Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz. Fehér, kristályos por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Cyclophosphamid Sandoz 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz: 500 mg ciklofoszfamidot tartalmaz (534,5 mg ciklofoszfamid-monohidrát formájában) injekciós üvegenként. Cyclophosphamid Sandoz 1000 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz: 1000 mg ciklofoszfamidot tartalmaz (1069,0 mg ciklofoszfamid-monohidrát formájában) injekciós üvegenként. Feloldás utáni hatáserősség: 20 mg ciklofoszfamid (vízmentes)/ml oldat (a feloldási térfogatokat lásd 6.6 pontban). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nem tartalmaz segédanyagot. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Cyclophosphamid Sandoz-t indikációtól függően monoterápiaként vagy más kemoterápiás szerekkel kombinálva alkalmazzák. A Cyclophosphamid Sandoz az alábbi állapotok kezelésére javallt: * Krónikus limfoid leukémia (Chronic Lymphotic Leukemia: CLL). * Akut limfoid leukémia (Acute Lymphotic Leukemia: ALL). * Kondicionálásként csontvelő-transzplantációhoz akut limfoblasztos leukémia, krónikus és akut myeloid leukémia kezelése érdekében, teljes testet érintő sugárkezeléssel vagy buszulfánnal együtt alkalmazva. * Hodgkin-limfóma, non-Hodgkin limfóma és myeloma multiplex. * Áttétes ovárium és emlőkarcinóma. * Emlőkarcinóma adjuváns kezelésére. * Ewing-szarkóma. * Kissejtes tüdőkarcinóma. * Előrehaladott vagy áttétes neuroblasztoma. * Életveszélyes autoimmun betegségek: a lupus nephritis súlyos progresszív formái és a Wegener-granulomatosis. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Cyclophosphamid Sandoz-zal történő kezelést kizárólag daganatellenes kemoterápiában tapasztalt klinikai szakember alkalmazhat. Cyclophosphamid Sandoz-kezelés kizárólag olyan helyen folytatható, ahol biztosított a klinikai, a biokémiai és a hematológiai paraméterek rendszeres monitorozása az alkalmazás előtt, alatt és után és a kezelést onkológus szakorvosnak kell irányítania. Adagolás Az adagolást egyénre szabottan kell megállapítani. A dózisok és a kezelés időtartama és/vagy a kezelési ciklusok hossza és száma a terápiás indikációtól, a kombinációs kezelési protokolltól, a beteg általános állapotától, ill. a szervfunkcióktól, valamint a laboratóriumi ellenőrzések (különösen a vérkép-monitorozás) eredményeitől függnek. Amennyiben a Cyclophosphamid Sandoz-t hasonló toxicitási profillal rendelkező készítménnyel kombinálják, dóziscsökkentés, ill. a kezelési szünetek meghosszabbítása válhat szükségessé. Hematopoiesist stimuláló gyógyszerek (kolóniastimuláló faktorok és eritropoezis-stimuláló készítmények) alkalmazása megfontolandó annak érdekében, hogy a myelosuppressioval kapcsolatos szövődmények kockázata csökkenjen és/vagy lehetővé váljon a szükséges dózis beadása. Az alkalmazás előtt, alatt és közvetlenül utána megfelelő mennyiségű folyadékot kell fogyasztani vagy infúzióval a szervezetbe juttatni a vizeletürítés fokozására, hogy csökkenjen a vizeletelvezető rendszer toxikus károsodásának a kockázata. Emiatt a Cyclophosphamid Sandoz-t reggel kell beadni (lásd 4.4 pont). Az orvos felelőssége dönteni a ciklofoszfamid alkalmazásáról a hatályos kezelési irányelvek szerint. Az alábbi dózisok általános irányelveknek tekinthetők: Hematológiai és szolid tumorok a. Mindennapos kezelés esetén: 3-6 mg/testtömeg kg (= 120-240 mg/testfelszín m2), intravénás injekció formájában. b. Időszakos kezelés esetén: 10-15 mg/testtömeg kg (= 400-600 mg/testfelszín m2), intravénás injekció formájában, 2-5 napos terápiamentes időszakokkal. c. Nagy dózisú, időszakos kezelés esetén: 20-40 mg/testtömeg kg (= 800-1600 mg/testfelszín m2), intravénás injekció formájában, 21-28 napos terápiamentes időszakokkal. Csontvelő-transzplantáció előkészítéseként 2 napig 60 mg/testtömeg kg vagy 