Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Perifériásan ható fogyasztószerek, ATC kód: A08A B01.

Az orlisztát a gastrointestinalis lipázok hatásos, specifikus és tartós gátlószere. Terápiás hatását a gyomor és a vékonybél lumenében fejti ki úgy, hogy kovalens kötést létesít a gyomorban és a pancreasnedvben lévő lipáz szerint tartalmazó aktív centrumával. Így az inaktivált enzim nem tudja a táplálék triglicerid formájában lévő zsírtartalmát felszívódó szabad zsírsavakra és monogliceridekre hidrolizálni.

A 2 éves vizsgálatokban és a 4 éves vizsgálatban kalóriaszegény diétát alkalmaztak mind az orlisztáttal mind a placebóval kezelt csoportban.

Az 5 kétéves időtartamú, orlisztáttal és kalóriaszegény diétával együtt végzett vizsgálat összesített adatai szerint 12 hetes kezelés után, az orlisztátot szedő betegek 37%-a, míg a placebót szedő betegek
19%-a vesztett legalább 5%-ot a vizsgálat kezdetén mért testsúlyából. Ezek közül az orlisztát-csoportban a betegek 49%-a, a placebo-csoportban a betegek 40%-a érte el a vizsgálat kezdetén mért testsúlyának ?10%-os csökkenését egy évig tartó kezelés után. Viszont azok közül a betegek közül, akiknek a testsúlya a 12-hetes kezelést követően nem csökkent 5%-kal, az egyéves kezelés után az orlisztáttal kezelt betegek csupán 5%-ának, míg a placebóval kezelt betegek 2%-ának csökkent ?10%-kal a testsúlya a vizsgálat kezdetén mért értékhez képest. Összesítve, egyéves kezelés után azon betegek aránya, akik 10%-ot vagy többet veszítettek súlyukból, a 120 mg orlisztáttal kezelt betegek esetében 20% volt, a placebót szedő betegeknél pedig 8%. A gyógyszerrel, illetve a placebóval elért súlyveszteség közti különbség átlagosan 3,2 kg volt.

A négyéves, XENDOS klinikai vizsgálat adatai szerint 12 hetes kezelés után, az orlisztátot szedő betegek 60%-a, míg a placebót szedő betegek 35%-a vesztett legalább 5%-ot a vizsgálat kezdetén mért testsúlyából. Ezek közül az orlisztát csoportban a betegek 62%-a, a placebo csoportban a betegek 52%-a érte el a vizsgálat kezdetén mért testsúly ?10%-os csökkenését egy évig tartó kezelés után. Viszont a 12 hetes kezelést követően 5%-os súlycsökkenést nem mutató betegek közül, az orlisztát csoportban a betegek 5%-a, míg a placebo csoportban a betegek 4%-a érte el a vizsgálat kezdetén mért testsúly ?10%-os csökkenését egy éves kezelés után. Egy évig tartó kezelés után az orlisztáttal kezelt betegek 41%-a, a placebóval kezelt betegek 21%-a vesztett ?10%-ot a testsúlyából, az átlagos különbség 4,4 kg volt a két csoport között. A 4 éves kezelés végén, az orlisztáttal kezelt betegek 21%a, a placebóval kezelt betegek pedig 10%-a vesztett ?10%-ot a testsúlyából, az átlagos különbség 2,7 kg volt.

A XENDOS vizsgálatban több, orlisztáttal, illetve placebóval kezelt beteg vesztett a vizsgálat kezdetén mért testtömegéből legalább 5%-ot 12 hetes kezelés , illetve 10%-ot egy évig tartó kezelés után, mint az 5, kétéves időtartamú vizsgálatban. Ennek az az oka, hogy az 5, kétéves időtartamú vizsgálatban a betegek kezelését egy négyhetes diéta és egy placebo-kezelés előzte meg, melynek során átlagosan 2,6 kg súlycsökkenést értek el.

A négyéves klinikai vizsgálat alapján az is felmerült, hogy az orlisztáttal elért súlycsökkenés késleltette a 2 típusú diabetes kifejlődését a vizsgálat folyamán (kumulatív diabetes esetek előfordulása: 3,4% az orlisztát csoportban és 5,4% a placebo csoportban). A diabetes esetek túlnyomó többsége a betegek azon alcsoportjában fordult elő, akiknek a kezelés kezdetekor már károsodott volt a glukóz toleranciájuk, ezek a betegek a randomizált betegek 21%-át képviselték. Nem ismert, hogy ezek az adatok hosszútávú klinikai előnyöket jelentenek-e.

