Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos infúzióhoz vagy injekcióhoz Port tartalmazó üveg: fehér vagy enyhén sárga liofilizátum. Oldószert tartalmazó üveg: tiszta, színtelen, steril oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 500 NE (70,0-100 mg), illetve 1000 NE (140-200 mg) Antithrombin, port tartalmazó üvegenként Oldószer: injekcióhoz való víz A potenciált (NE) az Európai Pharmacopoeiaban előírt kromogén vizsgálattal határozzuk meg. Az Atenativ fajlagos aktivitása megközelítőleg 2,8 NE/mg fehérje. Ismert hatású segédanyag(ok) Minden 500 NE injekciós üveg 36 mg nátriumot tartalmaz. Minden 1000 NE injekciós üveg 72 mg nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Por: nátrium-kaprilát, acetiltriptofán, nátrium-klorid, albumin Oldószer: injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Veleszületett antithrombin III hiány esetén a) profilaktikusan mélyvénás trombozis és tromboembólia megelőzésére klinikai kockázat fennállása esetén (különösen műtétek során és szülés előtti, illetve szülés utáni állapotban); együtt adva heparinnal, amennyiben a heparin indikált. b) mélyvénás trombozis és tromboembólia progressziójának megelőzésére; együttadva heparinnal, amennyiben a heparin indikált. Szerzett antithrombin hiány esetén, mint pl. a heparin rezisztenciával összefüggésbe hozható alacsony antithrombin szintek, amelyek műtétek során alkalmazott mesterséges keringést biztosító szív-tüdő gépek alkalmazásakor is kialakulhatnak (ld. a 4.4 és 5.1 pontokat is). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás . Adagolás A kezelést antithrombin-hiányos betegek kezelésében tapasztalt orvos felügyelete mellett kell megkezdeni Gyermekek és serdülők Nincsenek rendelkezésre álló adatok Veleszületett hiány esetén az adagolást minden egyes beteg esetében individuálisan, a családban előfordult tüdőembóliás események, a fennforgó klinikai kockázati tényezők, és a laboratóriumi eredmények figyelembe vételével kell megállapítani. A beadott antitrombin egységek száma nemzetközi egységben (NE) van megadva, ami megfelel az antitrombinra vonatkozó aktuális WHO standardnak. Az antitrombin plazmában mért aktivitását százalékos arányban (a normál humán plazmához képest) vagy nemzetközi egységben (az antitrombin plazmaszintjére vonatkozó nemzetközi standard értékhez viszonyítva) fejezik ki. Egy nemzetközi egység (NE) antithrombin aktivitás a normál humán plazma 1 ml-ében lévő antithrombin mennyiségével egyenlő. Az antithrombin szükséges dózisának kiszámítása azon a tapasztalati adaton alapul, hogy testsúlykilogrammonként 1 nemzetközi egység (NE) antitrombin beadása a plazma antithrombin aktivitását kb. 1 %-kal emeli. A kezdeti dózis kiszámítására az alábbi formula alkalmazható: Szükséges dózis (NE) = testsúly (kg) x (célszint - az aktuális antithrombin aktivitás [%]) A kezdeti cél antitrombin aktivitás a klinikai helyzettől függ. Ha felállítható az antitrombin szubsztitúció javallata, akkor az adagnak elegendőnek kell lennie a cél antitrombin aktivitásérték eléréséhez és a hatásos szint fenntartásához. Az adagot az antitrombin aktivitás laboratóriumi vizsgálattal történő meghatározása alapján kell megahatározni és monitorozni, amit a beteg stabilizálódásáig legalább naponta kétszer, azt követően naponta egyszer, lehetőleg közvetlenül a következő infúzió beadása előtt kell megmérni. Az adag korrekcióját meg kell fontolni mind a laboratóriumi értékek mind a klinikai lefolyás alapján tapasztalt fokozott antitrombin turnover esetén. Az antitrombin aktivitást a kezelés folyamán mindvégig 80% fölött kell tartani, kivéve, ha a klinikai jellemzők alapján más hatékony szintet igényel a beteg. Veleszületett hiány esetén a szokásos kezdő adag 30-50 NE/kg. Ezt követően a dózist, az adagolási gyakoriságot és a kezelés időtartamát a biológiai adatok és a klinikai helyzet alapján kell megállapítani. Az alkalmazás módja A készítményt a 6.6 pontban leírtak szerint kell feloldani. A készítményt intravénásan kell beadni. A beadás sebessége felnőttekben nem haladhatja meg a percenkénti 300 NE-t. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A hatóanyaggal, a készítmény bármely összetevőjével vagy az 5.3 pontban ismertetett, a gyártási folyamatból származó maradékokkal szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mint minden intravénásan alkalmazott fehérjekészítmény esetében, fennáll az allergiás típusú túlérzékenységi reakciók lehetősége. Az infúziós kezelés teljes időtartama alatt a beteg állapotát folyamatosan ellenőrizni kell, és meg kell figyelni, hogy nem jelentkezik-e allergiás tünet. A beteget tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről, úgymint kiütések, csalánkiütés, generalizált urticaria, mellkasi nyomásérzés, zihálás, vérnyomásesés és anaphylaxia. Ha ezek a tünetek fellépnek a kezelés után, a betegeknek tájékoztatniuk kell az orvosukat. Sokk kialakulása esetén az ilyenkor szokásos standard kezelést kell alkalmazni. A humán vérből vagy plazmából előállított gyógyszerek alkalmazásánál bekövetkező fertőzések átvitelének megelőzésére a következő standard intézkedéseket alkalmazzák: a donorok megválasztása, az egyéni donoroktól levett vér adagok és a plazmakeverékek szűrése a fertőzésre utaló specifikus markerekre, és a gyártás során alkalmazott hatékony lépések beiktatása a vírusok inaktiválása/eltávolítása céljából. Mindezek ellenére, a humán vérből vagy plazmából készült gyógyszerek használatakor a fertőző ágensek átvitele sohasem zárható ki teljesen. Ez vonatkozik a még ismeretlen vagy újonnan felismert vírusokra és egyéb patogénekre is. Az alkalmazott eljárások hatékonynak minősülnek a burokkal rendelkező vírusok ellen, pl. emberi immundeficiencia vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV) és hepatitis C vírus (HCV), továbbá a burokkal nem rendelkező hepatits A vírus (HAV) esetében. A vírusinaktiváló eljárások korlátozott értékűek lehetnek a burokkal nem rendelkező vírusok, pl. a parvovírus B19 ellen. A parvovírus B19 fertőzésnek súlyos következményei lehetnek terhes nők esetében (magzati fertőződés) és immunhiányos vagy fokozott erythropoiesises (pl. haemolytikus anaemia) egyének esetében. Azon betegek esetében, akiket rendszeresen/ismételten humán plazmából készült antitrombin készítményekkel kezelnek, meg kell fontolni a megfelelő védőoltások (hepatitis A és B) beadását. A betegek érdekében javasolt az Atenativ minden egyes alkalmazásakor feljegyezni a készítmény nevét és gyártási számát, és ily módon rögzíteni a kapcsolatot a beteg és a termék gyártási tétele között. Klinikai és laboratóriumi ellenőrzés szükséges az antithrombin és heparin együttes alkalmazása esetében : - a heparin adagolás beállítása, valamint az alvadási képesség túlzott csökkenésének elkerülése érdekében rendszeresen el kell végezni az alvadásgátlás mértékének ellenőrzését (APPT és ahol lehet, anti-FXa aktivitás mérés - , sűrű időközökben, és különösen az antithrombin adagolásának megkezdése utáni első percekben/órákban). - Az antithrombin szint naponkénti mérése az egyéni adagolás beállítása céljából, mivel a nem frakcionált heparinnal végzett hosszas kezelés következtében fennáll az antithrombin-szint csökkenésének a kockázata. Ez a gyógyszer injekciós üvegenként 36 mg (Atenativ 500) vagy 72 mg (Atenativ 1000) nátriumot tartalmaz, ami megegyezik a WHO által ajánlott felnőtt felnőttkori maximális 2 g nátrium-bevitel 1,8% -ával vagy 3,6% -ával. Gyermekek és serdülők Az antitrombin nak koraszülötteknél, Csecsemőkori Respiratorikus Distressz Szindróma (IRDS) jóvá nem hagyott indikációban végzett klinikai vizsgálataiból és szisztematikus értékelésekből származó adatok a koponyaűri vérzés és a mortalitás kockázatának emelkedését mutatják, miközben nem igazolt, hogy a készítmény kedvező hatást fejtene ki. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem figyeltek meg negatív hatást a gépjárművezetési, vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. 