Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Átlátszó/enyhén áttetsző és színtelen/halványsárga oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBioMarin International Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Minden ml oldat 1 mg eloszulfáz alfa* hatóanyagot tartalmaz. Minden 5 ml-es injekciós üveg 5 mg eloszulfáz alfát tartalmaz. *Az eloszulfáz alfa a humán N-acetil-galaktózamin-6-szulfatáz (rhGALNS) rekombináns formája, és a kínai aranyhörcsög ovarium sejtvonalából rekombináns DNS technológiával állítják elő. Ismert hatású segédanyagok: Minden 5 ml-es injekciós üveg 8 mg nátriumot és 100 mg szorbit (E420) tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-acetát-trihidrát Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Arginin-hidroklorid Szorbit (E420) Poliszorbát 20 Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Vimizim az IVA típusú (Morquio A tünetegyüttes, MPS IVA) mukopoliszacharidózis kezelésére javallott bármely életkorban. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést az MPS IVA betegségben vagy egyéb örökletes anyagcsere-betegségekben szenvedő betegek kezelésében jártas orvosnak kell felügyelnie. A Vimizim adagolását megfelelően képzett, sürgősségi orvosi kezelésre képes egészségügyi szakembernek kell végeznie. Az olyan betegeknél, akik jól tolerálják az infúzióikat, megfontolható az infúziók egy megfelelően képzett egészségügyi szakember felügyelete mellett történő, otthoni alkalmazása. Adagolás Az eloszulfáz alfa javasolt adagja heti egyszeri 2 mg/testtömeg kg. Az infúzió teljes mennyiségét kb. 4 óra alatt kell beadni (lásd 1. táblázat). Az eloszulfáz alfával kapcsolatos esetleges túlérzékenységi reakciók miatt a betegeknek antihisztaminokat kell adagolni lázcsillapítókkal vagy anélkül, az infúzió megkezdése előtt 30-60 perccel (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Idős betegek (?65 éves életkor) A Vimizim biztonságossága és hatásossága 65 évesnél idősebb betegek esetén nem igazolt, és ezen betegek számára nem javasolható alternatív kezelési rend. Nem ismert, hogy az idős betegek más módon reagálnak-e a fiatalabb betegekhez képest. Gyermekek A gyógyszeradagolás a gyermekeknél ugyanaz, mint a felnőttek esetében. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található. Az alkalmazás módja Kizárólag intravénás infúzióhoz. A 25 kg-nál kisebb súlyú betegek összesen 100 ml térfogatot kapnak. A hígított 100 ml-es adag esetén a kezdeti infúziós sebesség 3 ml/óra legyen. Az infúziós sebesség, amennyiben tolerált, 15 percenként növelhető az alábbiak szerint: először növelje a sebességet 6 ml/órára, majd 15 percenként növelje további 6 ml/órás lépcsőkben a sebességet a maximális 36 ml/óra sebesség eléréséig. A 25 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek összesen 250 ml térfogatot kapnak. A hígított 250 ml-es adag esetén a kezdeti infúziós sebesség 6 ml/óra. Az infúziós sebesség, amennyiben tolerált, 15 percenként növelhető az alábbiak szerint: először növelje a sebességet 12 ml/órára, majd 15 percenként növelje további 12 ml/órás lépcsőkben a sebességet a maximális 72 ml/óra sebesség eléréséig. 1. táblázat: Ajánlott infúziós térfogatok és sebességek* Testtömeg (kg) Az infúzió össztérfogata (ml) 1. lépés Kezdeti infúziós sebesség 0-15 percig (ml/óra) 2. lépés 15-30 perc (ml/óra) 3. lépés 30-45 perc (ml/óra) 4. lépés 45-60 perc (ml/óra) 5. lépés 60-75 perc (ml/óra) 6. lépés 75-90 perc (ml/óra) 7. lépés 90+ perc (ml/óra) <25 100 3 6 12 18 24 30 36 ?25 250 6 12 24 36 48 60 72 *Az infúziós sebesség növelhető, ha a beteg tolerálja. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni életveszélyes túlérzékenység (anafilaxiás reakció) (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Anafilaxia és súlyos allergiás reakciók Anafilaxiáról és súlyos allergiás reakciókról számoltak be a klinikai vizsgálatok során. Ezért álljon készen rendelkezésre megfelelő orvosi támogatás az eloszulfáz alfa adagolásakor. Ezen reakciók fellépése esetén az infúziót azonnal le kell állítani, és megfelelő orvosi kezelést meg kell kezdeni. Be kell tartani a sürgősségi kezelésre vonatkozó aktuális egészségügyi előírásokat. Azon betegek esetében, akiknél allergiás reakciók léptek fel az infúzió során, körültekintően kell az ismételt adagolást végezni. Infúziós reakciók Az infúziós reakciók (IR) voltak a leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a klinikai vizsgálatok során. Az IR-ek lehetnek allergiás reakciók is. A betegek az infúzió előtt kapjanak antihisztaminokat lázcsillapítókkal vagy anélkül (lásd 4.2 pont). Az IR-ek kezelését a reakció súlyossága alapján kell megállapítani, mely az infúzió lassítására vagy ideiglenes megszakítására és/vagy kiegészítő antihisztaminok, lázcsillapítók és/vagy kortikoszteroidok adagolására is kiterjed. Súlyos IR fellépése esetén az infúziót azonnal le kell állítani, és meg kell kezdeni a megfelelő kezelést. A súlyos reakció utáni ismételt adagolást óvatosan kell végezni, és az adagolást a kezelőorvosnak folyamatosan monitoroznia kell. Gerincvelő/nyaki gerincvelő kompresszió A klinikai vizsgálatok során gerincvelő/nyaki gerincvelő kompressziót (spinal/cervical cord compression, SCC) figyeltek meg a Vimizim-mel és a placebóval kezelt betegeknél is. A betegeket figyelni kell az SCC jeleire és tüneteire (beleértve a hátfájást, a végtagok bénulása a kompresszió szintje alatt, vizelet és széklet inkontinencia) és megfelelő klinikai kezelésben kell részesíteni őket. Nátriumszegény étrend Ez a gyógyszer 8 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,4%-ának felnőtteknél, és 9 mg/ml nátrium-kloridos (0,9%-os) infúziós oldatban kell adagolni (lásd 6.6 pont). Szorbit (E420) Ez a gyógyszerkészítmény 100 mg szorbit tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel 40 mg/kg-nak. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható, kivéve, ha feltétlenül szükséges. Csecsemőknél és fiatal gyermekeknél (2 éves kor alatt) még diagnosztizálatlan örökletes fruktózintolerancia állhat fenn. Az intravénásan alkalmazott (szorbit-/fruktóztartalmú) gyógyszerek életveszélyesek lehetnek. Kezelés előtt teljes körűen mérlegelni kell a kezelés előnyeit és a hozzá társuló kockázatokat a gyermekre nézve. A gyógyszer alkalmazása előtt minden egyes beteg esetében meg kell ismerni a részletes kórtörténetet, különös tekintettel az örökletes fruktózintolerancia tüneteinek jelentkezésére. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Vimizim kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Vimizim infúzióval kapcsolatba hozható reakcióként szédülésről számoltak be; ha az infúzió után szédülés fordul elő, az hatással lehet a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatok során az eloszulfáz alfa maximum 4 mg/kg/hét adagig történő vizsgálatát végezték el, és a nagyobb adagok után nem azonosítottak specifikus jeleket vagy tüneteket. A biztonságossági profilban nem figyeltek meg eltéréseket. A mellékhatások kezeléséhez lásd a 4.4 és 4.8 pontokat. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A nemkívánatos reakciók kiértékelése 176 MPS IVA betegségben szenvedő, 5 és 57 év közötti életkorú beteg heti egyszeri 2 mg/kg eloszulfáz alfa (n=58), minden második héten heti egyszeri 2 mg/kg eloszulfáz alfa (n=59) vagy placebo (n=59) expozícióján alapul, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat keretében. A klinikai vizsgálatok során a mellékhatások többsége IR volt, melyek meghatározás szerint olyan reakciók, melyek az infúzió kezdete és az infúziót követő nap vége között lépnek fel. Súlyos IR-eket figyeltek meg a klinikai vizsgálatok során, és közöttük szerepelt anafilaxis, túlérzékenység és hányás. Az IR-ek leggyakoribb tünetei (melyek a Vimizim-mel kezelt betegek ?10%-ánál jelentkeznek és ?5%-kal többnél, mint a placebo esetében) fejfájás, émelygés, hányás, láz, hidegrázás, hasi fájdalom voltak. Az IR-ek általában enyhe vagy mérsékelt kimenetűek voltak, és gyakoriságuk magasabb volt a kezelés első 12 hete során, és idővel kevésbé gyakran jelentkeztek. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi 2. táblázat adatai a Vimizim-mel kezelt betegeknél a klinikai vizsgálatok során fellépő mellékhatásokat írják le. A gyakoriság meghatározása: Nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Minden gyakorisági kategóriában a mellékhatások csökkenő súlyosság szerinti sorrendben jelennek meg. 2. táblázat: Mellékhatások Vimizim-mel kezelt betegeknél MedDRA Szervrendszer szerinti osztályozás MedDRA szerinti preferált kifejezés Gyakoriság Immunrendszeri betegségek és tünetek Anafilaxia Nem gyakori Túlérzékenység Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Nagyon gyakori Szédülés Nagyon gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dsypnoe Nagyon gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés, hányás, oropharyngealis fájdalom, felső hasi fájdalom, hasi fájdalom, émelygés Nagyon gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomfájdalom Gyakori Hidegrázás Nagyon gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz Nagyon gyakori A kiválasztott mellékhatások leírása Immunogenitás Minden beteg termelt az eloszulfáz alfával szembeni antitestet a klinikai vizsgálatok során. A betegek kb. 80%-a semlegesítő antitestet termelt, amely képes gátolni az eloszulfáz alfának a kationfüggetlen mannóz-6-foszfát receptorhoz való kötődését. A hatásossági mérőszámok folyamatos javulását és a vizelet keratán-szulfát (KS) tartalmának csökkenését figyelték meg az idő során, az anti-eloszulfáz alfa antitestek jelenléte ellenére. Nem találtak kapcsolatot a magasabb antitest titerek, illetve a semlegesítő antitest pozitivitás, valamint a hatásossági mérőszámok csökkenése, illetve az anafilaxis és egyéb túlérzékenységi reakciók előfordulása között. Eloszulfáz alfával szembeni IgE antitesteket észleltek a kezelt betegek ?10%-ánál, melyek nem voltak következetesen az anafilaxissal és egyéb túlérzékenységi reakciókkal és/vagy a kezelés abbahagyásával kapcsolatba hozhatók. Gyermekek és serdülők Az 5 évesnél fiatalabb betegeknél a 2 mg/kg/hét adagolásban alkalmazott Vimizim teljes biztonságossági profilja konzisztens volt a Vimizi idősebb gyermekeknél megfigyelt biztonságossági profiljával. