Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Bíborszínű, mindkét oldalán domború, ovális, kb. 22×11 mm-es, egyik oldalán mélynyomású "572 Tri" jelzéssel ellátott filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóViiV Healthcare B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg dolutegravirt (nátrium-só formájában), 600 mg abakavirt (szulfát formájában) és 300 mg lamivudint tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: mannit (E421) mikrokristályos cellulóz povidon (K29/32) karboximetil-keményítő-nátrium magnézium-sztearát Tabletta bevonat: polivinil-alkohol, részlegesen hidrolizált titán-dioxid makrogol talkum fekete vas-oxid vörös vas-oxid Javallat4.1 Terápiás javallatok A Triumeq humán immunhiányvírussal (HIV) fertőzött, legalább 25 kg-os testtömegű felnőttek, serdülők és gyermekek kezelésére javallott (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az abakavir-tartalmú készítményekkel történő kezelés megkezdése előtt valamennyi HIV-fertőzött betegnél szűrést kell végezni a HLA-B*5701 allélre, a rasszbeli hovatartozástól függetlenül (lásd 4.4 pont). Az abakavir nem alkalmazható olyan betegeknél, akikről ismert, hogy a HLA-B*5701 allél hordozói. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elrendelnie. Adagolás Felnőttek, serdülők és gyermekek (legalább 25 kg-os testtömeg esetén) A Triumeq ajánlott dózisa felnőtteknek, serdülőknek és gyermekeknek naponta egyszer egy tabletta. A Triumeq filmtabletta nem adható 25 kg-nál kisebb testtömegű felnőtteknek, serdülőknek vagy gyermekeknek, mivel fix dózisú tabletta, és dóziscsökkentésre nincs mód. A 25 kg-nál kisebb, de legalább 14 kg testtömegű gyermekeknél a Triumeq diszpergálódó tablettát kell alkalmazni. Arra az esetre, ha az egyik hatóanyag adagolásának leállítása vagy dózisának módosítása szükséges, a dolutegravirt, az abakavirt és a lamivudint külön-külön tartalmazó készítmények állnak rendelkezésre. Ezekben az esetekben az orvosnak át kell tanulmányoznia e gyógyszerek saját alkalmazási előírását. Külön dolutegravir-dózis (filmtabletta vagy diszpergálódó tabletta) alkalmazandó azokban az esetekben, ha dózismódosításra van szükség gyógyszerkölcsönhatás miatt (például rifampicin, karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű, etravirin [hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók nélkül], efavirenz, nevirapin vagy tipranavir/ritonavir [lásd 4.4 és 4.5 pont]). Diszpergálódó tabletta A Triumeq diszpergálódó tabletta gyógyszerformában is elérhető a 25 kg-nál kisebb, de legalább 14 kg-os testtömegű betegek számára. A dolutegravir biohasznosulása filmtablettából és diszpergálódó tablettából eltérő, ezért a két gyógyszerforma egymással közvetlenül nem helyettesíthető (lásd 5.2 pont). Kihagyott dózisok Ha a beteg elmulasztotta bevenni a Triumeq egy dózisát, akkor be kell vennie, amilyen hamar lehetséges, feltéve, hogy a következő dózis bevétele nem 4 órán belül esedékes. Ha a következő dózis 4 órán belül esedékes, a betegnek nem kell bevennie a kihagyott dózist, hanem egyszerűen csak folytatnia kell a szokásos adagolási rendet. Különleges betegcsoportok Idősek A dolutegravir, az abakavir és a lamivudin 65 éves és ennél idősebb betegeknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Nincs bizonyíték arra, hogy az idős betegek más dózist igényelnének, mint a fiatalabb felnőttek (lásd 5.2 pont). Ebben a korcsoportban különös gondossággal ajánlott eljárni a korral összefüggő változások miatt, mint például a vesefunkció beszűkülése és a hematológiai paraméterek megváltozása. Vesekárosodás A Triumeq alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknél a kreatinin clearance <30 ml/perc (lásd 5.2 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra. A lamivudin-expozíció azonban szignifikánsan megnő azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance nem éri el az 50 ml/perc értéket (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Az abakavirt elsősorban a máj metabolizálja. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok, ezért a Triumeq ezeknél a betegeknél nem ajánlott, kivéve ha alkalmazása feltétlenül indokolt. Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 5-6) szenvedő betegeknél szoros megfigyelés szükséges, beleértve az abakavir plazmaszintjének monitorozását, amennyiben ez megoldható (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Triumeq biztonságosságát és hatásosságát 14 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Triumeq étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Olyan szűk terápiás tartományú gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás, amelyek a szerves kation transzporter (OCT) 2 szubsztrátjai, beleértve többek között a fampridint (ami dalfampridin néven is ismert, lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenységi reakciók (lásd 4.8 pont) Mind az abakavir, mind a dolutegravir alkalmazása túlérzékenységi reakciók kockázatával jár (lásd 4.8 pont), amelyek egyes jellemzői hasonlóak, mint pl. a láz és/vagy a bőrkiütés, több szerv érintettségére utaló tünetekkel társulva. Klinikailag nem lehetséges megállapítani, hogy a Triumeq esetében kialakult túlérzékenységi reakciót az abakavir vagy a dolutegravir okozza-e. Túlérzékenységi reakciókat gyakrabban figyeltek meg abakavirral, amelyek némelyike életveszélyes volt, és ritka esetekben halált okozott, amennyiben nem kezelték őket megfelelően. Az abakavirral szembeni túlérzékenységi reakció előfordulási kockázata jelentősen magasabb a HLA-B*5701 allélt hordozó betegeknél. Azonban abakavirral szembeni túlérzékenységi reakció olyan betegeknél is előfordult, akik nem hordozzák ezt az allélt. Emiatt az alábbiakat mindig be kell tartani: - A kezelés megkezdése előtt minden esetben meg kell határozni a HLA-B*5701-státuszt. - Triumeq-kezelést sosem szabad kezdeni pozitív HLA-B*5701-státuszú betegnél, illetve olyan negatív HLA-B*5701 státuszú betegeknél sem, akiknél a korábbi abakavir tartalmú terápia során abakavirral szembeni túlérzékenységi reakció gyanúja állt fenn. - Amennyiben túlérzékenységi reakció gyanúja áll fenn, még a HLA-B*5701 allél hiánya esetén is haladéktalanul abba kell hagyni a Triumeq alkalmazását. Túlérzékenységi reakciók kialakulását követően, a Triumeq szedésének abbahagyását illető késlekedés életveszélyes reakciókhoz vezethet. A klinikai állapotot - beleértve a máj-aminotranszferázokat és a bilirubin-szintet is - monitorozni kell. - A Triumeq-kezelés túlérzékenységi reakció gyanúja miatti leállítása után a Triumeq-et vagy más abakavir- vagy dolutegravir-tartalmú gyógyszert soha nem szabad újraadni. - Abakavir-tartalmú készítmény abakavir túlérzékenységi reakció gyanúját követő újbóli adása a tünetek azonnali, órákon belüli visszatérésével járhat. A visszatérő tünetek általában sokkal súlyosabbak, mint az első alkalommal jelentkezők, és akár életveszélyes hypotensio és halál is előfordulhat. - Az abakavir- és dolutegravir-kezelés újrakezdésének elkerülése érdekében fel kell szólítani azokat a betegeket, akiknél túlérzékenységi reakció lépett fel, hogy a megmaradt Triumeq tablettákat semmisítsék