4.9 Túladagolás Nem jelentettek túladagolási tüneteket az antithrombinnal kapcsolatban. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Heparin: A terápiás dózisú heparin kezelés alatt folytatott antithrombin szubsztitúció fokozza a vérzés veszélyét. Az antithrombin III hatását a heparin jelentős mértékben fokozza. Az antithrombin felezési idejét az együttesen alkalmazott heparin kezelés jelentősen csökkentheti a felgyorsult antithrombin turnover következtében. Ezért olyan betegeknek, akikben fokozott vérzésveszély áll fenn, csak gondos megfontolás alapján, állandó klinikai és laboratóriumi ellenőrzés mellett szabad egyidejűleg heparint és antithrombint adni. Ha az orvos heparin alkalmazása mellett dönt, kizárólag a standard heparin terápia alacsony adagja alkalmazható. 6.2 Inkompatibilitások Az Atenativot nem szabad egyéb gyógyszerkészítményekkel keverni. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Ritkán allergiás vagy anafilaxiás reakciókat (köztük : angiooedema, égő és csípő érzés az infúzió adagolása helyén, borzongás, bőrpír, generalizált urticaria, fejfájás, kiütések, vérnyomásesés, letargia, hányinger, nyugtalanság, tachycardia, nehézlégzés, viszketés, hányás, zihálás) figyeltek meg, amelyek egyes esetekben súlyos anaphylaxiahoz (sokkot is beleértve) vezethetnek. Ritkán lázat észleltek. A vírusbiztonsággal kapcsolatos információkat lásd a 4.4 pontot. Az alábbi táblázatban látható az Atenativ használata során tapasztalt gyógyszermellékhatások áttekintése. Mivel a forgalomba hozatal utáni mellékhatások bejelentése önkéntes és mivel az információ bizonytalan méretű populációból származik, a gyógyszermellékhatások gyakoriságának kiértékelése nem ismert (nem becsülhető meg a rendelkezésre álló adatok alapján):MedDRA megnevezés Reakció Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxiás shock Anaphylaxiás reakció Hypersensitivitás Anaphylactoid reakció Pszichiátriai kórképek Szorognás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Érbetegségek és tünetek Hypotensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Urticaria Allergiás dermatitis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Hátfájás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz Az injekció beadásának helyén jelentkező reakció Kivörösödés Hyperhidrosis Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiai csoport : Antithromboticum, heparin csoport. ATC Kód : B01AB02 Az antithrombin, egy 58 kDa-os, 432 amino-savból álló glikoprotein, a szerpinek (szerin proteáz inhibitor) családjába tartozik. Az antithrombin az egyik legjelentősebb természetes véralvadásgátló. A legerősebben gátolt alvadási faktorok a thrombin és az Xa faktor, továbbá gátolja a felületen aktiválódó, az intrinzik út és a VIIa faktor/szövet faktor komplexum faktorait is. Az antithrombin aktivitást a heparin jelenléte nagymértékben fokozza, a heparin alvadásgátló hatása pedig függ az antithrombin jelenlététől. Az antithrombin két funkcionálisan jelentős szerkezeti részt tartalmaz. Az egyik a reakcióképes csoportot tartalmazza, amely hasítási/kapcsolódási területet biztosít a proteázok (pl. a thrombin) részére, ami előfeltétele a stabil proteáz-inhibitor komplex kialakulásának. A másik egy glükózaminoglükánt megkötő szerkezeti rész, amely a heparinnal és azzal rokon anyagokkal való kölcsönhatásért felelős, ami a thrombin hatásának gátlását gyorsítja. Az inhibitor-koaguláns enzim komplexet a reticulo-endotheliális rendszer távolítja el a keringésből. Felnőtteknél az antithrombin aktivitás 80-120 %, újszülötteknél ez a szint kb. 40-60 %. Több kisebb vizsgálat (consumptiós coagulopathia (DIC), szepszis, preeclampsia, akut lymphoblasos leukaemia L-aszparagináz kezelése, veno-okkluzív betegség, szív-tüdő géppel végzett sebészeti beavatkozások) eredményei szerint az antithrombin kezelés pozitív hatással volt az alvadási paraméterekre. Ezek egyikében sem dokumentáltak a morbiditásra és mortalitásra vonatkozó meggyőző hatást. Az úgynevezett Kybersept tanulmányban - amelyben több, mint 2300 szepszises beteg vett részt - , nem mutatkozott különbség az antithrombinnal és a placeboval kezelt betegek mortalitása között. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Farmakokinetikai vizsgálatok szerint az antithrombin átlagos biológiai felezési ideje hozzávetőleg 3 nap. A felezési idő kb. másfél napra csökkenhet egyidejű heparin kezelés esetében. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az Atenativ nyomokban tributil-foszfátot és oktoxinolt tartalmaz, amelyeket a gyártási folyamatban vírus inaktiválásra használnak. Nem-klinikai vizsgálatokban ezeknek a szennyeződések-nek a hatását csak a maximális humán expoziciót olyan jelentősen meghaladó expozíció esetében lehetett észlelni, hogy ennek klinikai jelentősége csekély. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Port tartalmazó (II. típusú)üveg, (brómbutil) gumidugóval, és oldószert tartalmazó (I. típusú) üveg: (brómbutil) gumidugóval Atenativ 500 NE : Port tartalmazó üveg: 260-300 mg liofilizátum rollnizott alumínium kupakkal és brómbutil gumidugóval lezárt II. típusú, injekciós üvegben. Oldószert tartalmazó üveg: 10,0 ml oldószer rollnizott alumínium kupakkal és brómbutil gumidugóval lezárt II. típusú, injekciós üvegben. Egy port tartalmazó üveg és egy oldószert tartalmazó üveg dobozban Atenativ 1000 NE : Port tartalmazó üveg: 520-590 mg liofilizátum rollnizott alumínium kupakkal és brómbutil gumidugóval lezárt II. típusú, injekciós üvegben. Oldószert tartalmazó üveg: 20,0 ml oldószer rollnizott alumínium kupakkal és brómbutil gumidugóval lezárt II. típusú, injekciós üvegben. Egy port tartalmazó üveg és egy oldószert tartalmazó üveg dobozban Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A liofilizált szárazanyagot injekcióhoz való steril vízben kell feloldani. Feloldás után az Atenativ izotóniás nátrium-klorid oldattal (9 mg/ml) és izotóniás glukóz-oldattal (50 mg/ml) keverhető infúziós üvegben, de műanyag tartályban is. A címkén feltüntetett lejárati időn túl a készítmény nem használható fel. Az oldat tiszta, vagy gyengén opaleszkáló. Zavaros vagy üledékes oldatot nem szabad felhasználni. Az oldódási idő legfeljebb 5 perc. Elkészítés után az oldatot azonnal be kell adni, mihelyt lehet, de legfeljebb 12 órán belül. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. A fel nem használt készítményt vagy hulladékot a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni. Megjegyzés : ? (egy kereszt) Osztályozás: II./3. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C-8°C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg a külső dobozban tárolandó. A lejárati időn belül egy hónapig tárolható 25°C alatt, ebben az időszakban újra lehűteni tilos és az egy hónap lejárta után tilos felhasználni. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Elkészített oldat: Mikrobiológiai szempontból azonnal fel kell használni. Ha a készítményt nem használják fel azonnal, annak használatra kész állapotban a felhasználásig történő tárolási idejéért és a tárolási körülményekért a felhasználó felel, a tárolási idő azonban, 2°C és 8°C között nem lehet több 12 óránál. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Octapharma AB. Lars Forssells gata 23, SE-11275 Stockholm Svédország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-1565/01 OGYI-T-1565/02 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1991-01-01 (500 IU) 2000-01-20 (1000 IU) A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010-06-11 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020.02.25. 7 OGYEI/3130/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A humán antithrombin készítmények terhesség alatti alkalmazásának biztonságosságára vonatkozó tapasztalatok korlátozottak. Antithrombin-hiányos terhes vagy szoptató nőknek az Atenativ csak akkor adható, ha nyilvánvalóan szükséges, figyelembe véve, hogy ezen betegeknél a terhesség a tüdőembóliás események fokozott kockázatával jár. | 