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: A tápcsatorna és az anyagcsere egyéb gyógyszerei. - Enzimek. ATC kód: A16AB12. Hatásmechanizmus A mukopoliszacharidózisok közé tartozik egy lizoszomális tárolási rendellenesség csoport, melyet a glukózaminoglikán (GAG) katabolizmusához szükséges specifikus lizoszomális enzimek hiánya okoz. Az MPS IVA betegséget az N-acetil-galaktózamin-6-szulfatáz aktivitás hiánya, illetve jelentős csökkenése jellemzi. A szulfatáz-aktivitás elégtelensége a GAG szubsztrátumok, a KS és a kondroitin6-szulfát (CS6) felgyülemlését eredményezi sejtek lizoszomális kompartmentjében, a szervezet minden részén. A felgyülemlés széles körű sejtszintű, szöveti és szervi működési zavarhoz vezet. Az eloszulfáz alfa célja, hogy az exogén enzim számára N-acetil-galaktózamin-6-szulfatázt biztosítson, mely átkerül a lizoszómákba, és növeli a GAG-k, a KS és a C6S katabolizmusát. A sejtek által az enzimek lizoszómákba történő felvételét kationfüggetlen mannóz-6-foszfát receptorok közvetítik, és ez helyreállított GALNS aktivitást, valamint KS és C6S clearancet eredményez. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Vimizim-mel végzett klinikai vizsgálatok az MPS IVA szisztémás megjelenései kezelésének hatását értékelték ki különböző területeken, többek között az állóképesség, a légzésfunkció, a növekedési sebesség, a mobilitás, valamint a vizelet KS tartalma esetében. Összesen 235, MPS IVA betegségben szenvedő beteget vontak be, és kezeltek Vimizim-mel hat klinikai vizsgálatban. A Vimizim biztonságosságát és hatásosságát 176, MPS IVA betegségben szenvedő, 5 és 57 év közötti életkorú beteg randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 3. fázisú klinikai vizsgálatában értékelték. A betegek többsége alacsony termetű, károsodott állóképességű volt és vázizomrendszeri tünetekkel rendelkezett. Azok a betegek lettek bevonva a vizsgálatba, akik kiinduláskor több mint 30 métert (m), de kevesebb mint 325 m-t tudtak megtenni a 6 perces sétateszt (minute walk test, MWT) során. A betegek 2 mg/kg eloszulfáz alfát kaptak minden héten (n= 58) vagy 2 mg/kg eloszulfáz alfát minden második héten (n= 59), vagy placebót (n= 59) összesen 24 héten át. Minden beteget antihisztaminokkal kezeltek minden egyes infúzió előtt. Az elsődleges végpont a 6 MWT során megtett távolságban a kiinduláshoz képest létrejött változás volt, a placebo 24. heti eredményéhez képest. A másodlagos végpontok a 3 perces lépcsőteszt (minute stair climb test, MSCT) és a vizelet 24. héten mért KS tartalma volt. Ezt követően összesen 173 beteget vontak be egy kiterjesztett vizsgálatba, melyben a betegek 2 mg/kg eloszulfáz alfát kaptak minden héten vagy 2 mg/kg Vimizim-et minden második héten, és ezt követően minden beteg átállt minden héten 2 mg/kg Vimizim adagra a 24. heti eredmények rendelkezésre állásától függően. Az elsődleges és a másodlagos végpontokat a 24. héten értékelték ki (lásd a 3. táblázatot). A kezelés modellezett hatása a 6 perc alatt megtett távolságra a placebóval összevetve 22,5 m volt (CI95, 4,0, 40,9; p=0,0174) 2 mg/kg/hét adagolási rend esetén. A kezelés modellezett hatása az egy perc alatt megtett lépcsőkre vonatkozóan a placebóval összevetve 1,1 lépcső/perc volt (CI95, -2,1, 4,4; p=0,4935) 2 mg/kg/hét adagolás forma esetén. A kezelés modellezett hatása a vizelet KS tartalmának százalékos változására a placebóval összevetve -40,7% volt (CI95, -49,0, -32,4; p<0,0001) 2 mg/kg/hét adagolási rend esetén. A különbség a placebo csoport és a heti kezelésben részesült csoport között volt a legnagyobb minden végpontnál. A minden második heti adagolási formát követő csoport eredményei a 6 perc alatt megtett távolság, illetve a percenként megtett lépcsők tekintetében hasonló volt a placebo csoport eredményeihez. 