményt. Hepatitis B reaktiváció A hepatitis B reaktivációja fordult elő a krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett. Az Iclusig-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegeknél, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV fertőzés. Az Iclusig-kezelést igénylő HBV hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont). Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma A forgalomba hozatalt követően posterior reverzibilis encephalopathia szindrómáról (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome - PRES) számoltak be az Iclusig-gal kezelt betegeknél. A PRES egy neurológiai betegség, amely olyan panaszok és tünetek kíséretében jelentkezhet, mint az epilepsziás roham, fejfájás, csökkent éberség, mentális zavarok, látásvesztés és egyéb látás- és neurológiai zavarok. Amennyiben ezt diagnosztizálják, az Iclusig-kezelést meg kell szakítani, és csak abban az esetben kezdhető újra, ha a kezelés megszakítását indokoló esemény már nem áll fenn, és az állandó kezelés előnye nagyobb a PRES kockázatánál. Kölcsönhatás gyógyszerekkel Óvatosság szükséges az Iclusig és a közepesen erős és erős CYP3A-gátlók, illetve a közepesen erős és erős CYP3A-induktorok együttes alkalmazása során (lásd 4.5 pont). A ponatinib és véralvadásgátlók egyidejű alkalmazása körültekintést igényel a vérzéses szövődmények kockázatának feltehetően kitett betegeknél (lásd "Myelosuppressio", "Vérzés"). A ponatinib és véralvadásgátló gyógyszerek együttes alkalmazásával nem végeztek hivatalos vizsgálatokat. QT-megnyúlás Az Iclusig QT-intervallum-megnyúlást előidéző hatását 39, leukaemiás betegen vizsgálták, és klinikailag jelentős QT-megnyúlást nem tapasztaltak (lásd 5.1 pont). Ugyanakkor átfogó vizsgálatot nem végeztek a QT-megnyúlással kapcsolatban, így a QT-időre kifejtett klinikailag jelentős hatás nem zárható ki. Speciális betegcsoportok Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek az ajánlott kezdő adagot kaphatják. Óvatosság ajánlott, amikor májkárosodásban szenvedő betegeknek adják az Iclusig-ot (lásd 4.2 és 5.2 pont). Vesekárosodás Óvatosság ajánlott, amennyiben olyan betegeket kezelnek Iclusig-gal, akik becsült kreatininclearance-e < 50 ml/min vagy végstádiumú vesebetegségben szenvednek (lásd 4.2 pont). Laktóz A gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Iclusig kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Iclusig-kezelés olyan mellékhatásokkal járhat, mint az érdektelenség, szédülés és a homályos látás. Ezért gépjárművezetés és gépek üzemeltetése esetén óvatosság ajánlott. 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatok során az Iclusig véletlen túladagolásának izolált eseteit jelentették. Egyszeri 165 mg-os dózis és egy becsült 540 mg-os dózis bevétele két betegnél nem eredményezett semmiféle, klinikailag jelentős mellékhatást. Naponta 90 mg-os dózis többszöri bevétele 12 napon keresztül egy betegnél pneumoniát, szisztémás gyulladásos választ, pitvarfibrillációt és tünetmentes, közepesen súlyos pericardialis folyadékgyülemet okozott. A kezelést megszakították, a mellékhatások megszűntek, és az Iclusig-kezelést naponta egyszer 45 mg-os dózissal újrakezdték. Iclusig túladagolása esetén a beteget ajánlott megfigyelni, és a megfelelő szupportív kezelést biztosítani számára. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Hatóanyagok, amelyek növelhetik a ponatinib plazmakoncentrációját CYP3A gátlók A ponatinib metabolizmusát a CYP3A4 végzi. Egyszeri 15 mg Iclusig per os dózis alkalmazása ketokonazol (naponta 400 mg), egy erős CYP3A gátló jelenlétében kismértékben megnövelte a szisztémás ponatinib-expozíciót, amely során a ponatinib AUC0-? és Cmax értékei rendre 78%-kal és 47%-kal magasabbak voltak, mint a ponatinib egyedüli alkalmazásakor kapott értékek. Az Iclusig és erős CYP3A gátlók, mint a klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin, troleandomicin, vorikonazol és grapefruitlé együttes alkalmazása során elővigyázatosság szükséges, és megfontolandó az Iclusig kezdő adagjának 30 mg-ra történő csökkentése. Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a ponatinib plazmakoncentrációját CYP3A induktorok Az Iclusig egyszeri, 45 mg-os dózisának az erős CYP3A induktor rifampin (napi 600 mg) jelenlétében történő együttes alkalmazása 19 egészséges önkéntesen a ponatinib AUC0-? értékét 62%-kal, a Cmax értékét 42%-kal csökkentette a ponatinib monoterápiához viszonyítva. Erős CYP3A4 induktorok, mint a karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifampicin és az közönséges orbáncfű együttes alkalmazása a ponatinibbel kerülendő, és a CYP3A4 induktor helyett alternatív szereket kell keresni - kivéve, ha a kezelés előnye messze meghaladja a csökkent ponatinib-expozíció lehetséges kockázatát. Hatóanyagok, amelyek plazmakoncentrációját a ponatinib megváltoztathatja Transzporterfehérje-szubsztrátok A ponatinib a P-gp és a BCRP gátlója in vitro. Ezért együttes alkalmazás során a ponatinib megnövelheti a P-gp (pl. digoxin, dabigatran, kolhicin, pravasztatin) vagy a BCRP (pl. metotrexát, rozuvasztatin, szulfaszalazin) szubsztrátjainak plazmakoncentrációját és terápiás hatását, valamint a mellékhatásaik megjelenését. Amennyiben a ponatinibet együtt alkalmazzák ezekkel a gyógyszerekkel, szoros klinikai felügyelet ajánlott. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása -A II. fázisú PACE vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a leggyakrabban észlelt, > 2%-ban előforduló súlyos mellékhatások (zárójelben a kezelésből eredő gyakoriság értékek): pneumonia (7,3%), pancreatitis (5,8%), hasi fájdalom (4,7%), pitvarfibrilláció (4,5%), láz (4,5%), myocardialis infarctus (4,0%), peripheriás artériaelzáródásos események (3,8%), anaemia (3,8%), angina pectoris (3,3%), thrombocytaszám-csökkenés (3,1%), lázas neutropenia (2,9%), hypertonia (2,9%), koszorúér-betegség (2,7%), pangásos szívelégtelenség (2,4%), cerebrovascularis történés (2,4%), sepsis (2,4%), cellulitis (2,2%), akut veseelégtelenség (2,0%), húgyúti fertőzés (2,0%) és emelkedett lipázszint (2%). Súlyos artériás cardiovascularis, cerebrovascularis, és perifériás érrendszeri elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegeknél sorrendben 10%-os, 7%-os, és 9%-os arányban fordultak elő (kezelés során észlelt gyakoriságok). Súlyos vénás elzáródásos reakciók a betegek 5%-ánál jelentkeztek (kezelés során észlelt gyakoriság). Artériás cardiovascularis, cerebrovasculáris, és perifériás érrendszeri elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegeknél sorrendben 13%-os, 9%-os, és 11%-os arányban fordultak elő (kezelés során észlelt gyakoriságok). Összességében, a legalább 64 hónapos követéssel végzett, II. fázisú PACE vizsgálat betegeinek 25%-ánál léptek fel verőérelzáródásos mellékhatások, köztük súlyos mellékhatások a betegek 20%-ánál jelentkeztek. Egyes betegeknél többféle típusú szövődményt is tapasztaltak. Vénás thromboemboliás reakciók a betegek 6%-ánál jelentkeztek (kezelés során észlelt gyakoriság). A thromboemboliás események előfordulása Ph+ALL-ben, illetve BP-CML-ben szenvedő betegeknél magasabb volt, mint AP-CML-ben, illetve CP-CML-ben szenvedő betegeknél. Egyetlen vénás occlusiós esemény sem volt halálos kimenetelű. Legalább 64 hónapos követés után a kezelés megszakítását eredményező mellékhatások aránya 20% volt a CP-CML-ben szenvedő betegeknél, 11% az AP-CML-ben szenvedő betegeknél és 15% a BP-CML-ben, és 9% Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél. A II. fázisú OPTIC vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a követés időtartamának 31,1 hónapos középértékével, általános artériás elzáródásos mellékhatások jelentkeztek az Iclusig-gal kezelt betegek 10%-ánál (45 mg-os kohorsz), súlyos mellékhatások pedig a betegek 4,3%-ánál fordultak elő (45 mg-os kohorsz). Artériás cardiovascularis elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegek 4,3%-ánál, cerebrovasculáris elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegek 2,1%-ánál, perifériás érrendszeri elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegek 3,2%-ánál jelentkeztek (kezelés során felmerülő gyakoriságok) (45 mg-os kohorsz). A 45 mg-os kohorsz 94 betegéből 1 betegnél fordult elő thromboemboliás reakció. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások gyakorisága a 449 CML-ben és Ph+ALL-ben szenvedő betegeken alapszik, akiket ponatinibbel kezeltek a II. fázisú PACE vizsgálatban. A vizsgálatban részt vevő betegek fő jellemzőire vonatkozó információkért lásd az 5.1 pontot. A 4. táblázat az összes, CML-ben és Ph+ ALL-ben szenvedő beteg esetében jelentett mellékhatást listázza szervrendszerenkénti csoportosításban és gyakoriság szerint. A gyakoriság definíciói: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10) és nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 4. táblázat A CML-ben és Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél megfigyelt mellékhatások - gyakoriságuk a kezelésből eredő események incidenciája alapján feltüntetve Szervrendszerenkénti csoportosítás Gyakoriság Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori felső légúti fertőzés Gyakori pneumonia, sepsis, folliculitis, cellulitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori anaemia, thrombocytaszám-csökkenés, neutrophilszám-csökkenés Gyakori pancytopenia, lázas neutropenia, fehérvérsejtszám csökkenése, lymphocytaszám-csökkenés Endokrin betegségek és tünetek Gyakori hypothyreosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori étvágycsökkenés Gyakori kiszáradás, folyadék-visszatartás, hypocalcaemia, hyperglykaemia, hyperuricaemia, hypophosphataemia, hypertriglyceridaemia, hypokalaemia, testsúlycsökkenés, hyponatraemia Nem gyakori tumor lízis szindróma Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori fejfájás, szédülés Gyakori cerebrovascularis történés, agyi infarctus, perifériás neuropathia, érdektelenség, migrén, hyperaesthesia, hypaesthesia, paraesthesia, tranziens