Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta 10 mg/10 mg tabletta: hosszúkás alakú, mindkét oldalán domború, fehér vagy csaknem fehér színű, filmbevonatú, 12,74 mm × 5,10 mm méretű, egyik oldalán "257" jelöléssel ellátva. 10 mg/20 mg tabletta: hosszúkás alakú, mindkét oldalán domború, fehér vagy csaknem fehér színű, filmbevonatú, 14,48 mm × 5,79 mm méretű, egyik oldalán "333" jelöléssel ellátva. 10 mg/40 mg tabletta: hosszúkás alakú, mindkét oldalán domború, fehér vagy csaknem fehér színű, filmbevonatú, 16,38 mm × 6,27 mm méretű, egyik oldalán "337" jelöléssel ellátva. 10 mg/80 mg tabletta: hosszúkás alakú, mindkét oldalán domború, fehér vagy csaknem fehér színű, filmbevonatú, 19,05 mm × 7,94 mm méretű, egyik oldalán "357" jelöléssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóOrganon Hungary Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mg ezetimibet és 10, 20, 40 vagy 80 mg atorvasztatint tartalmaz (atorvasztatin-kalcium-trihidrát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok) A 10 mg/10 mg tabletta 153 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. A 10 mg/20 mg tabletta 179 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. A 10 mg/40 mg tabletta 230 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. A 10 mg/80 mg tabletta 334 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Ezetimib réteg Kroszkarmellóz-nátrium Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát Mikrokristályos cellulóz Povidon Nátrium-lauril-szulfát Atorvasztatin réteg Mikrokristályos cellulóz Laktóz-monohidrát Hidroxipropilcellulóz Kroszkarmellóz-nátrium Poliszorbát 80 Kalcium-karbonát Magnézium-sztearát Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Filmbevonat Hipromellóz Makrogol 8000 Titán-dioxid (E171) Talkum Javallat4.1 Terápiás javallatok Cardiovascularis események megelőzése A Liptruzet a korábban sztatinnal kezelt vagy nem kezelt, coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegeknél a cardiovascularis események (lásd 5.1 pont) kockázatának csökkentésére javallott. Hypercholesterinaemia A Liptruzet diéta mellett adva, primaer (heterozygota familiaris és nem familiaris) hypercholesterinaemiában vagy kevert hyperlipidaemiában szenvedő felnőttek adjuváns kezelésére javallott, amennyiben a kombinációs készítmény alkalmazása helyénvaló: * olyan betegeknél, akiknél az önmagában adott sztatin nem kellően hatékony * olyan betegeknél, akiket kezeltek már valamilyen sztatinnal és ezetimibbel. Homozygota familiaris hypercholesterinaemia (HoFH) A Liptruzet diéta mellett adva, HoFH-ban szenvedő felnőttek adjuváns kezelésére javallott. A betegek egyéb adjuváns kezelést is kaphatnak [pl. alacsony sűrűségű lipoprotein- (LDL) aferezis]. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Hypercholesterinaemia és/vagy coronaria-betegség (akut coronaria szindrómával) A beteget megfelelő, alacsony koleszterintartalmú diétára kell beállítani, és ezt a Liptruzet-kezelés alatt is folytatni kell. A Liptruzet dózistartománya napi 10 mg/10 mg-tól napi 10 mg/80 mg-ig terjed. A jellemző adag napi egyszeri 10 mg/10 mg. A kezelés megkezdésekor, illetve az adagolás módosításakor figyelembe kell venni a beteg alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin- (LDL-C) szintjét, koszorúér-betegség kockázati státuszát, valamint az aktuális koleszterinszint-csökkentő kezelésre adott választ. A Liptruzet adagolását személyre szabottan kell meghatározni a Liptruzet különböző hatáserősségeinek ismert hatásossága alapján (lásd 5.1 pont, 4. táblázat), valamint az aktuális koleszterinszint-csökkentő kezelésre adott válasz alapján. Az adagolás módosítását 4 hetes vagy ennél hosszabb időközökkel kell elvégezni. Homozygota familiaris hypercholesterinaemia A Liptruzet adagja homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél naponta 10 mg/10 mg - 10 mg/80 mg. Ezeknél a betegeknél a Liptruzet alkalmazható adjuvánsként egyéb lipidszintcsökkentő kezelések (pl.: LDL-aferezis) mellett, vagy akkor, ha ilyen kezelések nem állnak rendelkezésre. Együttadás egyéb gyógyszerekkel A Liptruzet az epesavkötő adása előtt legalább 2 órával korábban, vagy azok adása után legalább 4 órával később alkalmazandó. A Liptruzet-tel egyidejűleg az elbasvir/grazoprevir hepatitis C-vírus elleni szereket szedő betegeknél a Liptruzet dózisa nem haladhatja meg a napi 10 mg/20 mg-ot (lásd 4.4 és 4.5 pont). Idősek Idős betegek esetében nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Liptruzet biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Májkárosodás A Liptruzet körültekintéssel alkalmazandó májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont). A Liptruzet-kezelés ellenjavallt aktív májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja A Liptruzet szájon át alkalmazandó. A Liptruzet napi egyszeri adagban, a nap bármely szakában bevehető, étkezéssel vagy étkezéstől függetlenül. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A Liptruzet-kezelés ellenjavallt terhesség és szoptatás idején, illetve olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszert (lásd 4.6 pont). A Liptruzet ellenjavallt aktív májbetegségben szenvedő betegeknél, illetve olyan betegeknél, akiknél a szérum transzaminázok szintje ismeretlen okból, tartósan meghaladja a normál tartomány felső határának (NTFH) háromszorosát (> 3×NTFH). A Liptruzet ellenjavallt a glekaprevir/pibrentaszvir hepatitis C-vírus elleni szerekkel kezelt betegeknél. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Myopathia/Rhabdomyolysis Az ezetimib forgalomba hozatalát követően beszámoltak myopathiáról és rhabdomyolysisről. A legtöbb beteg, akinél rhabdomyolysis alakult ki, az ezetimib mellett sztatint szedett. Nagyon ritkán jelentettek azonban rhabdomyolysist ezetimib-monoterápia, és az ezetimib olyan egyéb készítményekkel történő együttadása során, amelyeknél a rhabdomyolysis kialakulásának ismerten fokozott a kockázata. A Liptruzet atorvasztatint tartalmaz. Az atorvasztatin, a többi HMG-CoA-reduktáz-gátlóhoz hasonlóan, ritkán hatással lehet a vázizomzatra, és myalgiát, myositist és myopathiát okozhat, amely rhabdomyolysissé alakulhat. Ez egy potenciálisan életveszélyes állapot, amelyet jelentősen emelkedett kreatin-foszfokináz (CPK) szint (> 10×NTFH), myoglobinaemia és myoglobinuria jellemez, amely veseelégtelenséghez vezethet. A kezelés megkezdése előtt A Liptruzet felírásakor körültekintően kell eljárni olyan betegek esetében, akiknél fennállnak a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők. Az alábbi esetekben meg kell határozni a CPK-szintet a kezelés megkezdése előtt: * vesekárosodás, * hypothyreosis, * az egyéni vagy családi anamnézisben szereplő örökletes izombetegség, * korábban izomtoxicitás fellépte sztatin vagy fibrát alkalmazásakor, * májbetegség a kórtörténetben és/vagy túlzott alkoholfogyasztás esetén, * időseknél (70 év felett) a CPK-érték mérésének szükségességét egyéb rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők megléte alapján kell mérlegelni, * olyan helyzetekben, amikor a plazmaszintek megemelkedhetnek, például interakciók (lásd 4.5 pont) és speciális betegcsoportok esetén, beleértve a genetikai szubpopulációkat is (lásd 5.2 pont). Ilyen esetekben a kezelés kockázatát mérlegelni