3. táblázat: A placebo-kontrollos klinikai vizsgálat eredményei a 2 mg/kg/hét adagolási forma esetén Vimizim Placebo Vimizim és placebo összehasonlítása Kiindulás 24. hét Változás Kiindulás 24. hét Változás A különbség a változásokban N 58 57* 57 59 59 59 6 perces sétateszt (méter) Középérték ± SD 203,9 ±76,32 243,3 ±83,53 36,5 ±58,49 211,9 ±69,88 225,4 ±83,22 13,5 ±50,63 22,5 (CI95, 4,0, 40,9) (p = 0,0174) Modellalapú középérték‡ (95% CI) p-érték 3 perces lépcsőteszt (lépcsőszám/perc) Középérték ± SD 29,6 ±16,44 34,9 ±18,39 4,8 ±8,06 30,0 ±14,05 33,6 ±18,36 3,6 ±8,51 1,1 (CI95, -2,1, 4,4) (p = 0,4935) Modellalapú középérték‡ (95% CI) p-érték * Egy beteg a Vimizim csoportból 1 infúzió után kiesett ‡ Modell alapú Vimizim középérték a placebóhoz viszonyítva, az kiinduláshoz igazítva További kiterjesztett vizsgálatokban a minden héten 2 mg/kg eloszulfáz alfát kapó betegek az állóképesség kezdeti javulását és a vizelet KS-tartalmának csökkenését legfeljebb 156 hétig fenntartották. Gyermekek Fontos, hogy amilyen hamar csak lehet, kezdjék meg a kezelést. A klinikai vizsgálatok során Vimizim-et kapott betegek többsége gyermek és serdülőkorú volt (5- 17 éves életkorig). Egy nyílt vizsgálatban 15 fő 5 évesnél fiatalabb (9 hónapos kortól 5 éves korig), MPS IVA-ban szenvedő gyermek kapott 2 mg/kg Vimizim-et hetente egyszer, 52 héten át. Ezt egy legalább 52 hetes, hosszútávú utánkövetéses vizsgálat követte, összesen 104 hétig. Ezeknél a betegeknél a biztonságossági és a farmakodinámiás eredmények konzisztensek az első 52 hétben megfigyelt eredményekkel (lásd 4.8 pont). A kezdeti átlagos (±SD) normalizált állómagasság z-értéke -1,6 (±1,61) volt. A kezelés első 52 hete után a normalizált állómagasság z-értéke -1.9 (±1,62) volt. A 104. héten az átlag (±SD) normalizált állómagasság z-értéke -3,1 (±1,13) volt. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Vimizim vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az MPS IVA-ban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az eloszulfáz alfa farmakokinetikai paramétereit 23 olyan MPS IVA betegségben szenvedő betegnél értékelték ki, akik 2 mg/kg eloszulfáz alfa intravénás infúzióját kapták hetente, körülbelül 4 órán keresztül, 22 hétig, és a 0. heti paraméterek voltak a 22. heti paraméterekkel összehasonlítva. A 22. hétre az átlagos AUC0-t és Cmax 181%-kal, illetve 192%-kal nőtt a 0. héthez képest. 4. táblázat: Farmakokinetikai tulajdonságok Farmakokinetikai paraméter 0. hét Középérték (standard deviáció, SD) 22. hét középérték (standard deviáció, SD) AUC0-t, perc • µg/ml* 238 (100) 577 (416) Cmax, µg/ml† 1,49 (0,534) 4,04 (3,24) CL, ml/perc/kg‡ 10,0 (3,73) 7,08 (13,0) t1/2, perc§ 7,52 (5,48) 35,9 (21,5) Tmax, perc¶ 172 (75,3) 202 (90,8) * AUC0-t, a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület a nulla időtől az utolsó mérhető koncentráció időpontjáig; † Cmax, a megfigyelt legnagyobb plazmakoncentráció; ‡ CL, az eloszulfáz alfa teljes clearance értéke az intravénás adagolást követően; § t1/2, eliminációs felezési idő; ¶ Tmax, a nullától a maximális plazmakoncentráció időpontjáig eltelt idő Biotranszformáció Az eloszulfáz alfa egy fehérje, és peptid hidrolízissel várhatóan metabolikusan lebomlik. Következésképpen a károsodott májfunkció várhatóan nem befolyásolja az eloszulfáz alfa