ischaemiás attak Nem gyakori agyi artériás stenosis, cerebralis haemorrhagia, koponyaűri vérzés, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma * Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori homályos látás, szemszárazság, periorbitalis oedema, szemhéjoedema, conjunctivitis, látásromlás Nem gyakori retinalis véna thrombosisa, retinalis véna elzáródása, retinalis artéria elzáródása Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori szívelégtelenség, myocardialis infarctus, pangásos szívelégtelenség, koszorúér-betegség, angina pectoris, pericardialis folyadékgyülem, pitvarfibrilláció, ejekciós frakció csökkenése, acut coronaria syndroma, pitvari flutter Nem gyakori myocardialis ischaemia, cardialis diszkomfort, ischaemiás cardiomyopathia, koszorúverőér görcs, bal kamrai dysfunctio Szervrendszerenkénti csoportosítás Gyakoriság Mellékhatások Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori hypertensio Gyakori perifériás arterialis elzáródásos betegség, perifériás ischaemia, perifériás verőérszűkület, claudicatio intermittens, mélyvénás thrombosis, hőhullám, kipirulás Nem gyakori perifériás ischaemia, lépinfarktus, vénás embolisatio, vénás thrombosis, hypertoniás krízis, arteria renalis stenosis Nem ismert aneurysma és arteria-dissectio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori dyspnoe, köhögés Gyakori pulmonalis embolisatio, pleuralis folyadékgyülem, epistaxis, dysphonia, pulmonális hipertenzió Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasi fájdalom, hasmenés, hányás, székrekedés, hányinger, lipázszint növekedése Gyakori pancreatitis, a vér amilázszintjének emelkedése, gastrooesophagealis reflux betegség, stomatitis, dyspepsia, hasi distensio, hasi diszkomfort, szájszárazság, gyomorvérzés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint Gyakori a vér bilirubinszintjének emelkedése, a vér alkalikus-foszfatáz-szintjének emelkedése, emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint Nem gyakori hepatotoxicitás, májelégtelenség, sárgaság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori bőrkiütés, száraz bőr, viszketés Gyakori viszkető kiütés, hámló kiütés, erythema, alopecia, hámló bőr, éjjeli izzadás, hyperhydrosis, petechia, ecchymosis, bőrfájdalom, exfoliativ dermatitis, hyperkeratosis, a bőr hyperpigmentatiója Ritka panniculitis (beleértve az erythema nodosum-ot) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori csontfájdalom, arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, hátfájdalom, izomgörcs Gyakori musculoskeletalis fájdalom, nyaki fájdalom, musculoskeletalis mellkasi fájdalom A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori erectilis dysfunctio Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori fáradtság, asthenia, perifériás oedema, láz, fájdalom Gyakori hidegrázás, influenzaszerű tünetek, nem szíveredetű mellkasi fájdalom, tapintható csomó, arcoedema *A forgalomba hozatalt követő, spontán bejelentések Kiválasztott mellékhatások leírása Érrendszeri elzáródás (lásd 4.2 és 4.4 pont) Az Iclusig-gal kezelt betegeknél előfordult súlyos érelzáródás, beleértve a cardiovascularis, cerebrovascularis és perifériális értörténéseket és a vénás thrombotikus történéseket. Ilyen tüneteket egyaránt észleltek cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező, illetve azokkal nem rendelkező betegeknél, beleértve az 50 éves vagy fiatalabb betegeket is. Az artériaelzáródásos nemkívánatos események gyakorisága az életkorral emelkedett, illetve gyakrabban jelentkeztek olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében ischaemia, hypertonia, diabetes vagy hyperlipidaemia szerepelt. A II. fázisú PACE vizsgálatban (lásd 5.1 pont) 64 hónapos minimális követéssel, artériás cardiovascularis elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegek 13%-ánál, cerebrovasculáris elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegek 9%-ánál, perifériás érrendszeri elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegek 11%-ánál jelentkeztek (kezelés során felmerülő gyakoriságok). Összefoglalva, artériás elzáródásos mellékhatások a II. fázisú PACE vizsgálatból Iclusig-gal kezelt betegek 25%-ánál, súlyos mellékhatások pedig a betegek 20%-ánál fordultak elő. Néhány betegnél egynél több mellékhatás jelentkezett. Az első cardiovascularis, cerebrovascularis és perifériális artériaelzáródásos történés jelentkezésének medián időpontja 351, 611, ill. 605 nap volt a PACE vizsgálatban. Vénás thromboemboliás mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegek 6%-ánál fordultak elő (kezelés során felmerülő gyakoriságok). A II. fázisú OPTIC vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a követés időtartamának 31,1 hónapos középértékével, artériás cardiovascularis elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegek 4,3%-ánál, cerebrovasculáris elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegek 2,1%-ánál, perifériás érrendszeri elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegek 3,2%-ánál jelentkeztek (kezelés során felmerülő gyakoriságok) (45 mg-os kohorsz). Összefoglalva, artériás elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegek 10%-ánál (45 mg-os kohorsz), súlyos mellékhatások pedig a betegek 4,3%-ánál (45 mg-os kohorsz) fordultak elő. Az első cardiovascularis, cerebrovascularis és perifériális artériaelzáródásos történés jelentkezésének medián időpontja 295, 379, ill. 23 nap volt az OPTIC vizsgálatban. Az OPTIC vizsgálatban a 45 mg-os kohorsz 94 betegéből 1 betegnél fordult elő vénás thromboemboliás reakció. Myelosuppressio Myelosuppressiót minden betegpopuláció esetében jelentettek. A 3-as vagy 4-es fokú thrombocytopenia, neutropenia és anaemia gyakorisága nagyobbnak bizonyult az AP-CML-ben és BP-CML/Ph+ ALL-ben szenvedő, mint a CP-CML-ben szenvedő betegeknél (lásd 5. táblázat). Myelosuppressiót mind a vizsgálat kezdetekor normál, mind a már korábban rendellenes laboratóriumi értékekkel rendelkező betegeknél jelentettek. A myelosuppressio ritkán (thrombocytopenia 4%, neutropenia és anaemia < 1%) eredményezte a kezelés megszakítását. Hepatitis B reaktiváció A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont). Súlyos cutan mellékhatások (Severe cutaneous adverse reactions, röv. SCARs) Súlyos cutan mellékhatásokról (így pl. Stevens-Johnson szindrómáról) számoltak be bizonyos BCR-abl tirozin kináz inhibitorok mellett. Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy az esetleges bőrreakciókról haladéktalanul számoljanak be, különösen abban az esetben, ha azok hólyagképződéssel, a bőr hámlásával, a nyálkahártya érintettségével vagy szisztémás tünetekkel járnak. 5. táblázat A klinikailag releváns, 3/4* fokú laboratóriumi eltérések incidenciája bármely betegségcsoport betegeinek ? 2%-ban a fázis 2 vizsgálatban (N = 449): a minimális követés minden, a vizsgálatban éppen résztvevő betegnél 64 hónap Laboratóriumi vizsgálat Minden beteg (N = 449) (%) CP-CML (N = 270) (%) AP-CML (N = 85) (%) BP-CML/Ph+ ALL (N = 94) (%) Haematologia Thrombocytopenia (thrombocytaszám csökkenése) 40 35 49 46 Neutropenia (ANC csökkenése) 34 23 52 52 Leukopenia (WBC csökkenése) 25 12 37 53 Anaemia (Hgb csökkenése) 20 8 31 46 Lymphopenia 17 10 25 28 Biokémiai paraméterek Emelkedett lipázszint 14 14 13 14 Csökkent foszforszint 10 10 13 9 Emelkedett glükózszint 7 8 13 1 Emelkedett GPT (ALAT)-szint 6 4 8 7 Csökkent nátriumszint 5 6 6 2 Emelkedett GOT (ASAT)-szint 4 3 5 3 Emelkedett amilázszint 4 4 4 3 Csökkent káliumszint 2 < 1 6 2 Emelkedett káliumszint 2 2 1 3 Emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint 2 2 4 2 Bilirubin 1 < 1 2 1 Csökkent kalciumszint 1 < 1 2 1 ALAT = alanin-aminotranszferáz, ANC = abszolút neutrophilszám, ASAT = aszpartát-aminotranszferáz, Hgb = hemoglobin, WBC = fehérvérsejtszám. *A National Cancer Institute Általános terminológiai kritériumok a mellékhatások esetében 4.0 verzió alapján készült. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes hatóanyagok, protein-kináz-inhibitorok, ATC kód: L01EA05 A ponatinib egy potens, általános BCR-ABL inhibitor, melynek egyes szerkezeti elemei, mint a szén-szén hármas kötés, lehetővé teszik a molekula nagy affinitású kapcsolódását a natív BCR-ABL kinázhoz és az ABL kináz mutáns formáihoz. A ponatinib az ABL és az ABL T315I mutánsának tirozin-kináz aktivitását gátolja rendre 0,4 és 2,0 nM IC50 értékkel. Sejteken végzett vizsgálatok során a ponatinib hatékonynak bizonyult a BCR-ABL kináz domén mutációk által mediált imatinib-, dazatinib- és nilotinibrezisztencia esetén. A preklinikai mutagenezisvizsgálatok során 40 nM-ban állapították meg a ponatinib azon koncentrációját, amely elégséges az összes vizsgált BCR-ABL mutánst (beleértve a T315I) expresszáló sejt viabilitásának legalább 50%-os gátlására, és gátolja a mutáns klónok kialakulását. Sejtalapú, gyorsított mutagenezisvizsgálatok során nem találtak olyan BCR-ABL mutációt, amely rezisztenciát hozna létre 40 nM ponatinibbel szemben. A ponatinib a daganatok zsugorodását és megnövekedett túlélést váltott ki natív vagy T315I mutáns BCR-ABL fehérjét expresszáló daganattal rendelkező egerekben. 30 mg vagy nagyobb dózisok alkalmazása esetén a ponatinib egyensúlyi plazmakoncentrációinak alsó értéke általában meghaladta a 21 ng/ml-t (40 nM-t). 15 mg vagy nagyobb dózisok alkalmazása esetén 34 betegből 32 (94%) beteg perifériás vérének mononukleáris sejtjeiben mutatták ki a CRK-szerű (CRKL) foszforiláció ? 