kell a lehetséges előnnyel szemben, illetve javasolt a klinikai monitorozás. Amennyiben a kiinduláskor jelentősen emelkedettek a CPK-szintek (> 5×NTFH), a kezelést nem szabad elkezdeni. Kreatin-foszfokináz-szint mérés A kreatin-foszfokináz (CPK) szint mérését nem szabad kimerítő testmozgás vagy bármely olyan egyéb lehetséges CPK-szint-emelkedést kiváltó tényező megléte esetén elvégezni, amely megnehezíti az értékek értelmezését. Amennyiben a kiinduláskor a CPK-szintek jelentősen emelkedettek (> 5×NTFH), az eredmények megerősítése érdekében a szintet 5-7 nappal később újra kell mérni. A kezelés alatt * A betegeket meg kell kérni, hogy azonnal jelezzék, ha izomfájdalmat, -görcsöket vagy -gyengeséget tapasztalnak, különösen, ha ezekhez rossz közérzet vagy láz társul, vagy ha az izompanaszok és -tünetek a Liptruzet abbahagyása után is fennmaradnak. * Ha ilyen tünetek fordulnak elő a Liptruzet-kezelés alatt, meg kell mérni a beteg CPK-szintjét. Amennyiben ez a szint jelentősen emelkedett (> 5×NTFH), a kezelést le kell állítani. * Ha az izmokat érintő tünetek súlyosak és napi szinten okoznak diszkomfortérzést, akkor abban az esetben is meg kell fontolni a kezelés leállítását, ha a CPK-szint ? 5×NTFH. * Ha a tünetek elmúlnak és a CPK-szint normalizálódik, meg lehet fontolni a Liptruzet-kezelés újbóli elkezdését vagy egyéb sztatin bevezetését a legalacsonyabb adagban, szoros megfigyelés mellett. * A Liptruzet-kezelést le kell állítani a CPK-szint klinikailag jelentős emelkedése esetén (> 10×NTFH), illetve rhabdomyolysis diagnosztizálása vagy gyanúja esetén. * Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz-értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak. A Liptruzet atorvasztatin komponense miatt nagyobb a rhabdomyolysis kockázata a Liptruzet olyan gyógyszerekkel történő együttes alkalmazása esetén, amelyek megnövelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, mint például a CYP3A4 vagy a transzportfehérjék erős gátlószerei (pl.: ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, és HIV-proteáz-gátlók, beleértve a ritonavirt, lopinavirt, atazanavirt, indinavirt, darunavirt, tipranavirt/ritonavirt stb.). A myopathia kockázata szintén fokozódhat a gemfibrozil és egyéb fibrinsav-származékok, a hepatitis C (HCV) kezelésére szolgáló vírusellenes szerek (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicin vagy niacin együttadásával. Amennyiben lehetséges, meg kell fontolni a fenti gyógyszerek helyett egyéb (interakciót nem okozó) kezelések alkalmazását (lásd 4.8 pont). Azokban az esetekben, amikor a fenti gyógyszereket szükséges a Liptruzettel együtt adni, az egyidejű kezelés előnyét, illetve kockázatát alaposan mérlegelni kell. Amikor a betegek olyan gyógyszereket kapnak, amelyek megnövelik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, alacsonyabb maximális Liptruzet adag ajánlott. Erős CYP3A4-gátlószerek esetén meg kell fontolni továbbá az alacsonyabb Liptruzet kezdődózis alkalmazását, illetve ezen betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont). Az atorvasztatint tilos szisztémás fuzidinsavval egyidejűleg, vagy a fuzidinsav-kezelés abbahagyása után 7 napon belül alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav-kezelés elengedhetetlen, a sztatin-kezelést fel kell függeszteni a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára. Azoknál a betegeknél, akik fuzidinsavat és sztatint kaptak kombinációban, rhabdomyolysist (beleértve néhány halálos kimenetelűt) jelentettek (lásd 4.5 pont). Javasolni kell a betegeknek, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha az izomfájdalom, -érzékenység vagy -gyengeség bármilyen tünetét tapasztalják. A sztatin-kezelést újra lehet kezdeni a fuzidinsav utolsó adagja után 7 nappal. Kivételes esetekben, amikor a szisztémás fuzidinsav tartós alkalmazása szükséges (pl. súlyos fertőzések kezelésekor), szükségessé válhat a Liptruzet és a fuzidinsav együttes alkalmazása, melynek mindig egyedi elbírálás alapján és szigorú orvosi felügyelet mellett kell megvalósulnia. Daptomicin HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok (pl. atorvasztatin és ezetimib/atorvasztatin) és daptomicin együttes alkalmazásakor myopathia és/vagy rhabdomyolysis eseteket jelentettek. Óvatosan kell eljárni HMG-CoA-reduktáz-gátlók daptomicinnel történő együttes felírásakor, mivel ezen hatóanyagok bármelyike önmagában adva is myopathiát és/vagy rhabdomyolysist okozhat. A daptomicin-kezelésben részesülő betegeknél fontolóra kell venni a Liptruzet szedésének ideiglenes felfüggesztését, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnye meghaladja a kockázatot. Olvassa el a daptomicin alkalmazási előírását, hogy további információhoz jusson a HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal (pl. atorvasztatin és ezetimib/atorvasztatin) való lehetséges kölcsönhatásokról és további iránymutatást kapjon a monitorozással kapcsolatban (lásd 4.5 pont). Myasthenia gravis és ocularis myasthenia Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Liptruzet alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint. Májenzimek Az ezetimib és atorvasztatin kombinációs alkalmazásával végzett kontrollos vizsgálatokban ismételt transzaminázszint-emelkedést (? 3×NTFH) figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Ajánlott májfunkciós vizsgálatokat végezni a kezelés megkezdése előtt, valamint a későbbiekben is rendszeresen. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek jelennek meg. Azokat a betegeket, akiknél a szérum transzaminázszintek emelkednek, az eltérés(ek) megszűnéséig monitorozni kell. Ha a transzaminázszintek emelkedése tartósan meghaladja a normál tartomány felső határértékének háromszorosát, a Liptruzet adagjának csökkentése vagy a gyógyszer adásának felfüggesztése javasolt. A Liptruzetet körültekintően kell alkalmazni az olyan betegek esetén, akik túlzott mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy kórtörténetükben májkárosodás szerepel. Májkárosodás Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ismertek a megnövekedett ezetimib-expozíció hatásai, a Liptruzet alkalmazása esetükben nem ajánlott (lásd 5.2 pont). Fibrátok Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát a fibrátokkal való együttes alkalmazás esetén nem állapították meg, ezért a Liptruzet és a fibrátok együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Ciklosporin Körültekintően kell elkezdeni a Liptruzet adását ciklosporin mellett. A ciklosporin-koncentrációt monitorozni kell azoknál a betegeknél, akik Liptruzetet és ciklosporint kapnak egyidejűleg (lásd 4.5 pont). Antikoagulánsok Ha a Liptruzetet warfarinnal, egyéb kumarin antikoagulánssal vagy fluindionnal alkalmazzák együtt, a nemzetközi normalizált arányt (INR) megfelelően monitorozni kell (lásd 4.5 pont). SPARCL vizsgálat (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) Egy stroke-altípusokra vonatkozó post hoc elemzésben, melyben koszorúér-betegség (CHD; coronary heart disease) jelenléte nélkül a közelmúltban stroke-ot vagy tranziens ischaemiás attack-ot (TIA) elszenvedő betegeket vizsgáltak, a haemorrhagiás stroke incidenciája magasabb volt a 80 mg atorvasztatint kapók esetében, a placebót kapókéhoz viszonyítva. A magasabb kockázatot