farmakokinetikáját. Elimináció Az eloszulfáz alfa vesén át történő kiválasztása a clearance alárendelt útvonalának tekintendő. A felezési idő (t1/2) középértéke a 0. heti 7,52 percről a 22. heti 35,9 percre emelkedett. A férfi és női betegek hasonló eloszulfáz alfa clearance-szel rendelkeztek, és a clearance nem függött az életkortól vagy a testsúlytól a 22. héten. Az antitesteknek az eloszulfáz alfa farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelték ki. Nem volt látható kapcsolat a teljes antitest titer és az eloszulfáz clearance között. Azonban a pozitív semlegesítő antitest reakciókkal rendelkező betegek csökkent teljes clearance (CL) értékeket és elhúzódó t1/2 értéket mutattak. A farmakokinetikai profil módosítása ellenére a semlegesítő antitestek jelenléte nem volt hatással az eloszulfáz alfával kezelt betegeknél a farmakodinámiára, a hatásosságra, illetve biztonságosságra. Az eloszulfáz alfa nyilvánvalóan nem gyülemlett fel a plazmában a heti adagolás esetén. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A nem-klinikai adatok nem tártak fel semmilyen különleges veszélyt az emberre nézve, a biztonsági farmakológiának patkányokban és majmokban a központi idegrendszert, a légző- és kardiovaszkuláris rendszert, az egydózisú és az ismételt dózisú toxicitást, illetve patkányokban/nyulakban az embrionális-magzati fejlődést kiértékelő hagyományos vizsgálatai alapján. A peri- és posztnatális fejlődés vizsgálatának kiértékelését patkányokon a DPH (difenhidramin, diphenhydramine) későbbi adagolása gátolta, és ezért korlátozott jelentőséggel bír. Állatokon az eloszulfáz alfa karcinogén potenciáljának, illetve mutagén potenciáljának kiértékelésére vonatkozó hosszú távú vizsgálatokat nem végeztek. Patkányokon végeztek reprodukciós vizsgálatokat a humán dózisok akár 10-szeresével, és nem tártak fel romló termékenységre vagy szaporodási teljesítményre utaló bizonyítékot. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Átlátszó üvegből készült injekciós üveg (I. típusú) butil gumidugóval és lepattintható (alumínium) tömítéssel, műanyag kupakkal. Csomagolási egység: 1 injekciós üveg. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Minden Vimizim injekciós üveg kizárólag egyszer használatos. A Vimizim-et 9 mg/ml nátriumkloridos (0,9%-os) infúziós oldattal kell hígítani, aszeptikus technikával. A hígított oldatot infúziós készlet segítségével kell adagolni a betegnek. Vezetéken belüli, 0,2 µm-es szűrővel rendelkező infúziós készlet használható. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Vimizim infúzió elkészítése Aszeptikus technikát kell alkalmazni. A Vimizim-et az adagolás előtt fel kell hígítani. A felhígítandó injekciós üvegek száma az egyes betegek súlyának felel meg. A javasolt dózis 2 mg/kg. 1. A felhígítandó injekciós üvegek száma az egyes betegek testtömege és a javasolt 2 mg/kg-os dózis alapján a következő képlettel határozható meg: • A beteg testtömege (kg) szorozva 2 (mg/kg) = A beteg dózisa (mg) • A beteg dózisa (mg) osztva 1 (mg/ml Vimizim koncentrátum) = a Vimizim teljes térfogata ml-ben • A Vimizim teljes térfogata (ml) osztva injekciós üvegenként 5 ml-rel = az injekciós üvegek száma összesen 2. Az injekciós üvegek teljes számát a következő egész számra kell kerekíteni. A megfelelő számú injekciós üveget ki kell venni a hűtőből. Ne melegítse és ne tegye mikrohullámú sütőbe az injekciós üvegeket. Ne rázza fel az injekciós üvegeket. 3. 