meg. A túlérzékenységi reakciók klinikai leírása A dolutegravirral kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál jelentettek túlérzékenységi reakciókat a klinikai vizsgálatokban, amelyek jellemző tünetei közé tartozott a bőrkiütés, a szisztémás tünetek és néha szervi diszfunkciók, beleértve a súlyos májreakciókat. Az abakavir túlérzékenységi reakció jellemzőit alaposan megismerték a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő követéses vizsgálatok során. A tünetek rendszerint az abakavir kezelés megkezdését követő első hat hétben alakultak ki (a megjelenésükig terjedő időtartam medián értéke 11 nap), bár ezek a reakciók bármikor előfordulhatnak a terápia során. Csaknem minden, abakavirral szembeni túlérzékenységi reakció során előfordul láz és/vagy bőrkiütés. Az abakavirral szembeni túlérzékenységi reakció részeként megfigyelt további jelek és tünetek részletes leírása a 4.8 pontban található ("Egyes kiválasztott mellékhatások leírása"), beleértve a légzőszervi és emésztőrendszeri tüneteket. Fontos tudni, hogy ezek a tünetek a túlérzékenységi reakció légúti megbetegedésként (pneumonia, bronchitis, pharyngitis) vagy gastroenteritisként történő téves diagnózisához is vezethetnek. A túlérzékenységi reakció tünetei a kezelés folytatása esetén súlyosbodnak, és életet veszélyeztetőek is lehetnek. A tünetek az abakavir alkalmazásának abbahagyását követően rendszerint megszűnnek. Ritkán hasonló reakciókat észleltek az abakavir-kezelés újrakezdését követő néhány órán belül olyan betegeknél is, akik előzőleg nem túlérzékenységi okok miatt, hanem egyéb okokból hagyták abba az abakavir szedését (lásd 4.8 pont, Egyes kiválasztott mellékhatások leírása). Az abakavir kezelés újrakezdését ilyen esetekben olyan intézményekben kell végezni, amelyekben szabadon rendelkezésre áll a megfelelő orvosi segítség. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipidek és a testtömeg esetén egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Májbetegség A Triumeq biztonságosságát és hatásosságát még nem igazolták olyan betegek esetében, akiknek valamilyen jelentős májbetegsége van. A Triumeq ellenjavallott közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2 és 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél előzetesen már kialakult májműködési zavar, beleértve a krónikus aktív hepatitist, nagyobb gyakorisággal jelentkeznek májfunkció-rendellenességek a kombinált antiretrovirális kezelés során, és ezért őket a szokásos módon ellenőrizni kell. Ha az ilyen betegek májbetegségének rosszabbodása tapasztalható, mérlegelni kell a kezelés megszakítását vagy leállítását. Krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek A krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő és kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegeknél fokozott a májat érintő súlyos és potenciálisan fatális kimenetelű mellékhatások kockázata. A hepatitis B vagy C egyidejű antivirális kezelése esetén ezen gyógyszerek alkalmazási előírását is figyelembe kell venni. A Triumeq lamivudint tartalmaz, ami hatásos a hepatitis B ellen. Az abakavirnak és a dolutegravirnak nincs ilyen hatása. A lamivudin-monoterápiát általában nem tekintik a hepatitis B megfelelő kezelésének, mert magas a hepatitis B-rezisztencia kialakulásának kockázata. Ha Triumeq-et alkalmaznak hepatitis B-vel is fertőzött betegnél, emiatt általában további antivirális gyógyszer is szükséges. Figyelembe kell venni a kezelési irányelveket. Ha a Triumeq-kezelést hepatitis B-vel is fertőzött betegeknél leállítják, ajánlatos mind a májfunkciós értékek, mind a HBV-replikáció markerek időszakonkénti ellenőrzése, mivel a lamivudin megvonása a hepatitis akut exacerbatióját okozhatja. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium-fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia (amit gyakran PCP-nek neveznek). Minden gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását szintén jelentették immunreaktiváció esetén, azonban a jelentések szerint ezek kialakulási időpontja változó, és akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak. Az immunreaktivációs szindrómával összhangban a májfunkciós értékek emelkedését figyelték meg egyes hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegeknél a dolutegravir-kezelés kezdetén. Hepatitis B és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegeknél ajánlott a májfunkciós értékek rendszeres ellenőrzése (lásd e pontban fentebb a "Krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek" részt és a 4.8 pontot). Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően A nukleozid/nukleotid-analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be olyan HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozidanalóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások hematológiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a reakciók gyakran átmenetiek voltak. Ritkán késői kezdetű neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, kóros magatartás). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket a lehetőségeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek a lehetséges mellékhatások nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Cardiovascularis események Habár az abakavirral végzett klinikai és megfigyeléses vizsgálatokból származó adatok ellentmondásos eredményeket mutatnak, több vizsgálat is arra utal, hogy az abakavirral kezelt betegeknél megnő a cardiovascularis események (különösen a myocardialis infarctus) kockázata. Ezért Triumeq rendelése esetén törekedni szükséges minden befolyásolható kockázati tényező (pl. dohányzás, magas vérnyomás, hyperlipidaemia) minimalizálására. Ezen túlmenően, a magas cardiovascularis kockázatú betegek kezelésekor az abakavir-tartalmú kezelést kiváltó alternatív kezelési lehetőségeket is mérlegelni kell. Osteonecrosis Bár etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok, biszfoszfonátok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket jelentettek különösen előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesülő betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Opportunista fertőzések A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Triumeq, illetve bármely más antiretrovirális terápia nem gyógyítja meg a HIV-fertőzést, és a szervezetükben a kezelés ellenére kialakulhatnak opportunista fertőzések és a HIV-fertőzés egyéb szövődményei. Ezért a betegeket a HIV-hez kapcsolódó betegségek kezelésében jártas orvosoknak kell gondos klinikai megfigyelés alatt tartani. Alkalmazása közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő egyéneknél Azoknál a Triumeq-et kapó betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e 30 és 49 ml/perc között volt, 1,6-3,3-szor magasabb lamivudin-expozíció (AUC) fordulhat elő, mint azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e ? 