különösen a vizsgálat kezdetét megelőzően haemorrhagiás stroke-ot vagy lacunaris infarctust elszenvedetteknél figyelték meg. Az olyan betegeknél, akinek korábban haemorrhagiás stroke-ja vagy lacunaris infarctusa volt, a 80 mg-os atorvasztatin-kezelés előny/kockázat egyensúlya bizonytalan, és a kezelés megkezdése előtt a haemorrhagiás stroke potenciális kockázatát körültekintően tekintetbe kell venni (lásd 5.1 pont). Interstitialis tüdőbetegség Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal kapcsolatban, különösen hosszú távú alkalmazáskor (lásd 4.8 pont). Kialakulását jelezheti dyspnoe, improduktív köhögés, és általános állapotromlás (kimerültség, fogyás és láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin-kezelést abba kell hagyni. Diabetes mellitus A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglycaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. Ezt a kockázatot azonban meghaladja a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye, ezért a hyperglycaemia kialakulásának kockázata nem indokolja a sztatinokkal való kezelés leállítását. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell. Segédanyagok A Liptruzet laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A Liptruzet kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, és gyakorlatilag nátriummentesnek tekinthető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Liptruzet csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben azonban figyelembe kell venni, hogy a készítmény alkalmazása során beszámoltak szédülésről. 4.9 Túladagolás Liptruzet Ha túladagolás fordul elő, a beteget tünetileg és támogató beavatkozásokkal kell kezelni. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni és ellenőrizni kell a szérum CPK-szintet. Ezetimib Klinikai vizsgálatokban 15 egészséges vizsgálati alanynál 14 napon át, napi 50 mg ezetimib, illetve 18 primaer hyperlipidaemiában szenvedő betegnél 56 napon át, napi 40 mg ezetimib általában jól tolerált volt. Néhány esetben beszámoltak túladagolásról; többségük nem társult nemkívánatos eseménnyel. A jelentett nemkívánatos események nem voltak súlyosak. Állatkísérletek során nem figyeltek meg toxicitást patkányoknál és egereknél egyszeri, per os, 5000 mg/ttkg ezetimib, és kutyáknál egyszeri, per os, 3000 mg/ttkg ezetimib alkalmazásakor. Atorvasztatin Az atorvasztatin nagy arányban kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem várható, hogy a haemodialysis nagymértékben gyorsítaná az atorvasztatin-clearance-et. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Többféle mechanizmus járulhat hozzá a HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal való lehetséges interakciókhoz. Bizonyos enzimeket (pl.: CYP3A4) és/vagy transzporter utakat (pl.: OATP1B) gátló gyógyszerek vagy gyógynövénykészítmények növelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációit, ami a myopathia/rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet. További információkért kérjük, olvassa el az együtt alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírásában az ezen gyógyszerek és az atorvasztatin lehetséges gyógyszerkölcsönhatásairól, és/vagy az enzimek vagy transzporterek működését megváltoztató hatásairól, valamint az adagolásban és az adagolási sémában szükséges változtatásokról szóló részt! Farmakodinámiás kölcsönhatások Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, emellett májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint a multidrog-rezisztencia 1-fehérje (MDR1) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance-ét (lásd 5.2 pont). A CYP3A4-et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Ennek kockázatát a Liptruzet és más, myopathiát potenciálisan kiváltó gyógyszerek, többek között fibrinsav-származékok és ezetimib egyidejű alkalmazása szintén fokozhatja (lásd 4.4 pont). Farmakokinetikai kölcsönhatások Liptruzet Az ezetimib és atorvasztatin együttes alkalmazásakor klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót nem figyeltek meg. Egyéb gyógyszerek hatása a Liptruzetre Ezetimib Antacidok: Antacidokkal együtt adva az ezetimib felszívódásának üteme lassúbb, azonban az ezetimib biohasznosíthatósága nem változik. A felszívódási sebesség csökkenésének feltehetően nincs klinikai jelentősége. Kolesztiramin: Kolesztiraminnal való együttes alkalmazás körülbelül 55%-kal csökkentette az összezetimib (ezetimib + ezetimib-glükuronid) AUC átlagértékét. A Liptruzet és a kolesztiramin együttadásakor várható járulékos alacsony sűrűségű lipoproteinszint- (LDL-C) csökkenés ezen interakció miatt csökkenhet (lásd 4.2 pont). Ciklosporin: Nyolc vesetranszplantált, (kreatinin-clearance ? 50 ml/perc), állandó dózisú ciklosporinnal kezelt beteggel végzett vizsgálatban, az ezetimib egyszeri 10 mg-os dózisának alkalmazását követően az összezetimib AUC átlagértéke a 3,4-szerese (2,3-7,9-szeres tartományban) volt egy másik vizsgálatban résztvevő, ezetimibet önmagában kapó egészséges kontroll-populációban (n = 17) mért értéknek. Egy másik vizsgálatban, egy vesetranszplantált, súlyos veseelégtelenségben szenvedő, ciklosporinnal és több egyéb gyógyszerrel is kezelt beteg összezetimib expozíciója 12-szer nagyobb volt, mint az ezetimibet önmagában szedő párhuzamos kontrollé. Egy kétszakaszos keresztezett vizsgálatban 12 egészséges alany 8 napon át napi 20 mg ezetimibet kapott, a 7. napon pedig egyetlen, 100 mg dózisú ciklosporint. A vizsgálat során a ciklosporin AUC értéke (10%-os csökkenés és 51%-os növekedés tartományban) átlagosan 15%-kal nőtt a kizárólag egyetlen 100 mg dózisú ciklosporinnal történt kezeléshez viszonyítva. Az egyidejűleg alkalmazott ezetimibnek a ciklosporin-expozícióra kifejtett hatását értékelő kontrollos vizsgálatot veseátültetés után lévő betegekben még nem végeztek. A Liptruzet ciklosporinnal történő együttes adása óvatosságot igényel. A ciklosporin-koncentráció monitorozása szükséges a Liptruzetet és ciklosporint szedő betegek esetében (lásd 4.4 pont). Fibrátok: A fenofibrát, valamint a gemfibrozil egyidejű alkalmazása megemelte az összezetimib koncentrációt, kb. 1,5-szeresére a fenofibrát, és kb. 1,7-szeresére a gemfibrozil esetén. Bár ez a növekedés nem tekinthető klinikailag szignifikánsnak, a Liptruzet fibrátokkal való együttadását nem javasolják (lásd 4.4 pont). Atorvasztatin CYP3A4-gátlók: Kimutatták, hogy az erős CYP3A4-gátlók jelentősen növelik az atorvasztatin koncentrációját (lásd 1. táblázat és alábbi specifikus információk). Az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, a HCV kezelésére alkalmazott egyes antivirális szerek (pl. elbasvir/grazoprevir) és HIV-proteáz-inhibitorok, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir stb.) egyidejű alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek a Liptruzettel való együttes alkalmazása elkerülhetetlen, meg kell fontolni a Liptruzet kezdő és maximális adagjának csökkentését, és a betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat). A közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) növelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia emelkedett kockázatát észlelték. Az amiodaron vagy verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4-aktivitást, és a Liptruzettel való együttadásuk az