Négy, egyéves időtartamú klinikai vizsgálatban, elhízott, 2 típusú diabeteses, nem kielégítő antidiabetikus kezelést kapott betegek közül, a reagáló betegek aránya (?10% testsúlycsökkenés) az orlisztát csoportban 11,3%, míg a placebo csoportban 4,5% volt. Orlisztáttal kezelt betegeken a testsúlycsökkenés átlagosan 1,83 - 3,06 kg-mal volt több, illetve a HbA1c csökkenés átlagosan 0,18 - 0,55%-kal volt nagyobb a placebo csoporthoz képest. Nem bizonyított, hogy a HbA1c-re gyakorolt hatás független a súlycsökkenéstől.

Egy multicentrikus (USA, Kanada), párhuzamos csoportos, kettős-vak, placebo kontrollos vizsgálatban 539 elhízott, serdülőkorú beteget kezeltek random módon vagy naponta háromszori 120 mg orlisztáttal (n=357) vagy placebóval (n=182) 52 héten keresztül, csökkent kalóriájú diéta és testedzés kiegészítéseként. Mindegyik betegcsoport multivitamin pótlásban részesült. Az elsődleges végpont a kiindulási értékként és a vizsgálat végén mért testtömeg index (BMI) változása volt.

Az eredmények szignifikánsan jobbnak bizonyultak az orlisztát csoportban (a BMI különbsége 0,86 kg/m2 volt az orlisztát javára). Az orlisztáttal kezelt csoportban a betegek 9,5%-a, míg a placebóval kezelt betegek 3,3%-a vesztett ?10%-ot a testtömegéből 1 év alatt, az átlagos különbség a két csoport között 2,6 kg volt. A különbség elsősorban a kezdeti populáció 19%-át képviselő azon betegcsoport eredményéből adódott, akik az orlisztáttal való 12 hetes kezelés után ?5%-ot vesztettek testtömegükből. A mellékhatások általában azonosak voltak a felnőtt betegeken tapasztaltakkal. Azonban a csonttörések incidenciájában egy tisztázatlan okú növekedést észleltek (6% az orlisztát csoportban míg 2,8% a placebo csoportban)

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Normál testsúlyú és elhízott önkénteseken végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy az orlisztát felszívódása minimális. A bomlatlan orlisztát plazmakoncentrációja nem volt mérhető (< 5 ng/ml) 8 órával az orlisztát orális beadása után.

Általában, terápiás adagok esetén bomlatlan orlisztátot csak elvétve találtak a plazmában, rendkívül kis mennyiségben (< 10 ng/ml vagy 0,02 ľmol) és kumulációt sem figyeltek meg; mindezt az elhanyagolható mértékű felszívódás magyarázza.

Megoszlás
A megoszlási volument nem lehet meghatározni, mert a gyógyszer felszívódása minimális és nincs egyértelmű szisztémás farmakokinetikája. In vitro az orlisztát > 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez (főleg lipoproteinekhez és albuminhoz). Az orlisztát minimális mértékben jut be az erythrocytákba.

Metabolizmus
Állatkísérletes adatok szerint az orlisztát főleg a bélfalban metabolizálódik. Egy elhízott betegeken végzett vizsgálatban a szisztémásan felszívódott minimális mennyiségből két fő metabolit adódott, M1 (hidrolizált négytagú lakton gyűrű) és M3 (az M1-ről az N-formil leucin lehasadt), e két metabolit az össz plazmakoncentráció 42%-át tette ki.

Az M1 és M3 metaboliton egy nyitott ß-lakton gyűrű található, lipáz gátló hatásuk rendkívül gyenge (1000x ill. 2500x gyengébb, mint az orlisztáté). Figyelembe véve ezt a nagyon gyenge gátlást és a terápiás adagok esetén tapasztalt alacsony plazmaszintet (átlagosan 26 ng/ml és 108 ng/ml) ezek a metabolitok farmakológiailag inaktívnak tekinthetők.

Elimináció
Normál súlyú és elhízott egyéneken vizsgálva az elimináció fo útja a fel nem szívódott gyógyszer széklettel történő kiürítése volt. A beadott adag kb. 97%-a ürült a széklettel, ennek 83%-a mint bomlatlan orlisztát.
Az összes orlisztát eredetű anyag beadott adagjának kumulatív renális kiválasztása < 2% volt. A teljes kiürülés (széklettel plusz vesén keresztül) 3 - 5 nap alatt történt meg. Az orlisztát eloszlása hasonló volt normál testsúlyú és elhízott egyéneken. Az orlisztát, az M1 és az M3 metabolit az epével választódnak ki.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukciós toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.

Az állatkísérletes reproduktív vizsgálatokban nem figyeltek meg teratogén hatást. Minthogy állatkísérletben nem észleltek teratogén hatást, fejlődési rendellenességet okozó hatás emberen sem várható. Mostanáig csak olyan gyógyszerek okoztak torzfejlődést emberen, melyeket teratogénnek találtak állatkísérletben, jól vezetett vizsgálatokban, két állatfajon.