50%-os csökkenését, amely a BCR-ABL gátlás biokémiai markere. A ponatinib egyéb, klinikailag releváns kinázok aktivitását is 20 nM alatti IC50 értékben képes gátolni, és cellularis aktivitást mutatott a RET, FLT3 és KIT, valamint az FGFR, PDGFR és VEGFR kináz-családok esetén is. Klinikai hatásosság és biztonságosság PACE vizsgálat A korábbi tirozin-kináz inhibitor (TKI) kezelésre rezisztens vagy intoleráns, CML-ben és Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél az Iclusig biztonságosságát és hatásosságát egy egykarú, nyílt, nemzetközi, multicentrikus klinikai vizsgálat során tanulmányozták. Minden beteget naponta egyszer 45 mg Iclusig-gal kezeltek, fenntartva az adagolás csökkentésének és megszakításának lehetőségét, amelyet az adagolás újrakezdése és újbóli megemelése követett. A betegeket a betegségük fázisa (CP-CML; AP-CML; vagy BP-CML/Ph+ ALL), a dazatinib-vagy nilotinibrezisztencia vagy intolerancia (R/I) jelenléte és a T315I mutáció jelenléte alapján a hat különböző kohorsz egyikébe sorolták. A CP-CML rezisztenciát a dazatinib- vagy nilotinibkezelés hatástalanságaként definiálták, amennyiben az előbbi kezelésekkel sem teljes haematologiai válasz (3 hónapon belül), sem minor citogenetikai válasz (6 hónapon belül) vagy sem major citogenetikai válasz (12 hónapon belül) nem volt megfigyelhető. Azt a CP-CML-ben szenvedő beteget is rezisztensnek nyilvánították, akinél a válasz csökkenését vagy a teljes citogenetikai válasz hiányában a kináz domén mutáció kialakulását vagy a dazatinib- vagy nilotinibkezelés időtartama alatt bármikor betegsége progresszióját (AP-CML vagy BP-CML kialakulását) tapasztalták. Az AP-CML és BP-CML/Ph+ ALL rezisztenciát a dazatinib- vagy nilotinibkezelés hatástalanságaként definiálták, amennyiben major haematologiai válasz (AP-CML esetében 3 hónapon belül, BP-CML/Ph+ ALL esetében 1 hónapon belül) nem jelentkezett vagy a major haematologiai válasz megszűnt (a kezelés alatt bármikor), valamint amennyiben a major haematologiai válasz hiányában kináz domén mutáció kialakulását tapasztalták. Az intoleranciát a dazatinib- vagy nilotinib-kezelés megszakításaként definiálták, amelyet az optimális kezelés ellenére kialakuló toxikus hatások eredményeztek a CP-CML-ben szenvedő betegek teljes citogenetikai válaszának hiányában vagy az AP-CML-ben, BP-CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő betegek major haematologiai válaszában. A CP-CML elsődleges hatásossági végpontja a major citogenetikai válasz (MCyR) volt, amely a 12 hónap elteltével jelentkező teljes és részleges citogenetikai válaszokból (CCyR és PCyR) tevődik össze. A CP-CML másodlagos hatásossági végpontjai a teljes haematologiai válasz (CHR) és a major molekuláris válasz (MMR) voltak. Az AP-CML és BP-CML/Ph+ ALL elsődleges hatásossági végpontja a major haematologiai válasz (MaHR) volt, amely vagy a teljes haematologiai választ (CHR) vagy a leukaemiára utaló bizonyíték hiányát (NEL) jelentette. Az AP-CML és BP-CML/Ph+ ALL másodlagos hatásossági végpontjai a MCyR és MMR voltak. Minden beteg esetében további másodlagos hatásossági végpontok voltak: bizonyított MCyR, klinikai válaszig eltelt idő, klinikai válasz időtartama, progresszió nélküli túlélés és teljes túlélés. Post-hoc elemzéseket is végeztek a rövidebb távú citogenetikai (MCyR) és a molekuláris (MMR) válaszok eredményei, valamint a PFS és OS hosszabb távú eredményei közötti összefüggés, valamint a válaszok dóziscsökkentést követő tartósságának (MCyR és MMR) értékelésére, ezen kívül PFS és OS értékelést végeztek az artériaelzáródásos események státuszai alapján. A klinikai vizsgálatba beválasztott 449 beteg közül 444 bizonyult elemzésre alkalmasnak: 267 CP-CML-ben szenvedő beteg (R/I kohorsz: n = 203, T315I kohorsz: N = 64), 83 AP-CML-ben szenvedő beteg (R/I kohorsz: n = 65, T315I kohorsz: n = 18) és 62 BP-CML-ben (R/I kohorsz: n = 38, T315I kohorsz: n = 24) és 32 Ph+ ALL-ben szenvedő beteg (R/I kohorsz: n = 10, T315I kohorsz: n = 22). Dazatinib- vagy nilotinibkezelés során a CP-CML-ben szenvedő betegek csupán 26%-ánál fejlődött ki korábban MCyR vagy kedvezőbb válasz (MCyR, MMR vagy CMR) és az AP-CML-ben, valamint a BP-CML/Ph+ ALL-ben szenvedő betegek csupán rendre 21% és 24%-ánál fejlődött ki korábban MaHR vagy kedvezőbb válasz (MaHR, MCyR, MMR vagy CMR). A vizsgálat kezdetekor megállapított demográfiai jellemzőket a 6. táblázat tartalmazza. 6. táblázat Demográfiai adatok és a kórkép jellemzői a PACE vizsgálatban A betegek paraméterei a vizsgálatba történő bevonáskor Teljes populáció a biztonságossági vizsgálatban N = 449 Életkor Medián, évek (tartomány) 59 (18-94) Nemek, n (%) Férfi 238 (53%) Rassz, n (%) Ázsiai 59 (13%) Fekete bőrű/afroamerikai 25 (6%) Fehér 352 (78%) Egyéb 13 (3%) ECOG skála szerinti teljesítménystátusz, n (%) ECOG = 0 vagy 1 414 (92%) Kórtörténet A diagnózis felállítása és az első dózis alkalmazása között eltelt idő mediánja, évek (tartomány) 6,09 (0,33-28,47) Rezisztencia korábbi TKI-kezelésrea *, n (%) 374 (88%) Korábbi TKI-kezelés - kezelések száma, n (%) 1 32 (7%) 2 155 (35%) ? 3 262 (58%) A vizsgálatba történő bevonáskor kimutatott BCR-ABL mutáció, n (%)b Nincsen 198 (44%) 1 192 (43%) ? 