atorvasztatin expozíciójának növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4-gátlókkal való együttadáskor meg kell fontolni a Liptruzet maximális adagjának csökkentését, és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt az inhibitor-kezelés kezdetén vagy az adagolás módosítását követően. Mellrák-rezisztencia-fehérje- (BCRP) gátlók: Olyan gyógyszerek együttes alkalmazása, amelyek a BCRP gátlószerei (pl. elbasvir és grazoprevir), az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet, ezért az atorvasztatin adagjának módosítására lehet szükség az előírt adagtól függően. Az elbasvir, illetve a grazoprevir együttes alkalmazása atorvasztatinnal 1,9-szeresére növeli az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Emiatt a Liptruzet napi adagja nem haladhatja meg a 10 mg/20 mg-ot azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg elbasvir vagy grazoprevir tartalmú gyógyszereket kapnak (lásd 4.2 és 4.4 pont). Citokróm P450 3A4-induktorok: Az atorvasztatin és citokróm P450 3A4-induktorok (pl. efavirenz, rifampicin, orbáncfű) együttes alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának változó mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A4-indukció és OATP1B1 hepaticus uptake transzporter-gátlás) következtében a Liptruzet rifampicinnel történő együttes alkalmazásakor azok egyidejű adása javasolt, mert ha az atorvasztatin bevétele a rifampicin bevétele után később történt, akkor az az atorvasztatin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenésével járt. A rifampicinnek az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása azonban nem ismert, és ha az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegeknél a hatásosságot gondosan monitorozni kell. Transzport-inhibitorok: A transzportfehérjék inhibitorai (pl. ciklosporin) növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját (lásd 1. táblázat). A hepaticus uptake transzporterek gátlásának az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása nem ismert. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor javasolt a Liptruzet adag csökkentése és a hatásosság klinikai monitorozása (lásd 1. táblázat). Gemfibrozil/fibrinsav-származékok: A fibrátok monoterápiában történő alkalmazását esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel hozták összefüggésbe. Ezeknek az eseményeknek a kockázata növekedhet fibrinsav-származékok és atorvasztatin együttadásakor. Ezetimib: Az ezetimib önmagában történő alkalmazását összefüggésbe hozták izomeredetű eseményekkel, beleértve a rhabdomyolysist is. Ezért az ilyen események kockázata növekedhet az ezetimib és atorvasztatin együttadása esetén. Ezen betegek megfelelő klinikai követése javasolt. Kolesztipol: Kolesztipol atorvasztatinnal való együttadásakor az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja alacsonyabb volt (hozzávetőlegesen 25%-kal). Ugyanakkor a lipidszintekre gyakorolt hatás nagyobb mértékű volt az atorvasztatin és a kolesztipol együttes alkalmazásakor, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában adták. Fuzidinsav: A myopathia kockázata, beleértve a rhabdomyolysist is, növekedhet szisztémás fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazásakor. Ezen kölcsönhatás mechanizmusa (függetlenül attól, hogy farmakodinámiás vagy farmakokinetikai, vagy mindkettő) még nem ismert. Rhabdomyolysist (beleértve néhány halálos kimenetelű esetet) jelentettek azoknál a betegeknél, akik ezt a kombinációt kapták. Ha szükséges a szisztémás fuzidinsav-kezelés, az atorvasztatin-kezelést fel kell függeszteni a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára. Lásd még 4.4 pont. Kolchicin: Bár nem végeztek gyógyszerinterakciós vizsgálatokat atorvasztatinnal és kolchicinnel, myopathiát jelentettek atorvasztatin és kolchicin együttes alkalmazása során, ezért óvatossággal kell eljárni az atorvasztatin kolchicinnel való felírásakor. Daptomicin: HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok és daptomicin együttes alkalmazásakor a myopathia és/vagy rhabdomyolysis kockázata emelkedhet. A daptomicin-kezelésben részesülő betegeknél fontolóra kell venni a Liptruzet szedésének ideiglenes felfüggesztését, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnye meghaladja a kockázatot (lásd 4.4 pont). Boceprevir: Az atorvasztatin expozíciója fokozódott boceprevirrel történő együttes alkalmazáskor. Amikor a Liptruzettel való együttadás szükséges, a lehető legalacsonyabb Liptruzet kezdő adag adását kell megfontolni, amely a kívánt klinikai hatás eléréséig, legfeljebb 10 mg/20 mg napi adagig titrálható a biztonságosság monitorozása mellett. A jelenleg Liptruzetet szedő betegeknél a Liptruzet napi adagja nem haladhatja meg a napi 10 mg/20 mg adagot boceprevirrel történő együttes alkalmazáskor. A Liptruzet hatása egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára Ezetimib Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszermetabolizáló enzimeket. Az ezetimib és a különféle ismert, a citokróm P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, és 3A4 izoenzimeken, illetve az N-acetil-transzferáz enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerek között klinikailag szignifikáns interakciót nem észleltek. Antikoagulánsok: Napi egyszeri 10 mg ezetimib együttes adása nem volt hatással a warfarin biohasznosíthatóságára és a protrombinidőre egy 12 egészséges, felnőtt férfin végzett vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak a nemzetközi normalizált arány (INR) növekedéséről olyan betegek esetében, akiknél ezetimibet warfarinnal vagy fluindionnal együtt alkalmaztak. Amennyiben a Liptruzetet wafarinnal, egyéb kumarin típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal adják együtt, az INR-értéket megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Atorvasztatin Digoxin: A digoxin többszöri adagja és 10 mg atorvasztatin együttadásakor a digoxin egyensúlyi koncentrációja enyhén megnőtt. A digoxint szedő betegeket megfelelő módon ellenőrizni kell. Orális fogamzásgátlók: Atorvasztatin és orális fogamzásgátló együttadása a noretiszteron és az etinilösztradiol plazmakoncentrációjának növekedését okozta. Warfarin: Egy krónikus warfarin-terápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin warfarinnal való együttadása az adagolás első 4 napján a protrombinidő kismértékű csökkenését (kb. 1,7 másodperc) okozta, ami 15 napon át tartó atorvasztatin-kezelés alatt helyreállt. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakciónak csak nagyon ritka eseteit jelentették, kumarin-antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombinidőt a Liptruzet adásának megkezdése előtt, és a kezelés kezdeti időszakában megfelelő gyakorisággal, annak biztosítására, hogy a protrombinidőben ne jelentkezzen jelentős eltérés. Ha már stabilizálódott protrombinidőt dokumentálnak, a protrombinidő meghatározása a kumarin-antikoagulánsokat szedő betegeknek általában javasolt intervallumonként történhet. Ugyanígy kell eljárni a Liptruzet adagjának módosításakor vagy a kezelés felfüggesztésekor. Az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin-kezelés nem társult vérzéssel vagy a protrombinidő eltéréseivel. 