4 napig 50 mg/testtömeg kg intravénás injekció formájában. Buszulfán és ciklofoszfamid (Bu/Cy) kezelési séma alkalmazása esetén, az első dózis ciklofoszfamidot legalább 24 órával az utolsó buszulfán dózis után kell beadni (lásd 4.4 és 4.5 pont). Autoimmun betegségek Havonta 500-1000 mg/testfelszín m2. Májkárosodásban szenvedő betegek Súlyos májkárosodás fennállása esetén a ciklofoszfamid aktiválódásának mértéke csökkenhet. Ennek kapcsán a ciklofoszfamid-kezelés hatásossága módosulhat, amelyet figyelembe kell venni az adagolás meghatározása és a választott dózisra adott válasz értékelése során (lásd 4.4 pont). Súlyos májkárosodás fennállásakor csökkenteni kell a dózist. Azoknál a betegeknél, akiknél a szérum bilirubin 3,1-5 mg/100 ml (0,053-0,086 mmól/l) értéktartományban van, 25%-os dóziscsökkentés javasolt. Vesekárosodásban szenvedő betegek Vesekárosodásban, főként súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében, a vesén keresztül történő csökkent kiválasztás miatt, a ciklofoszfamid és metabolitjainak plazmaszintje emelkedhet. Ez a toxicitás fokozódását eredményezheti, amit az ilyen betegek esetében figyelembe kell venni az adagolás meghatározásakor (lásd 4.4 pont). 10 ml/perc alatti glomerulusfiltráció értéknél 50%-os dóziscsökkentés javasolt. A ciklofoszfamid és metabolitjai dializálhatók, bár a clearance tekintetében lehetnek különbségek az alkalmazott dializáló rendszertől függően. Dialízisre szoruló betegeknél megfelelő időtartamú szünet beiktatása mérlegelendő a ciklofoszfamid beadása és a dialízis között (lásd 4.4 pont). Idősek Időseknél a toxicitás monitorozása és a dózismódosítás szükségességének megítélése során figyelembe kell venni a máj, a vese, a szív és egyéb szervfunkciók károsodását, az esetleges kísérő betegségeket és egyéb gyógyszerek szedését, amelyek ebben a populációban nagyobb gyakorisággal fordulnak elő. Gyermekek és serdülők A ciklofoszfamidot alkalmazzák gyermekeknél. A ciklofoszfamid biztonságossági profilja gyermekeknél a felnőttekéhez hasonló. Dózismódosítására vonatkozó ajánlások myelosuppressio esetén Ciklofoszfamid-kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a leukocita- és a trombocitaszámot. Egyértelműen myelosuppressiora utaló jelek fellépésekor, amennyiben szükséges, ajánlott a dózis módosítása. Lásd az alábbi táblázatot. Rendszeresen ellenőrizni kell a vizeletüledéket is, hogy vannak-e benne eritrociták. Leukocitaszám/µl Trombocitaszám/µl Ciklofoszfamid dózis >4000 >100 000 a tervezett dózis 100%-a 4000-2500 50 000-100 000 a tervezett dózis 50%-a <2500 <50 000 Kihagyni az értékek normalizálódásáig vagy egyénenként dönteni. Kombinációs terápia alkalmazása esetén további dóziscsökkentés megfontolására lehet szükség. Alkalmazás módja A ciklofoszfamid mindaddig inert, amíg a májban található enzimek nem aktiválják. Ennek ellenére - mint minden citotoxikus szer esetében - javasolt, hogy a feloldást megfelelően képzett személyzet végezze, az erre kijelölt helyen. Óvintézkedések a termékkel való munka vagy annak beadása előtt A készítményt kezelő személy viseljen védőkesztyűt. Óvatosan kell eljárni, nehogy az anyag a szembe fröccsenjen. A gyógyszerrel nem dolgozhat terhes vagy szoptató nő. A Cyclophosphamid Sandoz por feloldásához az oldószer kiválasztása a tervezett alkalmazási módtól függ. Infúzió: Ha az oldatot iv. infúzióban alkalmazzák, akkor a Cyclophosphamid Sandoz port steril, injekcióhoz való vízzel vagy 0,9%-os, steril nátrium-klorid oldattal kell feloldani. A feloldott Cyclophosphamid Sandoz-t az infúzió beadása előtt tovább kell hígítani 5%-os dextróz vagy 0,9%-os nátrium-klorid oldattal. Közvetlen injekció: Ha az oldatot közvetlen injekcióként alkalmazzák, akkor a Cyclophosphamid Sandoz port 0,9%-os, steril nátrium-klorid oldattal kell feloldani. Kérjük, vegye figyelembe, hogy bolus injekcióként