50 ml/perc. A biztonságosságra vonatkozóan nincsenek olyan randomizált, kontrollos vizsgálatokból származó adatok, amelyekben a Triumeq-et és az egyes hatóanyagokat olyan betegeknél hasonlították össze, akiknek a kreatinin clearance-e 30 és 49 ml/perc között volt, és akik módosított lamivudin-dózist kaptak. A lamivudin eredeti regisztrációs vizsgálataiban, amikor zidovudinnal kombinálva alkalmazták, a magasabb lamivudin-expozíciókhoz magasabb arányú hematológiai toxicitás (neutropenia és anaemia) társult, azonban a kezelés neutropenia vagy anaemia miatti megszakítása mind a két esetben < 1% volt. Egyéb lamivudinnal összefüggésbe hozható mellékhatások (például emésztőrendszeri és májbetegségek) is előfordulhatnak. Azoknál a Triumeq-et kapó betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e tartósan 30 és 49 ml/perc között van, ellenőrizni kell a lamivudinnal összefüggésbe hozható mellékhatásokat, különösen a hematológiai toxicitásokat. Újonnan kialakuló vagy súlyosbodó neutropenia vagy anaemia esetén a lamivudin dózisának módosítása javasolt, a lamivudin alkalmazási előírásában foglaltak szerint, ami a Triumeq-kel nem érhető el. A Triumeq alkalmazását fel kell függeszteni, és a kezelési séma kialakításához az egyes hatóanyagokat külön-külön kell alkalmazni. Gyógyszerrezisztencia A Triumeq alkalmazása nem ajánlott integrázgátlókkal szemben rezisztens betegeknél. Ennek az az oka, hogy a dolutegravir ajánlott dózisa az integrázgátlókkal szemben rezisztens felnőtt betegeknél naponta kétszer 50 mg, és nem áll rendelkezésre elegendő adat dolutegravir adagolására vonatkozó ajánláshoz integrázgátlókkal szemben rezisztens serdülők, gyermekek és csecsemők esetén. Gyógyszerkölcsönhatások A dolutegravir ajánlott dózisa rifampicinnel, karbamazepinnel, oxkarbazepinnel, fenitoinnal, fenobarbitállal, közönséges orbáncfűvel, etravirinnel (hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók nélkül), efavirenzzel, nevirapinnal vagy tipranavir/ritonavir-kombinációval történő együttes alkalmazás esetén naponta kétszer 50 mg (lásd 4.5 pont). A Triumeq nem adható együttesen polivalens kationt tartalmazó antacidokkal. A Triumeq-et 2 órával e gyógyszerek bevétele előtt, vagy 6 órával azok után kell bevenni (lásd 4.5 pont). Étkezés közben a Triumeq és a kalciumot, vasat vagy magnéziumot tartalmazó étrend-kiegészítő vagy multivitamin készítmények egyidejűleg bevehetők. Ha a Triumeq éhgyomorra kerül bevételre, a kalciumot, vasat vagy magnéziumot tartalmazó étrendkiegészítő vagy multivitamin-készítményeket 2 órával a Triumeq bevétele után vagy 6 órával előtte javasolt bevenni (lásd 4.5 pont). A dolutegravir növeli a metformin koncentrációját. A dolutegravir és a metformin egyidejű alkalmazásának megkezdésekor és befejezésekor a glykaemiás kontroll fenntartása érdekében mérlegelni kell a metformin adagjának csökkentését (lásd 4.5 pont). A metformin a vesén át ürül, így a dolutegravirral való egyidejű alkalmazás esetén fontos a vesefunkció rendszeres ellenőrzése. Ez a kombináció fokozhatja a tejsavas acidosis kockázatát közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (3a stádiumú, 45-59 ml/perc kreatinin clearance-ű [CrCl]) betegeknél, így óvatosság ajánlott. Nyomatékosan javasolt mérlegelni a metformin dózisának csökkentését. A lamivudin kladribinnal való kombinációja nem ajánlott (lásd 4.5 pont). A Triumeq nem szedhető dolutegravirt, abakavirt, lamivudint vagy emtricitabint tartalmazó egyéb gyógyszerekkel, kivéve ha gyógyszerkölcsönhatás miatt a dolutegravír dózisának módosítására van szükség (lásd 4.5 pont). Segédanyagok A Triumeq kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Triumeq nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy szédülést jelentettek a dolutegravir alkalmazása során. A beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek mérlegelése során szem előtt kell tartani a beteg klinikai állapotát és aTriumeq mellékhatásprofilját. 4.9 Túladagolás A felsorolt mellékhatásokon kívül nem lehetett kimutatni specifikus tüneteket vagy jeleket a dolutegravir, az abakavir vagy a lamivudin akut túladagolását követően. A túladagolás további kezelését a klinikai indokoltság, illetve az országos toxikológiai központ ajánlása alapján kell végezni, ahol ilyen rendelkezésre áll. A Triumeq túladagolásnak nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, a beteget megfelelő, rendszeres ellenőrzés mellett szükség szerinti támogató kezelésben kell részesíteni. Mivel a lamivudin dializálható, ezért túladagolás esetén folyamatos hemodialízist kell alkalmazni, bár erre vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat. Nem ismeretes, hogy az abakavir eltávolítható-e peritonealis vagy hemodialízissel. Mivel a dolutegravir nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentős mértékben eltávolítható. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Triumeq dolutegravirt, abakavirt és lamivudint tartalmaz, ezért minden, ezekre a hatóanyagokra külön-külön leírt kölcsönhatás a Triumeq-re is vonatkozik. Nem várható klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás a dolutegravir, az abakavir és a lamivudin között. Más gyógyszerek hatása a dolutegravir, az abakavir és a lamivudin farmakokinetikájára A dolutegravir főként az uridin-difoszfát-glukuronozil-transzferáz (UGT) 1A1 által katalizált metabolizmus útján ürül. A dolutegravir egyúttal az UGT1A3, az UGT1A9, a CYP3A4, a Pgp és az emlőrák-rezisztencia fehérje (breast cancer resistance protein - BCRP) szubsztrátja is. Emiatt a Triumeq egyidejű adása más, UGT1A1-, UGT1A3-, UGT1A9-, CYP3A4- és/vagy Pgp-gátló gyógyszerekkel növelheti a dolutegravir plazmakoncentrációját. Az ezeket az enzimeket vagy transzportereket indukáló gyógyszerek csökkenthetik a dolutegravir plazmakoncentrációját és terápiás hatását (lásd 1. táblázat). A dolutegravir abszorpcióját egyes antacidok/savlekötő gyógyszerek csökkentik (lásd 1. táblázat). Az abakavirt az UGT (UGT2B7) és az alkohol-dehidrogenáz metabolizálja. Az UGT-induktorok (pl. rifampicin, karbamazepin és fenition) vagy inhibitorok (pl. valproátsav) vagy az alkohol-dehidrogenáz révén eliminálódó vegyületek együttes alkalmazása módosíthatja az abakavir expozícióját. A lamivudin a vesén keresztül ürül. A lamivudin vizeletbe történő aktív renális szekréciója az OCT2-n, valamint a multidrug- és toxinextrúziós transzporteren (MATE1 és MATE2-K) keresztül zajlik. Kimutatták, hogy a trimetoprim (ezeknek a gyógyszertranszportereknek a gátlója) növeli a lamivudin plazmakoncentrációját, azonban ez a növekedés nem volt klinikailag jelentős (lásd 1. táblázat). A dolutegravir egy OCT2- és MATE1-inhibitor; azonban a keresztvizsgálat alapján a lamivudin-koncentrációk hasonlóak voltak, akár alkalmaztak egyidejűleg dolutegravirt, akár nem, ami azt jelzi, hogy a dolutegravirnak nincs in vivo hatása a lamivudin expozícióra. A lamivudin az OCT1 hepaticus uptake transzporternek is szubsztrátja. Mivel a máj útján történő elimináció csekély szerepet játszik a lamivudin clearance-ében, nem valószínű, hogy az OCT1-gátlás útján történő gyógyszerkölcsönhatások klinikailag jelentősek lennének. Bár az abakavir és a lamivudin in vitro egyaránt a BCRP és a Pgp szubsztrátja, az abakavir és a lamivudin magas abszolút biohasznosulása miatt (lásd 5.2 pont) ezen efflux transzporterek gátlása nem valószínű, hogy klinikailag jelentős hatást