2 54 (12%) A betegek paraméterei a vizsgálatba történő bevonáskor Teljes populáció a biztonságossági vizsgálatban N = 449 Komorbiditások Magas vérnyomás 159 (35%) Diabétesz 57 (13%) Magas koleszterinszint 100 (22%) Ischaemiás szívbetegség a kórelőzményben 67 (15%) a* 427 beteg jelzett dazatinibbel vagy nilotinibbel végzett korábbi TKI-kezelést b A vizsgálatba történő bevonáskor egy vagy több kimutatott BCR-ABL kináz domén mutációval rendelkező betegeknél 37 egyedi mutációt észleltek. A vizsgálatba történő bevonáskor a teljes beteglétszám 55%-a rendelkezett egy vagy több BCR-ABL kináz domén mutációval, amelyek közül a leggyakoribbak a T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) és F359V (4%) voltak. A vizsgálatba történő bevonáskor az R/I kohorszba sorolt, CP-CML-ben szenvedő betegek 67%-ában nem mutattak ki semmilyen mutációt. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 7., 8. és 9. táblázat tartalmazza. 7. táblázat Az Iclusig hatásossága a krónikus fázisú CML-ben szenvedő, rezisztens vagy intoleráns betegeknél Teljes (N = 267) Rezisztens vagy intoleráns R/I kohorsz (N = 203) T315I kohorsz (N = 64) Citogenetikai válasz Major (MCyR) a % (95%-os CI) 55% (49-62) 51% (44-58) Teljes (CCyR) % (95%-os CI) 46% (40-52) 40% (33-47) 66% (53-77) 40% (35-47) 35% (28-42) 58% (45-70) a A CP-CML kohorsz elsődleges végpontja a MCyR volt, amely magában foglalta mind a teljes (nincsenek detektálható Ph+ sejtek), mind a részleges (1-35% Ph+ sejt) citogenetikai választ. b Perifériás vérben mérve. Jelentése: a BCR-ABL és ABL transzkriptumok aránya a Nemzetközi Skála (IS) alapján, a perifériás vérben ? 0,1% (azaz ? 0,1% BCR-ABLIS; a betegekben kimutatták a b2a2/b3a2 (p210) transzkriptumokat), kvantitatív reverz-transzkripciós polimeráz láncreakcióval (qRT PCR) mérve. Adatbázis leválogatás dátuma: 2017. február 6. A korábban kevesebb TKI-kezelésben részesült, CP-CML-ben szenvedő betegek jobb citogenetikai, haematologiai és molekuláris választ értek el. A korábban egy, kettő, három vagy négy TKI kezelést kapott, CP-CML-ben szenvedő betegek rendre 75%-a (12/16), 68%-a (66/97) 44%-a (63/142) és 58%-a (7/12) mutatott MCyR-t az Iclusig-kezelés alatt. A medián dózisintenzitás 28 mg/nap, ill. a várható 45 mg-os dózis 63%-a volt. A vizsgálatba történő bevonáskor mutációval nem rendelkező, CP-CML-ben szenvedő betegek 49%-a (66/136) mutatott MCyR-t. Minden BCR-ABL mutáció esetében, amelyet a vizsgálatba történő bevonáskor több mint egy CP-CML-ben szenvedő betegben mutattak ki, az Iclusig-kezelést követően MCyR-t tapasztaltak. A MCyR kialakulási idejének mediánja 2,8 hónap (tartomány: 1,6-11,3 hónap) volt a MCyR-t elérő, CP-CML-ben szenvedő betegeknél és a MMR-t elérő betegeknél a MMR kialakulási idejének mediánja 5,5 hónap volt (tartomány: 1,8-55,5 hónap). Az összes, a vizsgálatot folytató, legalább 64 hónap követési idejű betegek adataival frissített jelentés elkészítésének idejében a MCyR és MMR időtartamának mediánját még nem érték el. A Kaplan-Meier-féle becslés alapján a MCyR-t elérő, CP-CML-ben szenvedő betegek (a kezelés időtartamának mediánja: 32,2 hónap) 82%-ában előreláthatóan 48 hónapig fennmarad a válasz (95%-os CI: [74%-88%]) és a MMR-t elérő, CP-CML-ben szenvedő betegek 61%-ában (95%-os CI: [51%-70%]) előreláthatóan 36 hónapig fennmarad a válasz. Annak valószínűsége, hogy a CP-CML-ben szenvedő betegeknél MCyR és MMR jelentkezik, nem változott tovább az elemzés időtartamának 5 évre való meghosszabbítottását követően. Legalább 64 hónapos követés mellett a CP-CML-ben szenvedő betegek 3,4%-ánál (9/267) tapasztalták a betegségük AP-CML-lé, illetve BP-CML-lé való átalakulását. A CP-CML-ben szenvedő betegek a teljes (N = 267), a CP-CML R/I kohorsz A-ban szenvedő betegek (N = 203) és a T315I kohorsz B-ben szenvedő betegek (N = 64) az átlagos túlélést nem érték el. A CP-CML-ben szenvedő teljes betegcsoportnál a 2, 3, 4 és 5 éves túlélést 86,0%, 81,2%, 76,9%, illetve 73,3%-ra becsülték, amint azt az 1. ábra is mutatja. 1. ábra Kaplan-Meier-féle becslés a teljes túlélésre vonatkozóan a CP-CML populációban (kezelt populáció) Azok a CP-CML-ben szenvedő betegek, akik MCyR-t vagy MMR-t értek el a kezelés első évében, a progressziómentes (PFS) és az átlagos túlélés (OS) statisztikailag szignifikáns javulását mutatták azokhoz a betegekhez viszonyítva, akik nem érték el a kezelésnek ezt a fontos mérföldkövét. A 3. hónapban elért MCyR határozottan és statisztikailag szignifikánsan összefüggött a PFS-sel és az OS-sel (p < 0,0001, illetve p = 0,0006). Statisztikai szignifikanciát ért el a PFS és az OS a MCyR-vel való összefügésében a 12. hónapban (p ? 0,0001, illetve p = 0,0012). 8. táblázat Az Iclusig hatásossága előrehaladott CML-ben szenvedő, rezisztens vagy intoleráns betegeknél Akcelerált fázisú CML Blasztos krízis CML Teljes (N = 83) Rezisztens vagy intoleráns Teljes (N = 62) Rezisztens vagy intoleráns R/I kohorsz (N = 65) T315I kohorsz (N = 18) R/I kohorsz (N = 38) T315I kohorsz (N = 24) Haematologiai válasz aránya Majora (MaHR) % (95%-os CI) 57% (45-68) 57% (44-69) 56% (31-79) 31% (20-44) 32% (18-49) 29% (13-51) Teljesb (CHR) % (95%-os CI) 51% (39-62) 49% (37-62) 56% (31-79) 21% (12-33) 24% (11-40) 17% (5-37) 39% (28-50) 34% (23-47) 56% (31-79) 23% (13-35) 18% (8-34) 29% (13-51) a Az AP-CML és BP-CML/Ph+ ALL kohorsz elsődleges végpontja a MaHR volt, amely magában foglalta a teljes haematologiai választ és a leukaemia jelenlétének hiányát. b CHR: WBC ? az intézményben használt normálérték felső határa, ANC ? 