kizárólag a 0,9%-os steril nátrium-klorid oldatban feloldott Cyclophosphamid Sandoz alkalmas. A steril, injekcióhoz való vízben oldott Cyclophosphamid Sandoz hipotóniás, így nem adható be közvetlen injekció formájában. Az oldatkészítés részletes útmutatóját lásd a 6.6 pontban. Intravénás alkalmazás Az intravénás alkalmazás lehetőleg infúzióban történjék. A beadás sebességétől függően fellépő mellékhatások (például arcduzzanat, fejfájás, orrdugulás, a fejbőr égő érzése) előfordulásának csökkentése érdekében a ciklofoszfamid-injekciót vagy -infúziót nagyon lassan kell beadni. Az infúzióbeadás (30-120 perc közötti) időtartamának meghatározásakor figyelembe kell venni az infundálandó vivőfolyadék mennyiségét és típusát. Intravénás alkalmazás előtt a port teljesen fel kell oldani. Amennyiben az oldat és a tartály jellege lehetővé teszi, az intravénásan alkalmazandó készítmények esetében beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy az oldat nem tartalmaz-e lebegő részecskéket vagy nem színeződött-e el. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Cyclophosphamid Sandoz ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél az alábbiak fennállnak: * a készítmény hatóanyagával vagy a hatóanyag bármely metabolitjával szembeni túlérzékenység; * akut fertőzés; * csontvelő aplasia vagy csontvelőfunkció-csökkenés a kezelés előtt; * húgyúti fertőzés; * akut urothelialis toxicitás citotoxikus kemoterápia vagy sugárterápia nyomán; * húgyúti elzáródás; * szoptatás (lásd 4.6 pont). A ciklofoszfamid nem használható nem malignus betegség kezelésére, kivéve az immunszuppressziót életveszélyes helyzetekben. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések FIGYELMEZTETÉSEK Anafilaxiás reakciók, keresztszenzitivitás egyéb alkiláló ágensekkel A ciklofoszfamid-kezeléssel kapcsolatban beszámoltak anafilaxiás reakciók jelentkezéséről, amelyek egyes esetekben fatális kimenetelűek voltak. Lehetséges keresztszenzitivitást észleltek egyéb alkiláló ágensekkel. Myelosuppressio, immunszuppresszió, fertőzések A ciklofoszfamid-kezelés myelosuppressiot okozhat (anaemiát, leukopeniát, neutropeniát és thrombocytopeniát) és jelentős mértékben gyengítheti a szervezet immunreakcióit, ami súlyos, egyes esetekben fatális kimenetelű fertőzések, sepsis és szeptikus sokk fellépéséhez vezethet. A ciklofoszfamid alkalmazása kapcsán fellépő infekciók között előfordultak pneumoniák, valamint egyéb, baktériumok, gombák, vírusok, protozoonok és paraziták által okozott fertőzések. Látens fertőzések a kezelés kapcsán aktívvá válhatnak. Különféle bakteriális, gombás, virális, protozoonok és paraziták okozta infekciók reaktiválódásáról számoltak be. A ciklofoszfamid-kezelés során fellépő fertőzéseket, a neutropeniás lázat beleértve, az előírt módon kell kezelni. Neutropenia bizonyos eseteiben - a kezelőorvos egyéni elbírálása alapján - antimikróbás profilaxis alkalmazható. Lázas neutropenia kialakulása esetén antibiotikum és/vagy antimikotikum alkalmazandó. A ciklofoszfamid fokozott óvatossággal vagy egyáltalán nem adható súlyos csontvelő-károsodásban szenvedő vagy erősen immunszupprimált állapotú betegeknek. A kezelés alatt minden beteget szoros hematológiai monitorozás alatt kell tartani. A hematológiai paramétereket minden egyes beadás előtt és a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell. Gyakoribb monitorozásra lehet szükség, ha a leukocitaszám 3000 sejt/mikroliter (sejt/mm3) alá csökken. Myelosuppressio fellépése esetén dóziscsökkentés ajánlott (lásd 4.2 pont). Hacsak nem feltétlenül indokolt, a Cyclophosphamid Sandoz olyan betegnek nem adható, akinél a fehérvérsejtszám 2500 sejt/mikroliter (sejt/mm3) és/vagy a vérlemezke szám 50 000 sejt/mikroliter (sejt/mm3) érték alatt van. Általánosságban a perifériás vérsejtek és a trombociták számának csökkenése, valamint a regenerálódáshoz