1. táblázat: Az együttadott gyógyszereknek az atorvasztatin farmakokinetikájára gyakorolt hatása Együttadott gyógyszer és adagolási rend Atorvasztatin Liptruzet Adag (mg) Az AUC változása& Klinikai javaslat#M Tipranavir 500 mg naponta kétszer/ Ritonavir 200 mg naponta kétszer 8 napig (a 14. naptól a 21. napig) 40 mg az 1. napon,10 mg a 20. napon ^ 9,4-szeres Azokban az esetekben, amikor szükséges a Liptruzettel való együttadás, a Liptruzet napi adagja ne haladja meg a 10 mg/10 mg-ot. Javasolt ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása. Ciklosporin 5,2 mg/ttkg/nap, állandó adag 10 mg naponta egyszer 28 napig ^ 8,7-szeres Lopinavir 400 mg naponta kétszer/Ritonavir 100 mg naponta kétszer 14 napig 20 mg naponta egyszer 4 napig ^ 5,9-szeres Azokban az esetekben, amikor szükséges a Liptruzettel való együttadás, a Liptruzet kisebb fenntartó dózisa javasolt. A Liptruzet 10 mg/20 mg-ot meghaladó adagjai esetén javasolt ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása. Klaritromicin 500 mg naponta kétszer, 9 napig 80 mg naponta egyszer 8 napig ^ 4,4-szeres Szakvinavir 400 mg naponta kétszer/Ritonavir az 5-7. naptól 300 mg naponta kétszer, a 8. napon naponta kétszer 400 mg-ra emelve; 5-18. napig, 30 perccel az atorvasztatin adása után 40 mg naponta egyszer 4 napig ^ 3,9-szeres Azokban az esetekben, amikor szükséges a Liptruzettel való együttadás, a Liptruzet kisebb fenntartó dózisa javasolt. A Liptruzet 10 mg/40 mg-ot meghaladó adagjai esetén javasolt ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása. Darunavir 300 mg naponta kétszer/Ritonavir 100 mg naponta kétszer 9 napig 10 mg naponta egyszer 4 napig ^ 3,3-szeres Itrakonazol 200 mg naponta egyszer 4 napig 40 mg, egyszeri adag ^ 3,3-szeres Fozamprenavir 700 mg naponta kétszer / Ritonavir 100 mg naponta kétszer 14 napig 10 mg naponta egyszer 4 napig ^ 2,5-szeres Fozamprenavir 1400 mg naponta kétszer 14 napig 10 mg naponta egyszer 4 napig ^ 2,3-szeres Nelfinavir 1250 mg naponta kétszer 14 napig 10 mg naponta egyszer 28 napig ^ 1,7-szeres^ Nincs specifikus javaslat. Grépfrútlé, 240 ml, naponta egyszer * 40 mg, egyszeri adag ^ 37% Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztása és Liptruzet egyidejű bevétele nem javasolt. Diltiazem 240 mg naponta egyszer 28 napig 40 mg, egyszeri adag ^ 51% A diltiazem alkalmazásának elkezdése vagy dózisának módosítása után ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt. Eritromicin 500 mg naponta négyszer 7 napig 10 mg, egyszeri adag ^ 33%^ Alacsonyabb maximális adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. Amlodipin 10 mg egyszeri adag 80 mg, egyszeri adag ^ 18% Nincs specifikus javaslat. Cimetidin 300 mg naponta négyszer 2 hétig 10 mg naponta egyszer 4 hétig ˇ kevesebb mint 1%^ Nincs specifikus javaslat. Magnézium- és alumínium-hidroxid antacid szuszpenziók, 30 ml naponta négyszer, 2 hétig 10 mg naponta egyszer 4 hétig ˇ 35%^ Nincs specifikus javaslat. Efavirenz 600 mg naponta egyszer 14 napig 10 mg 3 napig ˇ 41% Nincs specifikus javaslat. Rifampicin 600 mg naponta egyszer 7 napig (együtt adva) 40 mg egyszeri adag ^ 30% Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor a Liptruzet rifampicinnel egyidőben történő együttes alkalmazása klinikai monitorozás mellett javasolt. Rifampicin 600 mg naponta egyszer 5 napig (különválasztott adagok) 40 mg egyszeri adag ˇ 80% Gemfibrozil 600 mg naponta kétszer 7 napig 40 mg egyszeri adag ^ 35% Nem javasolt. Fenofibrát 160 mg naponta egyszer, 7 napig 40 mg egyszeri adag ^ 3% Nem javasolt. Boceprevir 800 mg naponta háromszor 7 napig 40 mg egyszeri adag ^ 2,3-szeres Kisebb maximális kezdőadag és a betegek klinikai monitorozása javasolt. A Liptruzet adagja nem haladhatja meg a 10 mg/20 mg napi adagot boceprevirrel való együttadás esetén. Elbasvir 50 mg naponta egyszer/Grazoprevir 200 mg naponta egyszer 13 napig 10 mg egyszeri adag ^ 1,94-szoros A Liptruzet napi adagja nem haladhatja meg a 10 mg/20 mg-ot elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. Glekaprevir 400 mg naponta egyszer/Pibrentaszvir 120 mg naponta egyszer 7 napig 10 mg naponta egyszer 7 napig ^ 8,3-szeres A glekaprevirt vagy pibrentaszvirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). & "x-szeres" változás értéke az együttadás és az önmagában adott atorvasztatin közötti egyszerű arányszám (azaz: 1-szeres = nincs változás). A százalékos változásként megadott adat az atorvasztatin önmagában való alkalmazásához képest relatív százalékos különbséget jelenti (azaz: 0% = nincs változás). #M A klinikai jelentőséget lásd a 4.4 és a 4.5 pontban. * Egy vagy több CYP3A4-gátló összetevőt tartalmaz, és megnövelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240 ml grépfrútlé elfogyasztása az aktív ortohidroxi-metabolit AUC értékének a 20,4%-os csökkenését is eredményezte. Nagy mennyiségű grépfrútlé (több mint napi 1,2 liter, 5 napon keresztül) az atorvasztatin AUC értékét 2,5-szeresére és az aktív (atorvasztatin és metabolitok) AUC értéket növelte. ^ Összes, atorvasztatin-ekvivalens aktivitás A "^" növekedést, a "ˇ" csökkenést jelez. 2. táblázat: Az atorvasztatinnak az együttadott gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatása Atorvasztatin és adagolási rend Együttadott gyógyszer Liptruzet Gyógyszer / Adag (mg) Az AUC változása& Klinikai javaslat 80 mg naponta egyszer 10 napig Digoxin 0,25 mg naponta egyszer 20 napig ^ 15% A digoxint szedő betegeket megfelelő módon monitorozni kell. 40 mg naponta egyszer 22 napig Orális fogamzásgátló, naponta egyszer, 2 hónapig - noretiszteron 1 mg - etinilösztradiol 35 mikrogramm ^ 28% ^ 19% Nincs specifikus javaslat. 80 mg naponta egyszer 15 napig * Fenazon 600 mg egyszeri adag ^ 3% Nincs specifikus javaslat. 10 mg naponta egyszer 4 napig Fozamprenavir 1400 mg naponta kétszer 14 napig ˇ 27% Nincs specifikus javaslat. & A százalékos változásként megadott adat az atorvasztatin önmagában való alkalmazásához képest relatív százalékos különbséget jelenti (azaz: 0% = nincs változás). * Az atorvasztatin többszöri adagjának a fenazonnal való együttes alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon-clearance-re. A "^" növekedést, a "ˇ" csökkenést jelez. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Liptruzet (vagy az ezetimib és az atorvasztatin együttadása, ami megfelel a Liptruzetnek) biztonságosságát 7 klinikai vizsgálatban, több mint 2400 betegnél vizsgálták. A mellékhatások táblázatos felsorolása A Liptruzet klinikai vizsgálatai során (vagy ezetimib és atorvasztatin együttes alkalmazása, ami egyenértékű a Liptruzettel) vagy ezetimib vagy atorvasztatin alkalmazása során észlelt mellékhatásokat, illetve a Liptruzet vagy ezetimib vagy atorvasztatin forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat a 3. táblázat tartalmazza szervrendszerek szerinti besorolás és gyakoriság szerint. A gyakoriságot a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 3. táblázat: Mellékhatások Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori influenza Nem ismert nasopharyngitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert túlérzékenység, beleértve az anaphylaxiát, angiooedemát, kiütést, és urticariát Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert csökkent étvágy; anorexia; hyperglycaemia; hypoglycaemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori depresszió; álmatlanság; alvási zavarok Nem ismert rémálmok Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori szédülés; dysgeusia; fejfájás; paraesthesia Nem ismert hypoesthesia; amnézia; perifériás neuropathia; myasthenia gravis Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem ismert homályos látás; látászavar; ocularis myasthenia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem ismert tinnitus; halláscsökkenés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori sinus bradycardia Érbetegségek és tünetek Nem gyakori hőhullám Nem ismert hypertonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori dyspnoea Nem ismert köhögés; pharyngolaryngealis fájdalom; epistaxis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hasmenés Nem gyakori hasi diszkomfort érzés; puffadás; hasi fájdalom; alhasi fájdalom; has felső részében jelentkező fájdalom; székrekedés; dyspepsia; flatulencia; gyakori bélmozgások; gastritis; émelygés; gyomorpanaszok Nem ismert pancreatitis, gastrooesophagealis refluxbetegség; böfögés; hányás; szájszárazság Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert hepatitis, cholelithiasis; cholecystitis; cholestasis; halálos és nem halálos májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori acne; urticaria Nem ismert alopecia; bőrkiütés; pruritus; erythema multiforme; angioneuroticus oedema; bullosus dermatitis, beleértve az erythema multiformét, a Stevens-Johnson-szindrómát és a toxicus epidermalis necrolysist A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori myalgia Nem gyakori arthralgia; hátfájás; izomfáradtság; izomgörcsök; izomgyengeség; végtagfájdalom Nem ismert myopathia/rhabdomyolysis; izomszakadás, tendinopathia, amely néha ruptúrával súlyosbodik; nyakfájdalom; ízületi duzzanat; myositis; lupusz-szerű szindróma; immunmediált nekrotizáló myopathia (lásd 4.4 pont) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem ismert gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori gyengeség; fáradtság; rossz közérzet; oedema Nem ismert mellkasi fájdalom; fájdalom; perifériás oedema; pyrexia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori megnövekedett ASAT (SGOT)- és/vagy ALAT (SGPT)-értékek; emelkedett alkalikus-foszfatáz-szint; megnövekedett kreatin-foszfokináz (CPK) vérszint; megnövekedett gamma-glutamiltranszferáz-szint; emelkedett májenzimszintek; a májfunkciós vizsgálatok eltérései; testtömeg-növekedés Nem ismert fehérvérsejtek a vizeletben Laboratóriumi eredmények: Kontrollos klinikai vizsgálatokban a klinikailag jelentős szérum transzaminázszintek (SGPT [ALAT] és/vagy SGOT [ASAT]) ? 3 NTFH, ismételten] növekedésének incidenciája 0,6% volt a Litpruzettel kezelt betegeknél. Ezek az emelkedések általában tünetek nélkül jelentkeztek, nem társultak cholestasisszal, és a kezelés során vagy a kezelés megszakítását követően visszaálltak a kiindulási értékekre (lásd 4.4 pont). Az alábbi nemkívánatos mellékhatásokat jelentették néhány sztatinnal: * szexuális diszfunkció * interstitialis tüdőbetegség kivételes esetei, különösen hosszú távú kezelésnél (lásd 4.4 pont) * diabetes mellitus: gyakorisága a kockázati tényezők jelenlététől vagy hiányától függ (éhomi vércukor ? 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, emelkedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben) Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőség valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok kombinációban más lipidszintet módosító anyagokkal, ATC kód: C10BA05 A Liptruzet (ezetimib/atorvasztatin) egy lipidszintcsökkentő gyógyszer, amely szelektíven gátolja a koleszterin és a rokon növényi szterinek (szterolok) bélből való felszívódását és gátolja a koleszterin endogén szintézisét. Hatásmechanizmus Liptruzet A koleszterin bélből való felszívódás és endogén szintézis révén jut a plazmába. A Liptruzet ezetimibet és atorvasztatint, két olyan lipidszint-csökkentő összetevőt tartalmaz, amelyek hatásmechanizmusa egymást kiegészíti. A Liptruzet a koleszterinfelszívódás és -szintézis együttes gátlása révén csökkenti az emelkedett összkoleszterinszintet, LDL-C-szintet, apolipoprotein B- (Apo B) szintet, triglicerid- (TG) szintet és a nem nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin- (non-HDL-C) szintet, valamint növeli a nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin- (HDL-C) szintet. Ezetimib Az ezetimib gátolja a koleszterin bélből való felszívódását. Az ezetimib per os alkalmazva aktív, és a koleszterincsökkentő vegyületek más típusaitól (pl. sztatinok, epesavkötő gyanták, fibrinsav-származékok és növényi sztanolok) eltérő hatásmechanizmussal rendelkezik. Az ezetimib célmolekulája a Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) szterin-transzporter, ami a koleszterin és a fitoszterol bélcsatornából történő felvételéért felelős. Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását, ami a májba jutó koleszterin mennyiségének csökkenéséhez vezet; a sztatinok csökkentik a májban folyó koleszterinszintézist, és e két eltérő mechanizmus együttesen eredményez koleszterincsökkenést. Egy kéthetes, 18 hypercholesterinaemiás betegen végzett klinikai vizsgálatban az ezetimib, a placebóhoz képest 54%-kal csökkentette a koleszterin bélből való felszívódását. Számos preklinikai vizsgálatot végeztek annak érdekében, hogy felmérjék az ezetimib koleszterinfelszívódást gátló hatásának szelektivitását. Az ezetimib úgy gátolta a 14C-koleszterin abszorpcióját, hogy közben nem befolyásolta a trigliceridek, zsírsavak, epesavak, progeszteron, etinilösztradiol, illetve a zsíroldékony A- és D-vitamin felszívódását. Atorvasztatin Az atorvasztatin a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá (a szterolok, beleértve a koleszterint is, prekurzorává) történő átalakulásának sebesség-meghatározó lépését katalizáló enzim, a HMG-CoA-reduktáz szelektív, kompetitív inhibitora. A májban a trigliceridek és a koleszterin beépülnek a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinbe (VLDL) és a perifériás szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL-ből képződik és elsődlegesen a nagy LDL-affinitású receptorok (LDL-receptorok) révén bomlik le. Az atorvasztatin a HMG-CoA-reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin- és a lipoprotein szérumkoncentrációját és növeli a májban a sejtfelszíni LDL-receptorok számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását. Az atorvasztatin csökkenti az LDL-képződést és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL-receptoraktivitás kifejezett és tartós növekedését eredményezi, a keringő LDL-részecskék minőségének kedvező változtatásával párosítva. Az atorvasztatin csökkenti az LDL-koleszterin-szintet homozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegekben. A betegek ezen csoportja általában nem reagált a lipidszintcsökkentő gyógyszerekre. Egy dózis-hatás tanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterinszintet (30% - 46%), az LDL-koleszterin-szintet (41% - 61%), az apolipoprotein B-szintet (34% - 50%) és a trigliceridszintet (14% - 33%), és egyidejűleg, változó mértékben növeli a HDL-koleszterin-szintet és az apolipoprotein A1-szintet. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem familiaris formájában és kevert hyperlipidaemiában szenvedő betegekre, beleértve a nem inzulinfüggő diabetes mellitusban szenvedő betegeket is. Klinikai hatásosság és biztonságosság Kontrollos klinikai vizsgálatokban a Liptruzet szignifikáns mértékben csökkentette az összkoleszterin-, az LDL-koleszterin- (LDL-C), az apolipoprotein B- (Apo B), és a triglicerid- (TG) szinteket és növelte a HDL-koleszterin- (HDL-C) szintet a hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél. Primaer hypercholesterinaemia Egy placebokontrollos vizsgálatban 628 hyperlipidaemiában szenvedő beteget randomizáltak placebo, ezetimib (10 mg), atorvasztatin (10 mg, 20 mg, 40 mg, vagy 80 mg) vagy együttadott ezetimib és atorvasztatin (10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, és 10 mg/80 mg Liptruzetnek megfelelő adagban) legfeljebb 12 hétig való alkalmazására. A Liptruzet valamennyi dózisát kapó betegeket hasonlították azokhoz, akik az atorvasztatin valamennyi dózisát kapták. A Liptruzet az önmagában adott atorvasztatinhoz képest szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette az összkoleszterin- (Össz-C), az LDL-koleszterin- (LDL-C), az apolipoprotein B- (Apo B), a triglicerid- (TG) és a non-HDL-C-szintet és növelte a HDL-koleszterin- (HDL-C) szintet. (Lásd 4. táblázat). 4. táblázat: A Liptruzet-kezelésre adott válasz primaer hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél (Átlagosa százalékos változás, kezeletlen betegekben mért kiindulási értékekhezb viszonyítva a 12. héten) Kezelés (Napi adag) n Össz-C LDL-C Apo B TGa HDL-C Nem-HDL-C Összesített adatok (az összes Liptruzet adag)c 255 -41 -56 -45 -33 +7 -52 Összesített adatok (az összes atorvasztatin adag)c 248 -32 -44 -36 -24 +4 -41 Ezetimib 10 mg 65 -14 -20 -15 -5 +4 -18 Placebo 60 +4 +4 +3 -6 +4 +4 Liptruzet adagonként 10 mg/10 mg 65 -38 -53 -43 -31 +9 -49 10 mg/20 mg 62 -39 -54 -44 -30 +9 -50 10 mg/40 mg 65 -42 -56 -45 -34 +5 -52 10 mg/80 mg 63 -46 -61 -50 -40 +7 -58 Atorvasztatin adagonként 10 mg 60 -26 -37 -28 -21 +6 -34 20 mg 60 -30 -42 -34 -23 +4 -39 40 mg 66 -32 -45 -37 -24 +4 -41 80 mg 62 -40 -54 -46 -31 +3 -51 a A trigliceridek esetében: medián százalékos változás a kiindulási értékhez képest b Kiindulási érték - lipidszint-csökkentő gyógyszerek nélkül c Összességében a Liptruzet dózisai (10 mg/10 mg - 10 mg/80 mg) az atorvasztatinhoz viszonyítva szignifikánsan csökkentették az össz-C-, LDL-C-, Apo B-, TG-, nem-HDL-C-, és szignifikánsan növelték a HDL-C-szintet. Egy kontrollos vizsgálatban (TEMPO-vizsgálat, Titration of Atorvastatin vs. Ezetimibe Add-on to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia), 184 beteg, akiknek az LDL-C-szintje ? 2,6 mmol/l - ? 4,1 mmol/l volt és akiknél a koszorúér-betegség (CHD) kialakulásának mérsékelten magas kockázata volt, randomizáció előtt 20 mg atorvasztatint kaptak legalább 4 hétig. Azokat a betegeket, akiknek az LDL-C-szintje nem 2,6 mmol/l alatt volt, 10 mg/20 mg Liptruzetnek megfelelő ezetimib és atorvasztatin együttadására, vagy 40 mg atorvasztatin adására randomizálták 6 hétig. A 10 mg/20 mg Liptruzet jelentősen hatásosabb volt, mint a 40 mg atorvasztatin adagjának megkétszerezése, tovább csökkentve az összkoleszterinszintet (-20% szemben a -7%-kal), az LDL-C-szintet (-31% szemben a -11%-kal), az Apo B-szintet (-21% szemben a -8%-kal) és a non-HDL-C-szintet (-27% szemben a -10%-kal). A két kezelési csoport eredményei között nem volt jelentős különbség a HDL-C- és a TG-szintekben. Szignifikánsan több 10 mg/20 mg Liptruzetet kapó beteg érte el az LDL-C < 2,6 mmol/l szintet (84%), mint a 40 mg atorvasztatint kapó betegek (49%). Egy kontrollos vizsgálatban, (EZ-PATH-vizsgálat, The Ezetimibe Plus Atorvastatin vs. Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients), 556 magas cardiovascularis kockázatú beteg, akiknek az LDL-C-szintje ?1,8 mmol/l és ? 4,1 mmol/l között volt, randomizáció előtt legalább 4 hétig 40 mg atorvasztatint kapott. Azokat a betegeket, akiknek az LDL-C-szintje nem 1,8 mmol/l alatt volt, 10 mg/40 mg Liptruzetnek megfelelő ezetimib és atorvasztatin együttadására, vagy 80 mg atorvasztatin adására randomizálták 6 hétig. A 10 mg/40 mg Liptruzet jelentősen hatásosabb volt, mint a 80 mg atorvasztatin adagjának megkétszerezése, tovább csökkentve az összkoleszterinszintet (-17% szemben a -7%-kal), az LDL-C-szintet (-27% szemben a -11%-kal), az Apo B-szintet (-18% szemben a -8%-kal), a TG-szintet (-12% szemben a -6%-kal) és a non-HDL-C-szintet (-23% szemben a -9%-kal). A két kezelési csoport eredményei között nem volt jelentős különbség a HDL-C- és a TG-szintekben. Szignifikánsan több 10 mg/40 mg Liptruzetet kapó beteg érte el az LDL-C < 1,8 mmol/l szintet (74%), mint a 80 mg atorvasztatint kapó beteg (32%). Egy placebokontrollos, 8 hetes vizsgálatban, 308 hypercholesterineamiás, atorvasztatint szedő, nem az NCEP (National Cholesterol Education Program) szerint meghatározott LDL-C-célértékkel rendelkező, hanem a kiindulási LDL-C-szint és a CHD kockázati státusz alapján meghatározott LDL-C-célértékkel rendelkező beteget randomizáltak 10 mg ezetimibre vagy placebóra a fennálló atorvasztatin-kezelésük kiegészítésére. Azon betegek körében, akik kiinduláskor nem voltak az LDL-C-célértéken (~83%), szignifikánsan több ezetimibet atorvasztatinnal együtt kapó beteg (67%) érte el az LDL-célértéket, mint amennyi placebót atorvasztatinnal kapó beteg (19%). Az ezetimibbel kiegészített atorvasztatin-kezelés szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette az LDL-C-szintet (25%), mint a placebóval kiegészített atorvasztatin-kezelés (4%). Az ezetimibbel kiegészített atorvasztatin-kezelés szignifikánsan csökkentette az összkoleszterinszintet, az Apo B-szintet és a TG-szintet is a placebóval kiegészített atorvasztatin-kezeléshez képest. Egy 12 hetes, kétfázisú vizsgálatban, 1539, 2,6 és 4,1 mmol/l közötti LDL-C-szintű, napi 10 mg atorvasztatint kapó, magas cardiovascularis kockázatú beteget randomizáltak 20 mg atorvasztatin, 10 mg rozuvasztatin, vagy 10 mg/10 mg Liptruzet szedésére. 6 hét kezelést követően (1-es fázis), azokat a betegeket, akik 20 mg atorvasztatin szedése mellett nem érték el a < 2,6 mmol/l LDL-C-szintet, 40 mg atorvasztatin vagy 10 mg/20 mg Liptruzet szedésére állították át 6 hétig (2-es fázis), illetve a hasonló betegeket, akik az 1-es fázis során 10 mg rozuvasztatint kaptak, 20 mg rozuvasztatinra vagy 10 mg/20 mg Liptruzet szedésére állították át. Az LDL-C-szintek csökkenését valamint a Liptruzet-csoport és a többi vizsgált terápiás csoportok összevetését az 5. táblázat szemlélteti. 5. táblázat: A Liptruzetre adott válasz a 2,6 és 4,1 mmol/l közötti LDL-C-szintű, magas kockázatú, kiinduláskor napi 10 mg atorvasztatint kapó betegek körében Kezelés n Százalékos változás a kiinduláshoz képest† Össz-C LDL-C Apo B TG‡ HDL-C Nem-HDL-C I. fázis 10 mg atorvasztatinról átállítva 10 mg/10 mg Liptruzetre 120 -13,5 -22,2 -11,3 -6,0 +0,6 -18,3 20 mg atorvasztatinra 480 -6,4§ -9,5§ -6,0¶ -3,9 -1,1 -8,1§ 10 mg rozuvasztatinra 939 -7,7§ -13,0§ -6,9#M -1,1 +1,1 -10,6§ II. fázis 20 mg atorvasztatinról átállítva 10 mg/20 mg Liptruzetre 124 -10,7 -17,4 -9,8 -5,9 +0,7 -15,1 40 mg atorvasztatinra 124 -3,8? -6,9? -5,4 -3,1 +1,7 -5,8? 