gyakorol az abakavir, illetve a lamivudin koncentrációira. A dolutegravir, az abakavir és a lamivudin hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára In vivo a dolutegravir nem gyakorolt hatást a midazolámra, ami a CYP3A4-aktivitás tesztvegyülete. Az in vivo és/vagy in vitro adatok alapján nem várható, hogy a dolutegravir befolyásolja azon gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek valamelyik jelentősebb enzim vagy transzporter (mint például a CYP3A4, CYP2C9 és Pgp) szubsztrátjai (további információért lásd az 5.2 pontot). In vitro a dolutegravir gátolja az OCT2 és MATE1 renális transzportereket. In vivo a kreatininclearance 10-14%-os (a szekréciós frakció OCT2- és MATE1-transzport függő) csökkenését figyelték meg betegeknél. In vivo a dolutegravir fokozhatja azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek kiválasztódása függ az OCT2-től és/vagy a MATE1-től (pl. fampridin [dalfampridin néven is ismert], metformin) (lásd 1. táblázat). A dolutegravir in vitro gátolta a renalis felvevő szerves anion transzportereket (OAT1 és OAT3). Az OAT-szubsztrát tenofovir in vivo farmakokinetikájára gyakorolt hatás hiánya alapján nem valószínű az OAT1 in vivo gátlása. Az OAT3 gátlását nem tanulmányozták in vivo. A dolutegravir megnövelheti azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek kiválasztódása az OAT3-tól függ. In vitro az abakavir a CYP1A1-re kifejtett gátló képességet mutat, illetve korlátozott mértékben gátolja a CYP3A4 által közvetített metabolizmust. Az abakavir gátolta a MATE1-et, aminek klinikai jelentősége nem ismert. In vitro a lamivudin gátolta az OCT1-et és az OCT2-t, aminek klinikai jelentősége nem ismert. Egyes kiválasztott antiretrovirális és nem antiretrovirális gyógyszerekkel fennálló igazolt és elméletileg várható kölcsönhatások az 1. táblázatban kerülnek felsorolásra. Kölcsönhatás-táblázat A dolutegravir, abakavir, lamivudin és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek kölcsönhatásai az 1. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedés jelölése "^", a csökkenésé "ˇ", a változatlanságé "-", a koncentráció vs. idő görbe alatti területé "AUC", a maximális megfigyelt plazmakoncentrációé "Cmax", míg az adagolási intervallum végén mért koncentrációé "C?"). A táblázat nem tekinthető teljesnek, de a vizsgált gyógyszercsoportokra reprezentatív. 1. táblázat: Gyógyszerkölcsönhatások Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolásban Kölcsönhatás A változás mértani középértéke (%) Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások Antiretrovirális gyógyszerek Nem nukleozid reverz transzkriptázgátlók Etravirin (hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók nélkül) / dolutegravir Dolutegravir ˇ AUC ˇ 71% Cmax ˇ 52% C? ˇ 88% Etravirin - (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója) A hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók nélkül adott etravirin csökkentette a dolutegravir plazmakoncentrációját. A dolutegravir ajánlott dózisa hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók nélkül adott etravirin egyidejű alkalmazása esetén naponta kétszer 50 mg. Mivel a Triumeq fix dózisú tabletta, a hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók nélkül adott etravirin egyidejű alkalmazásának időtartama alatt egy kiegészítő 50 mg-os dolutegravir tablettát kell szedni, kb. 12 órával a Triumeq után (ehhez a dózismódosításhoz rendelkezésre áll különálló dolutegravir-készítmény, lásd 4.2 pont). Lopinavir + ritonavir + etravirin / dolutegravir Dolutegravir - AUC ^ 11% Cmax ^ 7% C? ^ 28% Lopinavir - Ritonavir - Etravirin - Dózismódosítás nem szükséges. Darunavir + ritonavir + etravirin / dolutegravir Dolutegravir ˇ AUC ˇ 25% Cmax ˇ 12% C? ˇ 36% Darunavir - Ritonavir - Etravirin - Dózismódosítás nem szükséges. Efavirenz/dolutegravir Dolutegravir ˇ AUC ˇ 57% Cmax ˇ 39% C? ˇ 75% Efavirenz - (korábbi kontrollok) (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója) A dolutegravir ajánlott dózisa efavirenzzel történő együttadás esetén naponta kétszer 50 mg. Mivel a Triumeq fix dózisú tabletta, az efavirenz egyidejű alkalmazásának időtartama alatt egy kiegészítő 50 mg-os dolutegravir tablettát kell szedni, kb. 12 órával a Triumeq után (ehhez a dózismódosításhoz rendelkezésre áll különálló dolutegravir-készítmény, lásd 4.2 pont). Nevirapin/dolutegravir Dolutegravir ˇ (Nem vizsgálták; az indukció következtében hasonló expozíciócsökkenés várható, mint amit az efavirenzzel figyeltek meg.) A nevirapin együttes alkalmazása enzimindukció révén csökkentheti a dolutegravir plazmakoncentrációját, de ezt nem tanulmányozták. A nevirapin hatása a dolutegravir-expozícióra valószínűleg hasonló vagy kisebb, mint az efavirenzé. A dolutegravir ajánlott adagja nevirapinnal való együttadás esetén naponta kétszer 50 mg. Mivel a Triumeq fix dózisú tabletta, a nevirapin egyidejű alkalmazásának időtartama alatt egy kiegészítő 50 mg-os dolutegravir tablettát kell szedni, kb. 12 órával a Triumeq után (ehhez a dózismódosításhoz rendelkezésre áll különálló dolutegravir készítmény, lásd 4.2 pont). Rilpivirin Dolutegravir - AUC ^ 12% Cmax ^ 13% C? ^ 22% Rilpivirin - Dózismódosítás nem szükséges. Nukleozid típusú reverz transzkriptázgátlók Tenofovir Dolutegravir - AUC ^ 1% Cmax ˇ 3% C? ˇ 8% Tenofovir - Dózismódosítás nem szükséges, ha a Triumeq-et nukleozid reverz transzkriptázgátlókkal együtt adják. Emtricitabin, didanozin, sztavudin, zidovudin A kölcsönhatást nem vizsgálták A Triumeq kombinációban történő alkalmazása emtricitabint tartalmazó gyógyszerekkel nem ajánlott, mivel mind a lamivudin (a Triumeq-ben), mind pedig az emtricitabin citidinanalógok (azaz intracelluláris interakciók kockázata áll fenn [lásd 4.4 pont]). Proteázgátlók Atazanavir/ dolutegravir Dolutegravir^ AUC ^ 91% Cmax ^ 50% C? ^ 180% Atazanavir - (korábbi kontrollok) (UGT1A1 és CYP3A enzimek gátlása) Dózismódosítás nem szükséges. Atazanavir+ritonavir/ dolutegravir Dolutegravir ^ AUC ^ 62% Cmax ^ 34% C? ^ 121% Atazanavir - Ritonavir - Dózismódosítás nem szükséges. Tipranavir+ritonavir/ dolutegravir Dolutegravir ˇ AUC ˇ 59% Cmax ˇ 47% C? ˇ 76% Tipranavir - Ritonavir - (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója) A dolutegravir ajánlott adagja tipranavir/ritonavir-kombinációval való együttes alkalmazás esetén naponta kétszer 50 mg. Mivel a Triumeq fix dózisú tabletta, a tipranavir/ritonavir-kombináció egyidejű alkalmazásának időtartama alatt egy kiegészítő 50 mg-os dolutegravir tablettát kell szedni, kb. 12 órával a Triumeq után (ehhez a dózismódosításhoz rendelkezésre áll különálló dolutegravir-készítmény, lásd 4.2 pont). Fozamprenavir+ritonavir/ dolutegravir Dolutegravir ˇ AUC ˇ 35% Cmax ˇ 24% C? ˇ 49% Fozamprenavir - Ritonavir - (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója) A fozamprenavir/ritonavir-kombináció csökkenti a dolutegravir koncentrációját; kevés adat áll rendelkezésre, de a III. fázisú vizsgálatok nem mutattak csökkent hatásosságot. Dózismódosítás nem szükséges. Lopinavir+ritonavir/ dolutegravir Lopinavir+ritonavir/ abakavir Dolutegravir - AUC ˇ 4% Cmax - 0% C24 ˇ 6% Lopinavir - Ritonavir - Abakavir AUC ˇ 32% Dózismódosítás nem szükséges. Darunavir+ritonavir/ dolutegravir Dolutegravir ˇ AUC ˇ 22% Cmax ˇ 11% C24 ˇ 38% Darunavir - Ritonavir - (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója) Dózismódosítás nem szükséges. Egyéb antivirális gyógyszerek Daklatazvir/dolutegravir Dolutegravir - AUC ^ 33% Cmax ^ 29% C? ^ 45% Daklatazvir - A daklatazvir nem változtatta meg a dolutegravir plazmakoncentrációját klinikailag jelentős mértékben. A dolutegravir nem változtatta meg a daklatazvir plazmakoncentrációját. Dózismódosítás nem szükséges. Fertőzés elleni gyógyszerek Trimetoprim/ szulfametoxazol (ko-trimoxazol)/ abakavir Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Nem szükséges a Triumeq dózismódosítása, kivéve, ha a betegnek vesekárosodása van (lásd 4.2 pont). Trimetoprim/ szulfametoxazol (ko-trimoxazol)/ lamivudin (160 mg/800 mg naponta egyszer 5 napig/ 300 mg egyszeri dózis) Lamivudin: AUC ^ 43% Cmax ^ 7% Trimetoprim: AUC - Szulfametoxazol: AUC - (szerves kation transzporter gátlás) Antimycobacteriális gyógyszerek Rifampicin/dolutegravir Dolutegravir ˇ AUC ˇ 54% Cmax ˇ 43% C? ˇ 72% (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója) A dolutegravir dózisa rifampicinnel való együttes alkalmazás esetén naponta kétszer 50 mg. Mivel a Triumeq fix dózisú tabletta, a rifampicin egyidejű alkalmazásának időtartama alatt egy kiegészítő 50 mg-os dolutegravir tablettát kell szedni, kb. 12 órával a Triumeq után (ehhez a dózismódosításhoz rendelkezésre áll különálló dolutegravir-készítmény, lásd 4.2 pont). Rifabutin Dolutegravir - AUC ˇ 5% Cmax ^ 16% C? ˇ 30% (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója) Dózismódosítás nem szükséges. Antikonvulzív szerek Karbamazepin/dolutegravir Dolutegravir ˇ AUC ˇ 49% Cmax ˇ 33% C? ˇ 73% A dolutegravir ajánlott dózisa karbamazepinnel történő együttes alkalmazás esetén naponta kétszer 50 mg. Mivel a Triumeq fix dózisú tabletta, a karbamazepin egyidejű alkalmazásának időtartama alatt egy kiegészítő 50 mg-os dolutegravir tablettát kell szedni, kb. 12 órával a Triumeq után (ehhez a dózismódosításhoz rendelkezésre áll különálló dolutegravir-készítmény, lásd 4.2 pont). Fenobarbitál/dolutegravir Fenitoin/dolutegravir Oxkarbazepin/dolutegravir Dolutegravir ˇ (Nem vizsgálták; csökkenés várható az UGT1A1 és a CYP3A enzimindukció miatt, a karbamazepinnél megfigyelthez hasonló csökkenés várható.) A dolutegravir ajánlott dózisa naponta kétszer 50 mg e metabolikus induktorok együttes alkalmazása esetén. Mivel a Triumeq fix dózisú tabletta, e metabolikus induktorok egyidejű alkalmazásának időtartama alatt egy kiegészítő 50 mg-os dolutegravir tablettát kell szedni, kb. 12 órával a Triumeq után (ehhez a dózismódosításhoz rendelkezésre áll különálló dolutegravir-készítmény, lásd 4.2 pont). Antihisztaminok (hisztamin H2-receptorantagonisták) Ranitidin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Klinikailag jelentős kölcsönhatás nem valószínű. Dózismódosítás nem szükséges. Cimetidin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Klinikailag jelentős kölcsönhatás nem valószínű. Dózismódosítás nem szükséges. Citotoxikumok Kladribin/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A lamivudin in vitro gátolja a kladribin intracelluláris foszforilációját, ami klinikai körülmények között történő együttadásuk esetén a kladribin hatásvesztésének esetleges kockázatához vezet. Egyes klinikai megfigyelések szintén alátámasztják a lamivudin és a kladribin esetleges kölcsönhatását. A Triumeq és a kladribin együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Opioidok Metadon/abakavir (40-90 mg naponta egyszer 14 napig/ 600 mg egyszeri dózis, majd 600 mg naponta kétszer 14 napig) Abakavir: AUC - Cmax ˇ 35% Metadon: CL/F ^ 22% A betegek többségénél nem valószínű, hogy a metadon dózisát módosítani kell. Esetenként szükség lehet a metadon dózisának ismételt beállítására. Retinoidok Retinoid-vegyületek (pl. izotretinoin) Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Interakció lehetséges, mert van közös eliminációs út az alkohol-dehidrogenáz révén (abakavir összetevő). Nincs elegendő adat ahhoz, hogy dózismódosítási ajánlást lehessen tenni. Egyéb gyógyszerek Alkohol Etanol/dolutegravir Etanol/lamivudin Etanol/abakavir (0,7 g/ttkg egyszeri dózis/600 mg egyszeri dózis) Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. (alkohol- dehidrogenázgátlás) Abakavir: AUC ^ 41% Etanol: AUC - Dózismódosítás nem szükséges. Szorbit Szorbit-oldat (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/lamivudin 300 mg lamivudin belsőleges oldat egyszeri dózis Lamivudin: AUC ˇ 14%, 32%, 36% Cmax ˇ 28%, 52%, 55% Amikor csak lehetséges, elkerülendő a Triumeq hosszabb időtartamú egyidejű alkalmazása szorbitot vagy egyéb, ozmotikus hatású polialkoholt vagy monoszacharid cukoralkoholt (pl. xilit, mannit, laktit, maltit) tartalmazó gyógyszerekkel. Amennyiben a hosszabb ideig tartó egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, mérlegelendő a HIV-1-vírusterhelés gyakoribb monitorozása. Káliumcsatorna-blokkolók Fampridin (dalfampridin néven is ismert)/dolutegravir Fampridin ^ A dolutegravirral történő egyidejű alkalmazás potenciálisan görcsrohamokat okozhat az OCT2transzporter gátlása miatt megemelkedő fampridinplazmakoncentráció következtében; az egyidejű alkalmazást nem vizsgálták. A fampridin Triumeq-kel történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Savlekötők és étrendkiegészítők Magnézium-/alumíniumtartalmú savlekötők/ dolutegravir Dolutegravir ˇ AUC ˇ 74% Cmax ˇ 72% (Komplex-képzés a polivalens kationokkal) A magnézium-/alumínium-tartalmú savlekötők a Triumeq-től időben jól elkülönítve szedendők (legalább 2 órával a Triumeq bevétele után vagy legalább 6 órával az előtt). Kalciumpótló készítmények/ dolutegravir Dolutegravir ˇ AUC ˇ 39% Cmax ˇ 37% C24 ˇ 39% (Komplexképzés a polivalens kationokkal) - Étkezés közben bevehetők egyidejűleg a Triumeq és a kalciumot, vasat vagy magnéziumot tartalmazó étrendkiegészítő vagy multivitaminkészítmények. - Ha a Triumeq éhgyomorra kerül bevételre, az ilyen készítményeket legalább 2 órával a Triumeq bevétele után vagy legalább 6 órával az előtt javasolt bevenni. A hivatkozott dolutegravirexpozíciócsökkenéseket a dolutegravir és e készítmények éhgyomorra történő bevételekor figyelték meg. Teli gyomor esetén a kalcium vagy vaspótlókkal történt egyidejű bevétel esetén az expozíció változását a táplálékhatás módosította, ennek hatására az expozíció hasonló volt, mint a dolutegravir éhgyomorra történő bevételekor. Vaspótló készítmények/ dolutegravir Dolutegravir ˇ AUC ˇ 54% Cmax ˇ 57% C24 ˇ 56% (Komplex-képzés a polivalens kationokkal) Multivitaminok (kalcium-, vas- és magnézium-tartalmúak) /dolutegravir Dolutegravir ˇ AUC ˇ 33% Cmax ˇ 35% C24 ˇ 32% Kortikoszteroidok Prednizon Dolutegravir - AUC ^ 11% Cmax ^ 6% C? ^ 17% Dózismódosítás nem szükséges. Antidiabetikumok Metformin/dolutegravir Metformin ^ Dolutegravir - Ha naponta egyszer 50 mg dolutegravirral együtt alkalmazzák: Metformin AUC ^ 79% Cmax ^ 66% Ha naponta kétszer 50 mg dolutegravirral együtt alkalmazzák: Metformin AUC ^ 145% Cmax ^ 111% A glikémiás kontroll fenntartása érdekében mérlegelendő a metformin dózisának módosítása a dolutegravirral történő együttes alkalmazás kezdetén és abbahagyásakor. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél mérlegelni kell a metformin dózisának csökkentését a dolutegravirral történő egyidejű alkalmazás esetén, a tejsavas acidosis kockázatának a metforminkoncentráció emelkedése miatti fokozódása miatt (lásd 4.4 pont). Gyógynövénykészítmények Közönséges orbáncfű/ dolutegravir Dolutegravir ˇ (Nem vizsgálták; csökkenés várható az UGT1A1- és a CYP3Aenzimindukció miatt; a karbamazepinnél megfigyelthez hasonló csökkenés várható.) A dolutegravir ajánlott dózisa orbáncfűvel történő együttes alkalmazás esetén naponta kétszer 50 mg. Mivel a Triumeq fix dózisú tabletta, az orbáncfű egyidejű alkalmazásának időtartama alatt egy kiegészítő 50 mg-os dolutegravir tablettát kell szedni, kb. 12 órával a Triumeq után (ehhez a dózismódosításhoz rendelkezésre áll különálló dolutegravir-készítmény, lásd 4.2 pont). Orális fogamzásgátlók Etinilösztradiol (EE) és norgesztromin (NGMN)/ dolutegravir A dolutegravir hatása: EE - AUC ^ 3% Cmax ˇ 1% A dolutegravir hatása: NGMN - AUC ˇ 2% Cmax ˇ 11% A dolutegravir nem gyakorolt farmakodinámiás hatást a luteinizáló hormonra (LH), a folliculusstimuláló hormonra (FSH) és a progeszteronra. Nem szükséges az orális fogamzásgátlók dózismódosítása Triumeq-kel való együttes alkalmazás esetén. Vérnyomáscsökkentők Riociguat/abakavir Riociguat ^ In vitro az abakavir gátolja a CYP1A1-et. A korábban egészséges vizsgálati alanyoknál észlelt riociguat-AUC(0-?) értékekhez képest a riociguat egyszeri dózisának (0,5 mg) Triumeq-et szedő HIVbetegeknek történő egyidejű beadása hozzávetőleg háromszor magasabb riociguatAUC(0-?)-értéket eredményezett. Szükség lehet a riociguat dózisának csökkentésére, figyelembe kell venni a riociguat alkalmazási előírásában szereplő dózisajánlásokat. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások közé, amelyeket kapcsolatba hoztak a dolutegravirral és az abakavirral/lamivudinnal, a hányinger (12%), az insomnia (7%), a szédülés (6%) és a fejfájás (6%) tartozott. Az alábbi táblázatban felsorolt reakciók közül számos gyakran előfordul (hányinger, hányás, hasmenés, láz, levertség, bőrkiütés) abakavirra túlérzékeny betegeknél. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél e tünetek bármelyike jelentkezik, gondosan ki kell vizsgálni e túlérzékenység fennállását (lásd 4.4 pont). Nagyon ritkán erythema multiformét, Stevens-Johnson-szindrómát vagy toxicus epidermalis necrolysist jelentettek olyan esetekben, amikor az abakavir-túlérzékenység nem volt kizárható. Ilyenkor az abakavir-tartalmú gyógyszer adását véglegesen le kell állítani. Az egyes betegeknél megfigyelt, a dolutegravir- és abakavir/lamivudin-kezeléssel összefüggő legsúlyosabb mellékhatás a túlérzékenységi reakció volt, ami a bőrkiütést és súlyos, májat érintő mellékhatásokat foglalt magába (lásd 4.4 pont és az Egyes kiválasztott mellékhatások leírása részt ebben a pontban). A mellékhatások táblázatos felsorolása Azok a klinikai vizsgálatokból és forgalomba hozatal után szerzett tapasztalatokból származó mellékhatások, melyek kapcsolatban vannak a Triumeq összetevőivel, a 2. táblázatban kerülnek felsorolásra, szervrendszerek, szervek és abszolút gyakoriság szerint. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). 2. táblázat: A dolutegravir+abakavir/lamivudin-kombinációval kapcsolatos mellékhatások táblázatos felsorolása II.b fázistól III.b fázisig terjedő klinikai vizsgálatok vagy a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok adatainak összesített analízise alapján, továbbá mellékhatások a dolutegravir, az abakavir és a lamivudin egyéb antiretrovirális szerekkel együtt végzett klinikai vizsgálatai és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján. Gyakoriság Mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Nem gyakori: neutropenia1, anaemia1, thrombocytopenia1 Nagyon ritka: tiszta vörösvértest-aplasia1 Immunrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: túlérzékenység (lásd 4.4 pont) Nem gyakori: immunreaktivációs szindróma (lásd 4.4 pont) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Gyakori: anorexia1 Nem gyakori: hypertriglyceridaemia, hyperglykaemia Nagyon ritka: tejsavas acidosis1 Pszichiátriai kórképek: Nagyon gyakori: insomnia Gyakori: szokatlan álmok, depresszió, szorongás1, rémálmok, alvászavar Nem gyakori öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkossági kísérlet (különösen olyan betegeknél, akik kórtörténetében depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel), pánikroham Ritka: befejezett öngyilkosság (különösen olyan betegeknél, akik kórtörténetében depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel) Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: fejfájás Gyakori: szédülés, álmosság, levertség1 Nagyon ritka: perifériás neuropathia1, paraesthesia1 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Gyakori: köhögés1, orrtünetek1 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hányinger, hasmenés Gyakori: hányás, flatulencia, hasi fájdalom, fájdalom a has felső részében, hasi distensio, hasi diszkomfortérzés, gastro-oesophagealis reflux betegség, dyspepsia Ritka: pancreatitis1 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Gyakori glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT) és/vagy glutamátoxálacetát-transzamináz- (GOT) szint emelkedése Nem gyakori: hepatitis Ritka: akut májelégtelenség1, emelkedett bilirubinszint2 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Gyakori: bőrkiütés, pruritus, alopecia1 Nagyon ritka: erythema multiforme1, Stevens-Johnson-szindróma1, toxicus epidermalis necrolysis1 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Gyakori: arthralgia1, izomelváltozások1 (beleértve a myalgiát is1) Ritka: rhabdomyolysis1 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori: fáradtság Gyakori: asthenia, láz1, rossz közérzet1 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Gyakori: a CPK-szint emelkedése, a GPT/GOT-szint emelkedése, testtömeg-növekedés Ritka: az amilázszint emelkedése1 1 Ezt a mellékhatást a más antiretrovirális szerekkel együtt alkalmazott dolutegravirral, abakavirral vagy lamivudinnal végzett klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalukat követően szerzett tapasztalatok során észlelték, vagy a Triumeq forgalomba hozatala után szerzett tapasztalatok során. 2 Emelkedett transzamináz-szintekkel társulva. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Túlérzékenységi reakciók Az abakavir és a dolutegravir alkalmazása egyaránt túlérzékenységi reakciók kockázatával jár, amelyeket abakavirral gyakrabban figyeltek meg. Az e két hatóanyaggal kapcsolatban megfigyelt túlérzékenységi reakciók (a leírásukat lásd lent) rendelkeznek közös jellemzőkkel, mint pl. a láz és/vagy a bőrkiütés, egyéb tünetekkel, amelyek több szerv érintettségét jelzik. A túlérzékenységi reakciók mind az abakavir, mind a dolutegravir esetében jellemzően 10-14 nap múlva lépnek fel, bár az abakavirral kapcsolatos reakciók a kezelés bármely időszakában előfordulhatnak. A Triumeq-kezelést késlekedés nélkül abba kell hagyni, ha klinikai alapon nem zárható ki a túlérzékenységi reakció megléte, és a kezelés nem kezdhető újra sem Triumeq-kel, sem abakavirt vagy dolutegravirt tartalmazó egyéb készítménnyel. Kérjük, további részletekért olvassa el a 4.4 pontot a beteg Triumeq-kel kapcsolatos gyanított túlérzékenységi reakció esetén történő kezelésére vonatkozóan. Dolutegravirral szembeni túlérzékenység A tünetek közé tartozik a bőrkiütés, szisztémás tünetek és néha szervi diszfunkciók, beleértve a súlyos májreakciókat. Abakavirral szembeni túlérzékenység A túlérzékenységi reakció okozta jelek és tünetek alább olvashatók. Ezeket vagy klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során észlelték. Azon tünetek, amelyek a túlérzékenységi tüneteket mutató betegek legalább 10%-ánál jelentkeztek, vastag betűkkel szedettek. Majdnem minden betegnek, akinél túlérzékenységi reakciók alakulnak ki, láza és/vagy bőrkiütése van (általában maculopapularis vagy urticariás) a tünetegyüttes részeként, bár a reakciók előfordultak kiütés és láz nélkül is. A további főbb tünetek közé tartoznak az emésztőrendszeri, légzőszervi vagy általános tünetek, mint pl. a levertség és a rossz közérzet. Bőr Bőrkiütés (általában maculopapulás vagy urticariás). Emésztőrendszer Hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, a szájnyálkahártya kifekélyesedése. Légzőrendszer Dyspnoe, köhögés, torokfájás, felnőttkori respiratiós distress szindróma, légzési elégtelenség. Vegyes tünetek Láz, levertség, rossz közérzet, oedema, lymphadenopathia, hypotensio, conjunctivitis, anaphylaxia. Neurológiai/pszichiátriai Fejfájás, paraesthesia. Hematológiai Lymphopenia. Máj/hasnyálmirigy Májfunkciós értékek emelkedése, hepatitis, májelégtelenség. Váz- és izomrendszeri Myalgia, ritkán myolysis, arthralgia, kreatin-foszfokinázszint emelkedése. Urológiai Kreatininszint-emelkedés, veseelégtelenség. Az ezzel a túlérzékenységi reakcióval kapcsolatos tünetek a kezelés folytatásával romlanak és életet veszélyeztetőek, illetve ritka esetekben halálos kimenetelűek is lehetnek. Az abakavir újbóli adása túlérzékenységi reakciót követően a tünetek azonnali, órákon belüli visszatérésével jár. A visszatérő túlérzékenységi reakció általában súlyosabb, mint első megjelenésekor, továbbá életveszélyes vérnyomáseséssel és halállal is járhat. Hasonló reakciók nem gyakran előfordultak az abakavir-kezelés újraindítása után olyan betegeknél is, akiknél a túlérzékenységnek csak egy főbb tünete (lásd fent) fordult elő az abakavir-kezelés leállítása előtt, és csak nagyon ritkán jelentkeztek olyan betegeknél, akiknél a kezelést előzetes túlérzékenységi reakciók előfordulása nélkül indították újra (pl. korábban az abakavirt tolerálónak tekintett betegek). Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását szintén jelentették, azonban a jelentések szerint a kialakulás időpontja változó, és ezek az események akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Változások a laboratóriumi biokémiai paraméterekben A dolutegravir-kezelés első heteiben előfordult a szérum-kreatininszint emelkedése, ami 96 héten át stabil maradt. A SINGLE vizsgálatban 96 héttel a kezelés kezdete után a kiindulási értékhez képest 12,6 mikromol/l átlagos változást figyeltek meg. Ezeket a változásokat nem tekintik klinikailag relevánsnak, mivel nem utalnak a glomerulus filtrációs ráta változására. Főként izommunkával összefüggésben tünetmentes kreatin-foszfokinázszint- (CPK) emelkedést is megfigyeltek a dolutegravir kezelés során. Hepatitis B- vagy C-társfertőzés A dolutegravirral végzett III. fázisú vizsgálatokba bevonhatók voltak hepatitis B- és/vagy Ctársfertőzésben szenvedő betegek, feltéve, hogy kiindulási máj biokémiai vizsgálati eredményeik nem haladták meg a normálérték felső határának (ULN) 5-szörösét. Összességében a hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegek biztonságossági profilja hasonló volt a hepatitis B- vagy Ctársfertőzésben nem szenvedőknél megfigyeltéhez, bár a GOT- és a GPT-rendellenességek aránya minden kezelési csoportban magasabb volt a hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedők alcsoportjában. Gyermekek és serdülők Nincsenek klinikai adatok a Triumeq gyermekekre gyakorolt hatásairól. Az egyes összetevőket csecsemőkön, gyermekeken és serdülőkön vizsgálták. A csecsemők, gyermekek és serdülők kezelésére egyéb antiretrovirális szerekkel kombinációban alkalmazott dolutegravirre vonatkozóan rendelkezésre álló adatok alapján nem azonosítottak további biztonságossági aggályokat azokon túl, amelyeket a felnőtt populációban észleltek. A monokomponensű abakavir és lamivudin készítményeket külön-külön, valamint kettős nukleozid kezelésként, antiretrovirális terápiával kombinációban vizsgálták ART-naiv és ART-kezelésben már részesült HIV-fertőzött gyermekeknél (az abakavir és a lamivudin három hónaposnál fiatalabb csecsemőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre). Nem figyeltek meg további mellékhatástípusokat azokon felül, amelyek a felnőtt népességre jellemzőek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Systemás vírusellenes szerek HIV-fertőzés kezelésére, kombinációk. ATCkód: J05AR13 Hatásmechanizmus A dolutegravir a HIV-integrázt az integráz aktív helyéhez való kötődés útján gátolja, és akadályozza a retrovírus-dezoxiribonukleinsav- (DNS) integráció száltranszfer lépését, ami nélkülözhetetlen a HIV replikációs ciklusában. Az abakavir és a lamivudin a HIV-1 és a HIV-2 erős és szelektív inhibitorai. Az abakavirt és a lamivudint is intracelluláris kinázok sora metabolizálja, amelynek eredményeként 5'-trifoszfát (TP) származékok keletkeznek, amelyek meghosszabbodott intracelluláris felezési idejű aktív metabolitok, és lehetővé teszik a napi egyszeri adagolást (lásd 5.2 pont). A lamivudin-TP (citidin-analóg) és a karbovir-TP (az abakavir aktív trifoszfát formája, egy guanozin-analóg) a HIV reverz transzkriptáz (RT) szubsztrátjai és kompetitív inhibitorai. Fő antivirális hatásukat azonban a monofoszfát formának a vírus DNS-láncába történő beépülésével fejtik ki, ami lánclezárást eredményez. Az abakavir- és a lamivudin-trifoszfát lényegesen kisebb affinitást mutat a gazdasejt DNS-polimerázaihoz. Farmakodinámiás hatások In vitro antivirális aktivitás A dolutegravir, az abakavir és a lamivudin egyaránt gátolja a HIV laboratóriumi törzseinek és klinikai izolátumainak a replikációját számos sejt-típusban, így transzformált T sejtvonalakban, monocyta/macrophag vonalakban, valamint aktivált perifériás vér mononukleáris sejtek (PMBC) és monocyta/macrophagok primer kultúráiban. A vírusreplikáció 50%-os gátlásának eléréséhez (IC50 - a maximális hatás felének eléréséhez szükséges koncentráció) szükséges hatóanyag-koncentráció a vírus illetve a gazdasejt típusa szerint változott. A dolutegravir IC50-értéke perifériás vér mononukleáris sejtek (peripheral blood mononuclear cell, PBMC) felhasználásával 0,5 nM volt különböző laboratóriumi törzsekben, MT-4 