szükséges időtartam a ciklofoszfamid dózisának növelésével arányosan nőhet. A leukocitaszám és a trombocitaszám csökkenésének mélypontja rendszerint a kezelés 1. és 2. hetének folyamán következik be. A csontvelő viszonylag gyorsan regenerálódik, és a perifériás vérsejtek száma rendszerint körülbelül 20 nap elteltével normalizálódik. Fennálló vagy a kezelés közben jelentkező súlyos fertőzés esetén nem javasolt a ciklofoszfamid adása, illetve ajánlott a kezelés megszakítása vagy a dózis csökkentése. Súlyos myelosuppressio különösen azoknál a betegeknél várható, akiket megelőzően és/vagy párhuzamosan kemoterápiás és/vagy sugárterápiás kezelésben részesítettek. Húgyúti és vesetoxicitás A ciklofoszfamid-terápiával összefüggésben haemorrhagiás cystitis, pyelitis, ureteritis és hematuria előfordulásáról számoltak be. Fennáll a húgyhólyagfekély/hólyagnekrózis, fibrózis/zsugorodás, valamint másodlagos daganatok kialakulásának kockázata is. Az urotoxicitás a kezelés megszakítását indokolhatja. Fatális kimenetelű urotoxikus szövődményekről is beszámoltak. A ciklofoszfamid rövid vagy hosszú távú alkalmazása során is előfordulhat urotoxicitás. Ciklofoszfamid egyszeri dózisait követően haemorrhagiás cystitis kialakulásáról számoltak be. Fibrózis, vérzés vagy másodlagos daganatok kialakulása cisztektómiát tehet szükségessé. Korábbi vagy a ciklofoszfamid-kezeléssel egyidőben végzett sugárterápia vagy buszulfán-kezelés fokozhatja a ciklofoszfamid által kiváltott haemorrhagiás cystitis kockázatát. A kialakuló cystitis rendszerint kezdetben abakteriális. A későbbiekben szekunder bakteriális kolonizáció következhet be. A kezelést megelőzően ki kell zárni, ill. meg kell szüntetni minden húgyúti obstrukciót (lásd 4.3 pont). Az eritrociták megjelenésének, illetve az uro- és nefrotoxicitás egyéb jeleinek észlelése céljából a vizeletüledéket folyamatosan ellenőrizni kell. Megfelelő meszna-terápia és/vagy erős hidratálás a vizeletürítés fokozására jelentősen csökkentheti a húgyhólyag toxikus károsodásának gyakoriságát és súlyosságát. Fontos gondoskodni arról, hogy a beteg rendszeres időközönként ürítse a hólyagját. A hematuria a ciklofoszfamid-kezelés abbahagyása után néhány nappal általában megszűnik, de tartósan is fennállhat. Súlyos haemorrhagiás cystitis esetében rendszerint a ciklofoszfamid-terápia megszakítására van szükség. A ciklofoszfamid alkalmazása kapcsán nefrotoxikus hatásokról, többek között tubularis nekrózis kialakulásáról is beszámoltak. Ciklofoszfamid-kezelés hatására hyponatremia is felléphet egész szervezetre kiterjedő vízvisszatartással, akut vízmérgezéssel, valamint az SIADH-ra hasonlító tünetegyüttessel. (SIADH: Syndrome of Inappropriate Secretion of Antidiuretic Hormone/az antidiuretikus hormon túlzott szekréciójával járó tünetegyüttes.) Fatális kimenetelű esetekről is beszámoltak. Kardiotoxicitás; a készítmény alkalmazása szívbetegek esetében A ciklofoszfamid alkalmazásával kapcsolatban myocarditis és myopericarditis, illetve az ezeket kísérő jelentős perikardiális folyadékgyülem és szívtamponád is előfordult, ami súlyos, egyes esetekben fatális kimenetelű pangásos szívelégtelenség kialakulásához vezetett. A szövettani vizsgálat elsődlegesen haemorrhagiás myocarditist igazolt. A haemopericardium másodlagosan, a haemorrhagiás myocarditis és a myocardialis nekrózis következményeként alakult ki. Kis dózisú ciklofoszfamid (20 mg/testtömeg kg) egyszeri beadását követően akut kardiális toxikus tünetek megjelenését észlelték. Ciklofoszfamidot is tartalmazó kezelési protokollok alkalmazását követően supraventricularis arrhythmiák (beleértve a pitvarfibrillációt és a fluttert), valamint kamrai ritmuszavarok (köztük ventricularis tachyarrhythmiával társuló, súlyos fokú QT-megnyúlás) eseteiről is beszámoltak egyéb kardiotoxikus tünetekkel vagy azok nélkül. A ciklofoszfamid