1000/mm3, thrombocyta ? 100 000/mm3, nincs blast vagy promyelocyta a perifériás vérben, csontvelő blast ? 5%, < 5% myelocyta és metamyelocyta a perifériás vérben, basophil sejt < 5% a perifériás vérben, nincs extramedullaris érintettség (beleértve a hepatomegalia vagy splenomegalia hiányát). c A MCyR magában foglalja mind a teljes (nincsenek detektálható Ph+ sejtek), mind a részleges (1-35% Ph+ sejt) citogenetikai választ. Adatbázis leválogatás dátuma: 2017. február 6. A medián dózisintenzitás 32 mg/nap volt az AP-CML-ben szenvedő betegeknél. 9. táblázat Az Iclusig hatásossága Ph+ ALL-ben szenvedő, rezisztens vagy intoleráns betegeknél Teljes (N = 32) Rezisztens vagy intoleráns R/I kohorsz (N = 10) T315I kohorsz (N = 22) Haematologiai válasz aránya Majora (MaHR) % (95%-os CI) 41% (24-59) 50% (19-81) 36% (17-59) Teljesb (CHR) % (95%-os CI) 34% (19-53) 40% (12-74) 32% (14-55) Major citogenetikai válaszc % (95%-os CI) 47% (29-65) 60% (26-88) , thrombocyta 5%, < 5% myelocyta és a Az AP-CML és BP-CML/Ph+ teljes haematologiai választ és a leukaemia jelenlétének hiányát. b CHR: WBC ? az intézményben használt normálérték felső határa, ANC ? 1000/mm3 ? 100 000/mm3, nincs blast vagy promyelocyta a perifériás vérben, csontvelő blast ? metamyelocyta a perifériás vérben, basophil sejt < 5% a perifériás vérben, nincs extramedullaris érintettség (beleértve a hepatomegalia vagy splenomegalia hiányát). c A MCyR magában foglalja mind a teljes (nincsenek detektálható Ph+ sejtek), mind a részleges (1-35% Ph+ sejt) citogenetikai választ. Adatbázis leválogatás dátuma: 2017. február 6. A medián dózisintenzitás 44 mg/nap volt a BP CML/Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél. A MaHR kialakulási idejének mediánja rendre 0,7 hónap (tartomány: 0,4-5,8 hónap), 1 hónap (tartomány: 0,4-3,7 hónap) és 0,7 hónap (tartomány: 0,4-5,5 hónap) volt az AP-CML-ben, a BP-CML-ben és a Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél. Az összes, a vizsgálatot folytató, legalább 64 hónap követési idejű betegek adataival frissített jelentés elkészítésekor, MaHR időtartamának mediánját az AP-CML-ben (a kezelés időtartamának mediánja: 19,4 hónap), BP-CML-ben (a kezelés időtartamának mediánja: 2,9 hónap) és Ph+ ALL-ben (a kezelés időtartamának mediánja: 2,7 hónap) szenvedő betegeknél rendre 12,9 hónapra (tartomány: 1,2-68,4 hónap), 6,0 hónapra (tartomány: 1,8-59,6 hónap) és 3,2 hónapra (tartomány: 1,8-12,8 hónap) becsülték. A II. fázisú PACE vizsgálat összes betegére vonatkozóan, a dózisintenzitás-biztonságosság összefüggés azt jelezte, hogy a napi egyszeri 15-45 mg dózistartomány felett szignifikánsan nő a ? 3 fokozatú nemkívánatos események (szívelégtelenség, artériás thrombosis, hypertonia, thrombocytopenia, pancreatitis, neutropenia, bőrkiütés, GPT szintemelkedés, GOT szintemelkedés, lipáz szintemelkedés, myelosuppressio, arthralgia) gyakorisága. A II. fázisú PACE vizsgálat során feltárt dózisintenzitás-biztonságosság összefüggés - a kovariánsok hatásainak korrekciója után elvégzett - elemzése megállapította, hogy az összesített dózisintenzitás szignifikáns összefüggésben áll az artériaelzáródás fokozott kockázatával. Nevezetesen, az esélyarány kb. 1,6 minden egyes, 15 mg-os dózisnövelés esetén. Ezen felül, a fázis 1 vizsgálat betegadatain elvégzett logisztikus regressziós elemzés eredményei összefüggést sejtetnek a szisztémás expozíció (AUC) és az artériás thrombotikus szövődmények előfordulása között. Ennélfogva várható, hogy a dóziscsökkentés mérsékli az érelzáródásos szövődménzek kockázatát. Azonban az elemzés amellett szólt, hogy a nagyobb dózisoknak "áthúzódó" hatása lehet és ily módon akár több hónap is eltelhet, amíg a dóziscsökkentés hatása megmutatkozik a kockázat csökkenésében. További, az elzáródásos érszövődmények előfordulásával statisztikailag szignifikáns összefüggésben álló kovariánsok: az anamnézisben szereplő ischaemia és az életkor. Dóziscsökkentés CP-CML betegeknél A II. fázisú PACE vizsgálat során mellékhatások jelentkezését követően dóziscsökkentést javasoltak. Minden CP-CML beteg gyógyszeradagjának prospektív csökkentésére vonatkozó új ajánlásokat tettek közzé ebben a vizsgálatban, az érelzáródásos szövődmények kockázatának visszaszorítása céljából. Legalább 48 hónapos követéssel, és megközelítőleg 2 évvel a javasolt prospektív dóziscsökkentést követően, 110, a vizsgálatot folytató, CP-CML-ben szenvedő beteg volt a vizsgálatban. A vizsgálatot folytató betegek többsége (82/110 beteg; 75%) 15 mg-ot kapott legutolsó dózisként, míg 24/110 beteg (22%) 30 mg-ot, és 4/110 (4%) 45 mg-ot kapott. A vizsgálat befejezése kezdeményezésének időpontjában (legalább 64 hónapos követés, és több mint 3 évvel a javasolt dóziscsökkentést követően), 99 CP-CML-ben szenvedő beteg volt a vizsgálatban, és a betegek