sejtek alkalmazásával 0,7-2 nM között mozgott. Hasonló IC50 értékeket észleltek klinikai izolátumokban, jelentős különbségek nélkül az egyes altípusokban; egy A, B, C, D, E, F és G kládot, valamint O-csoportot tartalmazó, 24 HIV-1 izolátum panelben az IC50 átlagérték 0,2 nM (tartomány: 0,02-2,14) volt. Az IC50 átlagérték 3 HIV-2 izolátum esetében 0,18 nM (tartomány: 0,09-0,61) volt. A laboratóriumi HIV-1IIIB és HIV-1HXB2 törzsekkel szembeni átlagos IC50-érték 1,4-5,8 µM volt az abakavir esetében. A laboratóriumi HIV-1 törzsekkel szembeni medián vagy átlagos IC50-érték 0,007- 2,3 µM volt a lamivudin esetében. A laboratóriumi HIV-2- (LAV2 és EHO) törzsekkel szembeni átlagos EC50-érték 1,57-7,5 µM volt az abakavir, és 0,16-0,51 µM volt a lamivudin esetében. Az abakavir esetében az IC50-érték a HIV-1 csoport M altípusaival (A-G) szemben 0,002-1,179 µM, az O-csoporttal szemben 0,022-1,21 µM és a HIV-2-izolátumokkal szemben 0,024-0,49 µM volt. A lamivudin esetében az IC50-érték a HIV-1-altípusokkal (A-G) szemben 0,001-0,170 µM, az O-csoporttal szemben 0,030-0,160 µM és a HIV-2-izolátumokkal szemben 0,002-0,120 µM volt a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben. Harminchét afrikai és ázsiai kezeletlen betegből származó HIV-1-izolátumok (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; és C altípus vagy CRF_AC, n = 13) érzékenyek voltak az abakavirra (< 2,5-szeres IC50 változás), és a lamivudinra (< 3,0-szoros IC50 változás), kivéve két CRF02_AG izolátumot, ahol a változás 2,9-szeres és 3,4-szeres volt az abakavir esetében. Antivirális kezelésben még nem részesült betegekből származó O-csoport izolátumok a lamivudin aktivitási vizsgálatban nagyon érzékenynek bizonyultak. Az abakavir és a lamivudin kombinációja antivirális hatást mutatott sejtkultúrában nem B altípusú izolátumokkal és HIV-2-izolátumokkal szemben, az antivirális hatás megegyezett a B altípusú izolátumokkal szemben észlelttel. Vírusellenes aktivitás más vírusellenes szerekkel kombinációban Nem észleltek in vitro antagonista hatásokat a dolutegravir és más antiretrovirális szer (sztavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid, maravirok, adefovir és raltegravir) esetében. Ezen felül a ribavirinnek sem volt észlelhető hatása a dolutegravir aktivitására. Az abakavir antivirális aktivitását sejtkultúrában nem antagonizálta a kombinációban alkalmazott nukleozid reverz transzkriptázgátló (NRTI) didanozin, emtricitabin, lamivudin, sztavudin, tenofovir, zalcitabin vagy zidovudin, valamint a nem-nukleozid reverz transzkriptázgátló (NNRTI) nevirapin, illetve a proteázgátló (PI) amprenavir. Nem észleltek in vitro antagonista hatásokat a lamivudin és más antiretrovirális szer esetében (vizsgált hatóanyagok: abakavir, didanozin, nevirapin, zalcitabin és zidovudin). A humán szérum hatása 100%-os humán szérumban a dolutegravir esetében az átlagos fehérje aktivitás változásának mértéke 75-szörös volt, amely 0,064 mikrogramm/ml IC90 értéket eredményezett. In vitro plazmafehérjekötődési vizsgálatok azt mutatják, hogy az abakavir terápiás koncentrációkban csak alacsony, illetve közepes (kb. 49%-os) mértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez. A lamivudin a terápiás tartományban lineáris farmakokinetikájú és plazmafehérje-kötődése alacsony (kevesebb mint 36%). Rezisztencia In vitro rezisztencia (dolutegravir) In vitro passzázs-sorozatot alkalmaztak a rezisztencia kialakulásának tanulmányozására. Amikor HIVIII laboratóriumi törzseket használtak passzázsra 112 napon keresztül, a szelektálódott mutációk lassan jelentek meg, szubsztitúciókkal az S153Y és F pozíciókban. Ezek a mutációk nem szelektálódtak ki dolutegravirral kezelt betegeknél a klinikai vizsgálatokban. NL432 törzset használva E92Q (3-szoros változás) és G193E (3-szoros változás) mutációk szelektálódtak ki. Ezek a mutációk előzetesen kialakult raltegravir elleni rezisztenciával rendelkező, dolutegravirral kezelt betegekben szelektálódtak ki (másodlagos mutációként besorolva a dolutegravirra). További szelekciós kísérletekben, amelyekben B-altípusba tartozó klinikai izolátumokat használtak, R263K mutációt észleltek mind az öt izolátumban (a 20. héttől kezdve). A C (n=2) és A/G (n=2) izolátumok esetében az R263K integráz szubsztitúció egy izolátumban, míg a G118R két izolátumban szelektálódott ki. R263K szubsztitúciót jelentettek két ART-kezelésben már részesült, de INI-vel még nem kezelt betegnél (B- és C-alcsoport) a klinikai programban, de ennek nem volt hatása in vitro a dolutegravir iránti érzékenységre. A G118R csökkenti a dolutegravir iránti érzékenységet a helyspecifikus (10-szeres változás) mutánsokban, de nem észlelték a III. fázisú programban dolutegravirt szedő betegeknél. A raltegravir/elvitegravir primer mutációk (Q148H/RK, N155H, Y143R/H/C, E92Q és T661) egyedi mutációként nem befolyásolják dolutegravirral szembeni in vitro érzékenységet. Amikor integrázgátlóval összefüggő másodlagos mutációként besorolt mutációkat (a raltegravir/elvitegravir kombinációra) adtak ezekhez a primer mutációkhoz (kivéve a Q148-at) helyspecifikus mutánsokkal végzett kísérletekben, a dolutegravir iránti érzékenység továbbra is változatlan, vagy a vad típusokhoz közeli szinten maradt. A Q148-mutáns vírusok esetében a dolutegravir esetében növekvő változás észlelhető, amint a másodlagos mutációk száma emelkedik. A Q148-alapú mutációkra (H/R/K) gyakorolt hatás szintén összhangban volt a helyspecifikus mutánsokkal in vitro végzett passzázs kísérletekkel. Az NL432-alapú, N155H, illetve E92Q helyspecifikus mutánsokkal végzett passzázssorozatban nem tapasztaltak további szelekciót a rezisztenciára (a változás mértéke változatlan, kb. 1-szeres). Ezzel szemben, Q148H (1-szeres változás) mutációt hordozó mutánsokkal kezdve különféle, a raltegravirhoz köthető másodlagos mutációk halmozódtak fel, ennek következtében több mint 10-szeres változás fölé emelkedő értékekkel. Klinikailag releváns fenotípus határértéket (változás mértéke vs. vad típusú vírus) nem határoztak meg; a genotípusos rezisztencia jobb előrejelzője volt a kimenetelnek. Előzetes raltegravir-kezelésben részesült betegekből származó 705, raltegravirral szemben rezisztens izolátumnál elemezték a dolutegravirral szembeni érzékenységet. A dolutegravir FC értéke kevesebb, mint 10 volt (? 10-szeres változás) a 705 klinikai izolátum 94%-ánál. In vivo rezisztencia (dolutegravir) II.b és III. fázisú vizsgálatokban korábban nem kezelt, dolutegravirt + 2 NRTI-t kapó betegeknél nem észlelték rezisztencia kialakulását az integráz gyógyszercsoporttal vagy az NRTI gyógyszercsoporttal szemben (n=876, 48-96 hetes követési idő). Előzetesen sikertelen terápián átesett, de integrázgátló csoporttal nem kezelt betegeknél (SAILING vizsgálat) integrázgátló szubsztitúciókat figyeltek meg 354 dolutegravir és egy, a vizsgálatban résztvevő orvos által választott alapterápia kombinációjával kezelt betegből 4 esetben (48 hetes követési idő). E négy esetből két betegnél alakult ki egy különleges R263K integráz szubsztitúció 1,93-szoros maximális változás értékkel, egy betegnél figyeltek meg V151V/I | 