kardiotoxicitásának kockázata fokozódhat például nagy dózisú ciklofoszfamid-kezelést követően, idős betegeknél, valamint olyan betegeknél, akik korábban szívtájéki besugárzásban részesültek, illetve a ciklofoszfamid-terápiát megelőzően vagy azzal egyidejűleg kardiotoxikus készítményeket kaptak, illetve kapnak (lásd 4.5 pont). A készítmény különös óvatossággal alkalmazható olyan betegek esetében, akiknél fokozott a kardiotoxikus szövődmények kialakulásának kockázata, illetve akiknek már előzetesen fennálló szívbetegségük van. Pulmonalis toxicitás Ciklofoszfamid alkalmazása során, illetve azt követően pneumonitis és pulmonalis fibrózis kialakulásáról is beszámoltak. Egyes esetekben a pulmonaris vénák elzáródásával járó betegséget, valamint egyéb pulmonalis szövődményeket észleltek. Légzési elégtelenséghez vezető pulmonalis toxicitás kialakulásáról is beszámoltak. Noha a ciklofoszfamidhoz köthető pulmonalis toxicitás előfordulási gyakorisága alacsony, az érintett betegek esetében a prognózis rossz. Úgy tűnik, hogy a pneumonitis kései (a ciklofoszfamid-kezelés megkezdésétől számított 6 hónapon túli) fellépése különösen magas halálozási aránnyal társul. Pneumonitis évekkel a ciklofoszfamid-terápiát követően is kialakulhat. Akut pulmonalis toxicitás fellépéséről ciklofoszfamid egyszeri dózisának adását követően is beszámoltak. Másodlagos tumorok A ciklofoszfamid-terápia - mint általában minden citotoxikus kezelés - következményként magában hordozza a másodlagos daganatok, ill. azt megelőző állapotok kialakulásának kockázatát. Fokozott a húgyúti karcinómák kialakulásának és a részben akut leukémiává fejlődő myelodisplasias elváltozásoknak a kockázata. A ciklofoszfamid-terápiát vagy a ciklofoszfamidot is tartalmazó kemoterápiát követően egyéb rosszindulatú kórképek, így limfómák, pajzsmirigy-karcinóma és szarkómák kialakulásáról is beszámoltak. Egyes esetekben a másodlagos daganatok évekkel a ciklofoszfamid-kezelés abbahagyása után alakultak ki. Olyan betegeknél is észlelték rosszindulatú tumor jelentkezését, akik magzati korban voltak kitéve ciklofoszfamid-hatásnak. A húgyhólyag-karcinóma kockázata jelentősen csökkenthető a haemorrhagiás cystitis kialakulásának megakadályozásával. Venookluzív májbetegség Ciklofoszfamid-kezelésben részesülő betegek esetében venoocclusiv májbetegség (Veno-Occlusive Liver Disease:VOLD) kialakulásáról is beszámoltak. A VOLD főleg olyan betegeknél lép fel, akik csontvelő-transzplantáció előkészítéseként citoreduktív kezelést kapnak teljestest besugárzással, buszulfánnal vagy egyéb gyógyszerekkel kombinációban (lásd 4.5 pont). Citoreduktív terápiát követően a klinikai tünetegyüttes jellemzően 1-2 héttel a transzplantáció után alakul ki, és hirtelen súlygyarapodás, fájdalommal járó hepatomegália, aszcites és hiperbilirubinémia/icterus jellemzi. Ugyanakkor a VOLD fokozatos kialakulásáról is beszámoltak olyan betegeknél, akik hosszú távon, alacsony, immunszuppresszív dózisokban kapták a ciklofoszfamidot. A VOLD szövődményeként hepatorenális szindróma és több szerv működési elégtelensége is felléphet. A ciklofoszfamid által indukált VOLD fatális kimenetelű eseteit is jelentették. A VOLD kialakulásának rizikófaktorai között szerepel a már korábban is fennálló májműködési zavar, a hasi terület korábbi besugárzása, valamint a rossz általános állapot. A megfigyelések szerint a VOLD előfordulása csökken, ha a buszulfán utolsó beadása és a ciklofoszfamid első alkalmazása között legalább 24 órás szünetet tartanak (lásd 4.2 és 4.5 pont). Genotoxicitás A ciklofoszfamid genotoxikus és mutagén, mind a szomatikus sejtekre, mind a hím és a női ivarsejtekre nézve. Ezért ciklofoszfamid-kezelés alatt a nőknek nem szabad teherbe esniük, illetve a férfiaknak gyermeket nemzeniük. A nőknek nem szabad teherbe esniük a kezelés alatt és a terápia abbahagyása után 12 hónapig. A