10 mg rozuvasztatinról átállítva 10 mg/20 mg Liptruzetre 231 -11,8 -17,1 -11,9 -10,2 +0,1 -16,2 20 mg rozuvasztatinra 205 -4,5? -7,5? -4,1? -3,2ß +0,8 -6,4? * Ezetimib és atorvasztatin együttadva, ami megfelel 10 mg/10 mg Liptruzetnek vagy a 10 mg/20 mg Liptruzetnek † M-becslések (Huber-módszer alapján; a 95%-os CI-t és p-értéket a kezelési és a kiindulási értékekre illesztett robusztus regressziós modellből kapták ‡ A TG-szintek kiinduláshoz képest mért százalékos változásának geometriai vissza-transzformálással számították ki a modell alapú legkisebb négyzetek átlagainak hatványozásával, és a (geometriai átlag - 1) 100-zal történt szorzataként fejezték ki. § p < 0,001 vs 10 mg/10 mg Liptruzet ¶ p < 0,01 vs 10 mg/10 mg Liptruzet #M p < 0,05 vs 10 mg/10 mg Liptruzet ? p < 0,001 vs 10 mg/20 mg Liptruzet ß p < 0,05 vs 10 mg/20 mg Liptruzet Az 5. táblázat nem tartalmaz adatokat a 10 mg/10 mg vagy 10 mg/20 mg Liptruzet hatásának a 40 mg atorvasztatin vagy a 20 mg rozuvasztatin nagyobb dózisaival való összehasonlításához. Egy placebokontrollos vizsgálatban (MIRACL-vizsgálat, Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol-Lowering), akut coronaria szindrómában szenvedő betegeket (Q-hullám nélküli miocardialis infarctus vagy instabil angina) randomizáltak napi 80 mg atorvasztatinra (n = 1538) vagy placebóra (n = 1548). A 16 hetes kezelést az akut fázis alatt kezdték meg a kórházi felvételt követően. A napi 80 mg atorvasztatin 16%-kal (p = 0,048) csökkentette az összetett elsődleges végpont kockázatát: bármilyen okból bekövetkezett halál, nem halálos myocardialis infarctus (MI), újraélesztéses szívmegállás, vagy hospitalizációt igénylő angina pectoris diagnosztizált myocardialis ischaemiával. Ez elsősorban a myocardialis ischaemiával járó angina pectoris miatti újbóli hospitalizáció 26%-os csökkenéséből adódott (p = 0,018). A Liptruzet atorvasztatint tartalmaz. Egy placebokontrollos vizsgálatban (ASCOT-LLA-vizsgálat, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm), a 10 mg atorvasztatin hatását vizsgálták a halálos és nem halálos CHD-ra, 10 305 magas vérnyomásban szenvedő, 40-80 éves betegnél, akiknek összkoleszterin-szintje ? 6,5 mmol/l volt és legalább három cardiovascularis kockázati tényezőjük állt fenn. A betegek követésének medián értéke 3,3 év volt. A 10 mg atorvasztatin szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette: a halálos CHD és a nem halálos MI relatív kockázatát 36%-kal (abszolút kockázatcsökkenés = 1,1%); az összes cardiovascularis esemény és a revaszkularizációs beavatkozások relatív kockázatát 20%-kal (abszolút kockázatcsökkenés = 1,9%); valamint az összes coronaria-esemény relatív kockázatát 29%-kal (abszolút kockázatcsökkenés = 1,4%). Egy placebokontrollos vizsgálatban (CARDS-vizsgálat, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), a 10 mg atorvasztatin hatását vizsgálták a cardiovascularis betegségek végpontjaira 2838, 40-75 éves, legalább egy cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező, 2-es típusú diabeteses betegnél, akik LDL-szintje ? 4,1 mmol/l és TG-szintje ? 6,8 mmol/l volt. A betegek követésének medián értéke 3,9 év volt. A 10 mg atorvasztatin jelentősen (p < 0,05) csökkentette: a jelentős cardiovascularis események gyakoriságát 37%-kal (abszolút kockázatcsökkenés = 3,2%); a stroke kockázatát 48%-kal (abszolút kockázatcsökkenés = 1,3%); valamint az MI kockázatát 42%-kal (abszolút kockázatcsökkenés = 1,9%). Cardiovascularis események megelőzése Egy ezetimib/szimvasztatin, multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktívkontrollos vizsgálatba 18 144 beteget vontak be az akut coronaria szindróma (ACS; vagy akut myocardialis infarctus [MI] vagy instabil angina [IA]) következtében történő hospitalizáció után legfeljebb 10 nappal. Az összes beteget 1:1 arányban randomizálták vagy 10/40 mg ezetimib/szimvasztatint (n = 9067) vagy 40 mg szimvasztatint (n = 9077) kapó csoportokba, és középértéken 6 évig követték őket. A betegek átlagéletkora 63,6 év volt; a betegek 76%-a férfi volt, 84%-a volt fehér bőrű, és 27%-a volt diabeteses. Az átlag LDL-C-érték a vizsgálatot kvalifikáló eseménykor 80 mg/dl (2,1 mmol/l) volt azoknál, akik lipidszintcsökkentő kezelésben részesültek (n = 6390) és 101 mg/dl (2,6 mmol/l) volt azoknál, akik korábban nem részesültek lipidszintcsökkentő kezelésben (11 594). Az akut coronaria szindróma miatt történő hospitalizációt megelőzően a betegek 34%-a részesült sztatin-kezelésben. Az első évnél az átlag LDL-C 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) volt a folyamatos kezelésben részesülő betegeknél az ezetimib/szimvasztatin-csoportban és 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) volt a szimvasztatin monoterápiás csoportban. Az elsődleges összetett végpont a cardiovascularis halál, a súlyos coronaria események (MCE = major cardiovascular events; melyet nem halálos myocardialis infarctusként, hospitalizációt igénylő instabil anginaként, vagy a randomizált kezelés után legalább 30 nappal jelentkező bármilyen coronaria revaszkularizációs beavatkozásként határoztak meg) és a nem halálos stroke együttese volt. A vizsgálat bizonyította, hogy az ezetimib/szimvasztatin-kezelés előnyösen járult hozzá az elsődleges összetett végpont, a cardiovascularis halál, az MCE és a nem halálos stroke csökkenéséhez (6,4% relatív kockázatcsökkenés, p = 0,016), a szimvasztatinnal szemben. Az elsődleges végpont a 9067 betegből 2572-nél fordult elő (7 éves Kaplan-Meier [KM] arány 32,72%) az ezetimib/szimvasztatin-csoportban és 9077 betegből 2742-nél fordult elő (7 éves [KM] arány 34,67%) a csak szimvasztatincsoportban. (Lásd 1. ábra és 6. táblázat) Ez az inkrementális előny várhatóan hasonló lesz ezetimib és atorvasztatin együttadásakor is. A teljes mortalitás változatlan volt ebben a magas kockázati csoportban. A stroke típusaira általában előnyös volt; jóllehet a haemorrhagiás stroke enyhén, nem szignifikánsan emelkedett az ezetimib/szimvasztatin-csoportban a csak szimvasztatincsoporthoz képest. A haemorrhagiás stroke kockázatát ezetimib és nagyobb potenciállal rendelkező sztatin együttadásakor hosszú távú, végpontos vizsgálatokban nem értékelték. Az ezetimib/szimvasztatin-kezelés hatása általában összhangban volt a nem, a kor, a rassz, a diabetes mellitus kórtörténet, a kiindulási lipidszint, a korábbi sztatin-kezelés, a korábbi stroke és a hypertonia szerinti számos alcsoportot érintő átfogó eredményekkel. 1. ábra: Az ezetimib/szimvasztatin hatása az elsődleges összetett végpontra, a cardiovascularis halálra, a súlyos coronaria eseményre vagy a nem halálos stroke-ra 6. táblázat: Súlyos cardiovascularis események kezelési csoportonként minden randomizált betegnél az IMPROVE-IT vizsgálatban Kimenetel Ezetimib/Szimvasztatin 10/40 mg* (n = 9067) Szimvasztatin 40 mg† (n = 9077) Relatív hazárd (95%-os CI) p-érték n K-M %‡ n K-M %‡ Elsődleges összetett hatásossági végpont (CV halál, súlyos coronaria események és nem halálos stroke) 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 0,887-0,988) 0,016 Az elsődleges összetett végpont összetevői és kiválasztott hatásossági végpontok (meghatározott esemény első előfordulása bármely időpontban) Cardiovascularis halál 537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887-1,127) 0,997 Súlyos coronaria | 