közül 77 (78%) kapott 15 mg-os dózist a vizsgálat utolsó dózisaként. Biztonságosság A II. fázisú PACE vizsgálatban 86 CP-CML beteg ért el MCyR-t 45 mg-os dózissal, ill. 45 CP-CML beteg ért el MCyR-t a dózis 30 mg-ra csökkentése után, melyre zömmel mellékhatások miatt került sor. Érelzáródásos szövődmények e 131 beteg közül 44-nél fordultak elő. Ezeknek a szövődményeknek a zöme a MyCR elérését a beteg számára biztosító dózisnál jelentkezett; a dóziscsökkentés után kevesebb számú szövődmény lépett fel. 10. táblázat: Érelzáródásos első mellékhatások a 45 mg, vagy 30 mg mellett MyCR-t elért betegeknél (2014. április 7-én leválogatott adatok) A legújabban rendelt dózis az első elzáródásos érszövődmény jelentkezésekor 45 mg 30 mg 15 mg MCyR-t ért el 45 mg mellett (N = 86) 19 6 0 MCyR -t ért el 30 mg (N = 45) 1 13 5 Az első cardiovascularis, cerebrovascularis és peripheriás artériaelzáródásos események kialakulási idejének mediánja 351, 611, illetve 605 nap volt. Az expozícióra korrigálva az első artériaelzáródásos esemény incidenciája a követés első két évében volt a legnagyobb, és a napi dózis erősségének csökkenésével csökkent (a javasolt prospektív dóziscsökkentést követően). A dózison kívül egyéb tényezők is közrejátszhatnak az artériaelzáródás kockázatának kialakulásában. Hatásosság A II. fázisú PACE vizsgálatból adatok állnak rendelkezésre a (MCyR és MMR) válasz tartósságáról az összes CP-CML betegre vonatkozóan, akik gyógyszeradagját bármely okból csökkentették. A 11. táblázat e betegek közül azoknak az adatait mutatja be, akik 45 mg mellett értek el MCyR-t és MMR-t; hasonló adatok rendelkezésre állnak azokról a betegekről is, akik 30 mg mellett érték el ugyanezt az eredményt. Azon betegek többségénél, akik dózisát csökkentették, az ezidáig rendelkezésre álló követési idő tartamára fennmaradt az MCyR és az MMR válasz. A betegek egy részénél - az előny/kockázat egyedi mérlegelése alapján - egyáltalán nem történt dóziscsökkentés. 11. táblázat: A válasz fennmaradása MCyR-t, vagy MMR-t elért 45 mg dózissal kezelt CP-CML betegeknél (2017. február 6-án leválogatott adatok) MCyR-t ért el 45 mg mellett (N = 87) MMR-t ért el 45 mg mellett (N = 63) Betegek száma MCyR fennmaradt Betegek száma MMR fennmaradt Nem volt dóziscsökkentés 19 13 (68%) 18 11 (61%) Dóziscsökkentés 30 mg-ra és nem tovább 15 13 (87%) 5 3 (60%) ? 3 hónapon át 30 mg 12 10 (83%) 3 2 (67%) ? 6 hónapon át 30 mg 11 9 (82%) 3 2 (67%) ? 12 hónapon át 30 mg 8 7 (88%) 3 2 (67%) ? 18 hónapon át 30 mg 7 6 (86%) 2 2 (100%) ? 24 hónapon át 30 mg 6 6 (100%) 2 2 (100%) ? 36 hónapon át 30 mg 1 1 (100%) -- -- Bármilyen dóziscsökkentés 3 hónapon át 15 52 51 (98%) 40 36 (90%) 49 49 (100%) 39 36 (92%) ? 6 hónapon át 15 mg 47 47 (100%) 37 35 (95%) ? 12 hónapon át 15 mg 44 44 (100%) 34 33 (97%) ? 18 hónapon át 15 mg 38 38 (100%) 29 29 (100%) ? 24 hónapon át 15 mg 32 32 (100%) 23 23 (100%) ? 36 hónapon át 15 mg 8 8 (100%) 4 4 (100%) Az Iclusig anti-leukaemia aktivitását is értékelték egy 65, CML-ben és Ph+ ALL-ben szenvedő beteget felölelő, I. fázisú dózisnövelő vizsgálatban. A vizsgálat lezárult. 43, CP-CML-ben szenvedő beteg közül a MCyR-t elérő 31 beteg követési időtartamának mediánja 55,5 hónap (tartomány: 1,7- 91,4 hónap) volt. A jelentés elkészítésének idejében 25 CP-CML-ben szenvedő beteg mutatott MCyR-t (a MCyR időtartam mediánját még nem érték el). II. fázisú OPTIC nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat Az Iclusig biztonságosságát és hatásosságát a II. fázisú OPTIC vizsgálatban vizsgálták, mely vizsgálat egy dózisoptimalizálási vizsgálat volt. A vizsgálatba bevonható betegek CP-CML-ben szenvedtek, akiknek a betegsége rezisztensnek minősült legalább 2 korábbi kináz inhibitornak, vagy akiknél T315I mutáció áll fenn. A rezisztenciát a CP-CML-ben szenvedő betegeknél, akik korábban már kaptak kináz inhibitort a komplett heamatológiai válasz (3 hónap eltelével való), a minor citogenetikai válasz (6 hónap elteltével való), illetve a major citogenetikai válasz (12 hónap elteltével való) elérésének elmaradásaként, illetve egy új BCR-ABL1 kináz domén mutációként vagy új klonális evolúcióként definiálták. A betegeknél a vizsgálatba való belépéskor elvárás volt az > 1% BCR-ABL1IS érték (valós egyszer. Azoknál a betegeknél, akik a 45 mg-os vagy a 30 mg-os kezdő dózist kapták, kötelezően csökkentették a dózist napi egyszeri 15 mg-ra az ? 1% BCR-ABL1IS elérését követően. Az elsődleges hatásossági végpont a molekuláris válasz volt, amely az ? 1% BCR-ABL1IS érték 12 hónap elteltével történő elérésén alapult. Valamennyi beteg elérte a 12 hónapos időpontot (elsődleges végpont) az elsődleges elemzés küszöbértéke alapján. A követés medián időtartama a 45 mg-os kohorszban (N = 94) 31,1 hónap volt (95%-os CI: 24,1, 36,0). Alább csak az ajánlott 45 mg-os kezdő dózis hatásossági eredményei kerülnek leírásra. Összesen 282 beteg kapott Iclusig-ot: 94-en kapták a 45 mg-os, 94-en a 30 mg-os, és 94-en a 15 mg-os kezdő dózist. A kiindulási | 