férfiaknak nem szabad gyermeket nemzeniük a kezelés alatt és utána 6 hónapig. Állatkísérletek szerint a follikuláris fázisban az oociták ciklofoszfamid-expozíciója a beágyazódások és kihordható terhességek arányának csökkenéséhez, valamint fejlődési rendellenességek kialakulásának növekedéséhez vezethet. Ezt a hatást figyelembe kell venni a ciklofoszfamid-terápia abbahagyását követő gyermekvállalási szándék vagy terhesség esetén. A follikuláris fejlődés pontos időtartama emberben nem ismert, de 12 hónapnál hosszabb is lehet. Szexuálisan aktív férfiaknak és nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a fenti időszak alatt (lásd 4.6 pont). Termékenység A ciklofoszfamid gátolja az oogenezist és a spermatogenezist. Mindkét nemben sterilitást okozhat. A ciklofoszfamid-kezelésben részesülő férfiakat a kezelés megkezdése előtt tájékoztatni kell a spermium lefagyasztás lehetőségéről (lásd 4.6 pont). Sebgyógyulási zavarok A ciklofoszfamid gátolhatja a normál sebgyógyulást. ÓVINTÉZKEDÉSEK Alopecia A készítmény alkalmazásával kapcsolatban haj- és szőrzetvesztést észleltek, aminek az előfordulása növekvő dózisoknál gyakoribb lehet. Az alopecia kopaszsághoz vezethet. A haj és a szőrzet a kezelés befejezése után vagy akár a folyamatos kezelés során várhatóan újra kinő, de szerkezete vagy színe megváltozhat. Hányinger és hányás A ciklofoszfamid alkalmazása hányingert és hányást okozhat. Figyelembe kell venni az antiemetikumok alkalmazására vonatkozó, érvényes irányelveket a hányás megelőzésére és enyhítésére tett intézkedések során. Az alkoholfogyasztás növelheti a ciklofoszfamid által kiváltott hányingert és hányást. Stomatitis A ciklofoszfamid-terápia stomatitis (orális mucositis) kialakulásához vezethet. Figyelembe kell venni a stomatitis megelőzésére és enyhítésére vonatkozó, érvényes irányelveket. Paravénás beadás A ciklofoszfamid citosztatikus hatását aktivációja után fejti ki, ami főleg a májban történik. Ennek következtében kicsi annak a valószínűsége, hogy véletlen paravénás beadás következtében az alkalmazás helyén szövetkárosodás alakuljon ki. Ha a ciklofoszfamid véletlen paravénás alkalmazással kerül be a beteg szervezetébe, az infúziót azonnal le kell állítani, az extravaszkuláris ciklofoszfamid-oldatot a már beillesztett kanül segítségével le kell szívni, és a megfelelő intézkedéseket meg kell tenni. Ezután az érintett területet fiziológiás sóoldattal át kell öblíteni és a kart vagy a lábat pihentetni kell. Alkalmazás vesekárosodás esetén Vesekárosodás, főként súlyos vesekárosodás fennállása esetén a vesén át történő csökkent kiválasztás miatt a ciklofoszfamid és metabolitjainak plazmaszintje emelkedhet. Ez a toxicitás fokozódását eredményezi, amit ilyen betegek esetében figyelembe kell venni az adagolás meghatározása során (lásd még a 4.2 pontot). Alkalmazás májkárosodás esetén Súlyos májkárosodás esetén a ciklofoszfamid aktiválódásának mértéke csökkenhet. Ennek kapcsán a ciklofoszfamid-kezelés hatásossága módosulhat, amelyet figyelembe kell venni az adagolás meghatározása és a választott dózisra adott válasz értékelése során (lásd 4.2 pont). A ciklofoszfamid porfirogén hatásának köszönhetően az akut porfíriában szenvedő betegek elővigyázatossággal kezelendők. Alkalmazás adrenalektomizált betegeknél Mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegeknél szükség lehet a kortikoid-pótló dózis emelésére a citosztatikus - beleértve a ciklofoszfamiddal végzett - kezelés toxicitása által kiváltott stressz esetén. Alkalmazása diabetes mellitusban szenvedő betegeknél Az elővigyázatosság diabetes mellitusos betegek kezelésénél is javasolt, mivel a ciklofoszfamid kölcsönhatásba léphet az inzulinnal és más hipoglikémiás szerekkel (lásd még a 4.5 pontot). Alkalmazása a közelmúltban műtéten átesett betegeknél A citosztatikumokra általánosságban - így a ciklofoszfamidra is - fennáll, hogy nem alkalmazhatók olyan betegeknél, akik kevesebb mint 10 nappal korábban műtéten estek át. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A ciklofoszfamid-kezelés alatt alló betegek nemkívánatos hatások fellépését tapasztalhatják, mint például émelygés, hányás, szédülés, homályos látás, látászavar, amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépkezeléshez szükséges képességeket. Egyénenként kell eldönteni, hogy a beteg alkalmas-e a járművezetésre, ill. a gépkezelésre. 4.9 Túladagolás A túladagolás súlyos következményei között szerepelnek olyan dózisfüggő mérgezések, mint például myelosuppressio, urotoxicitás, kardiotoxicitás (beleértve a szívelégtelenséget is), venookkluzív májbetegség és stomatitis. (lásd 4.4 pont). A túladagolás esetén a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem lépnek-e fel náluk toxikus tünetek, különös tekintettel a hematotoxicitásra. A ciklofoszfamid-túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. A ciklofoszfamid és metabolitjai dializálhatóak. Így öngyilkossági kísérlet, véletlen túladagolás vagy intoxikáció esetén gyors hemodialízis javasolt. Túladagolás esetén az egyidejűleg fellépő fertőzések, myelosuppressio vagy egyéb toxikus tünetek megfelelő, korszerű kezelésére és megfelelő intézkedésekre van szükség. Ciklofoszfamid-túladagolás esetén a mesznával végzett cystitis-profilaxis segíthet az urotoxikus hatások megelőzésében és enyhítésében. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A ciklofoszfamid inaktív, de a májban két aktív metabolittá metabolizálódik, főleg a CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 és 3A4 enzimek segítségével. Olyan egyéb szerek vagy kezelések ciklofoszfamid-terápiával tervezett egyidejű vagy a terápiát követő alkalmazása esetén, amelyek farmakodinámiás vagy farmakokinetikai kölcsönhatások révén fokozhatják a toxikus hatások valószínűségét vagy súlyosságát, egyénenként, alaposan mérlegelni kell a várható előny/kockázat arányt. Az ilyen típusú kombinált kezelésben részesülő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani annak érdekében, hogy toxikus tünetek megjelenése esetén időben közbe lehessen lépni. A ciklofoszfamiddal és annak aktivációját gátló szerekkel kezelt betegeknél ellenőrizni kell, hogy nem csökken-e a terápiás hatékonyság, és nincs-e szükség az adagolás módosítására. A ciklofoszfamid és metabolitjainak farmakokinetikáját negatívan befolyásoló kölcsönhatások * A ciklofoszfamid csökkent aktivációja módosíthatja a ciklofoszfamid-kezelés hatékonyságát. A ciklofoszfamid aktivációját akadályozó anyagok az alábbiak: - aprepitant. - bupropion. - buszulfán: a ciklofoszfamid csökkent eliminációját és megnyúlt felezési időt jelentettek olyan betegeknél, akik nagy dózisú buszulfán után kevesebb mint 24 órán belül nagy dózisú ciklofoszfamidot kaptak. Venookkluzív májbetegség és mucositis gyakoribb előfordulását jelentették egyidejű alkalmazás esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont). - ciprofloxacin: a csontvelő transzplantációt megelőző ciklofoszfamid-kondicionálás előtt alkalmazott ciprofloxacin az alapbetegség regresszióját eredményezheti. - klóramfenikol. - azol-típusú antimikotikumok (flukonazol, itrakonazol): az azol-típusú gombaellenes szerekről ismert, hogy gátolják a citokróm P450 enzimek működését. Itrakonazol és ciklofoszfamid kombinációban történő alkalmazása esetén a ciklofoszfamid toxikus bomlástermékeinek megnövekedett mennyiségéről számoltak be. - CYP2B6 és CYP3A4 inhibitorok (nevirapin, ritanovir): együttes alkalmazásuk csökkentheti a ciklofoszfamid hatásosságát. - prazugrel. - szulfonamidok, pl.: szulfadiazin, szulfametoxazol és szulfapiridin. - tiotepa: nagy dózisú kemoterápia részeként alkalmazott tiotepa jelentősen gátolta a ciklofoszfamid bioaktivációját, ha a tiotepát egy órával