9 mg/ml-es nátrium-klorid (0,9%-os) infúziós oldatot tartalmazó, intravénás adagolásra alkalmas infúziós zsákra van szükség. Az infúzió teljes térfogata a beteg testtömege alapján határozható meg. • A 25 kg-nál kisebb testtömegű betegek összesen 100 ml térfogatot kaphatnak. • A 25 kg-os vagy ennél nagyobb testtömegű betegek összesen 250 ml térfogatot kaphatnak. 4. A Vimizim injekciós üvegből történő felszívása előtt minden egyes injekciós üveget szemrevételezéssel meg kell vizsgálni, vannak-e benne részecskék és elszíneződött-e. Mivel ez egy fehérje oldat, enyhe flokkuláció (vékony áttetsző szálak) előfordulhatnak. A Vimizim oldatnak átlátszónak/enyhén áttetszőnek, és színtelen-halványsárga színűnek kell lennie. Ne használja fel, ha az oldat elszíneződött, vagy ha részecskék vannak az oldatban. 5. A hozzáadandó Vimizim koncentrátummal azonos térfogatú 9 mg/ml-es nátrium-klorid (0,9%-os) infúziós oldatot kell kivenni az infúziós zsákból, és azt ki kell dobni. 6. A Vimizim kiszámított térfogatát a megfelelő számú injekciós üvegből lassan kell felszívni, óvatosan, hogy az oldat túlzott felrázását elkerüljük. 7. A Vimizim-et lassan kell hozzáadni az infúziós zsákhoz, óvatosan, hogy az oldat túlzott felrázását elkerüljük. 8. Az infúziós zsákot finoman meg kell forgatni, a Vimizim megfelelő elosztásának biztosítása érdekében. Ne rázza fel az oldatot. 9. A hígított oldatot infúziós készlettel kell a betegeknek adagolni. Vezetéken belüli 0,2 µm-es szűrővel felszerelt infúziós készlet használható. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! Az eredeti csomagolásban tárolandó, a fénytől való védelem érdekében. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Hígítás után Az alkalmazáskori kémiai és fizikai stabilitást igazoltak 2°C - 8°C-on legfeljebb 24 órán át, majd ezt követően 23°C - 27°C-on legfeljebb 24 órán át. Mikrobiológiai biztonságossági szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor afelhasználásra kész állapotban történő tárolás idéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, és ami 2°C - 8°C-on általában nem lehet hosszabb, mint 24 óra, amit a beadás alatt 23°C - 27°C-on még legfeljebb 24 óra követhet. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA BioMarin International Limited Shanbally, Ringaskiddy County Cork, P43 R298 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/14/914/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. április 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA ÉÉÉÉ. hónap A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Vimizim terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem utalnak közvetlen vagy közvetett, a terhességre, valamint az embrionális és magzati fejlődésre vonatkozó káros hatásra (lásd 5.3 pont). Ezek a vizsgálatok azonban korlátozott jelentőségűek. A Vimizim alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt, kivéve, ha az egyértelműen szükséges. Szoptatás Az állatoknál rendelkezésre álló szaporodási adatok az eloszulfáz alfa anyatejbe történő kiválasztódását mutatták. Nem ismert, hogy az eloszulfáz alfa kiválasztódik-e a humán anyatejbe, de szisztémás expozíció az anyatejen keresztül nem várható. A humán adatok hiánya miatt a Vimizim csak akkor adagolható szoptató nőknél, ha a figyelembe vehető potenciális előny nagyobb, mint a csecsemőnél fellépő potenciális kockázat. Termékenység Nem figyelték meg a termékenység károsodását az eloszulfáz alfával végzett nemklinikai vizsgálatok során (lásd 5.3 pont). | 