a ciklofoszfamid előtt alkalmazták. - ondanszetron: nagy dózisú ciklofoszfamid és ondanszetron között farmakokinetikai kölcsönhatásról számoltak be, ami csökkent ciklofoszfamid AUC-értéket eredményezett. - grépfrút (gyümölcs és gyümölcslé), rifampicin, orbáncfű: CYP3A4 inhibitorokkal vagy induktorokkal történő együttes alkalmazás csökkentheti a ciklofoszfamid hatásosságát vagy növelheti a toxicitását. * A citotoxikus metabolitok koncentrációjának növekedését okozhatják az alábbiak: - allopurinol: csontvelő-szuppresszió növekedését jelentették. - azatioprin: hepatotoxicitás megnövekedett veszélye (májnekrózis). - klorálhidrát. - cimetidin. - diszulfirám. - gliceraldehid. - proteáz-inhibitorok: a proteáz-inhibitorok egyidejű adása növelheti a citotoxikus metabolitok koncentrációját. A proteáz-inhibitor alapú kezelési protokollok alkalmazása gyakrabban okozott fertőzéseket és neutropeniát azoknál a betegeknél, akik ciklofoszfamidot, doxorubicint és etopozidot (CDE-kezelést) kaptak, mint azoknál, akiket NNRTI-alapú protokoll alapján kezeltek. A ciklofoszfamid (CDE) és a szakvinavir kombinációban történő alkalmazásánál megnövekedett mucositis előfordulásról számoltak be. - humán hepatikus és extrahepatikus mikroszomális enziminduktorok (pl. citokróm P450 enzimek): a hepatikus és az extrahepatikus mikroszomális enzimindukció lehetőségét figyelembe kell venni olyan szerekkel történő előzetes vagy egyidejű kezelés esetén, amelyekről ismert, hogy fokozzák az említett enzimek aktivitását, mint például a rifampicin, a fenobarbitál, a karbamazepin, a fenitoin, az orbáncfű és a kortikoszteroidok. - dabrafenib. Farmakodinámiás kölcsönhatások és a ciklofoszfamid alkalmazását befolyásoló, ismeretlen eredetű kölcsönhatások A ciklofoszfamid és egyéb, hasonló toxikus hatásokkal rendelkező gyógyszerek egyidejű vagy egymást követő alkalmazása kombinált (fokozott) toxikus hatásokat okozhat. * Megnövekedett hematotoxicitás és/vagy immunszuppresszió alakulhat ki a ciklofoszfamid és az alábbi szerek kombinált hatása következtében: - ACE-inhibitorok: az ACE-inhibitorok leukopénia kialakulásához vezethetnek. - natalizumab. - paklitaxel: a ciklofoszfamid paklitaxel-infúzió adását követő alkalmazása kapcsán fokozott hematotoxicitásról számoltak be. - tiazid-diuretikumok (pl. hidroklorotiazid): csontvelő-szupresszió előfordulásának növekedéséről számoltak be - zidovudin. - klozapin. * Megnövekedett kardiotoxicitás alakulhat ki a ciklofoszfamid és például az alábbi szerek kombinált hatása következtében: - antraciklinek. - mitomicin. - citarabin. - pentosztatin. - szívtájéki besugárzás vagy a teljes test besugárzás nagy ciklofoszfamid dózisok mellett. - trasztuzumab. * Megnövekedett pulmonalis toxicitást eredményezhet a ciklofoszfamidnak az alábbi hatóanyagokkal való kombinációja: - amiodaron. - G-CSF, GM-CSF (granulocita kolóniastimuláló faktor, granulocita-makrofág kolóniastimuláló faktor): esetismertetések alapján feltételezhető a pulmonalis toxicitás kockázatának növekedése olyan betegek esetében, akik a citotoxikus kemoterápia részeként ciklofoszfamidot és G-CSF-et, vagy GM-CSF-et kaptak. * Nefrotoxikus hatás növekedése várható a ciklofoszfamid és például az alábbi hatóanyagok kombinált alkalmazása kapcsán: - amfotericin B. - indometacin: indometacinnal végzett egyidejű kezelés kapcsán akut vízmérgezés fellépéséről számoltak be. Egyéb kölcsönhatások * Alkohol Daganatos állatoknál csökkent daganatellenes aktivitást figyeltek meg etanol (alkohol) fogyasztása és egyidejű, alacsony dózisú per os ciklofoszfamid-terápia esetén. Egyes betegekben az alkohol fokozhatja a ciklofoszfamid által kiváltott hányingert és hányást. * Etanercept Wegener-granulomatosisban szenvedő betegeknél a hagyományos, ciklofoszfamidot is tartalmazó kezelés etanercepttel történő kiegészítésénél, a nem bőr eredetű szolid rosszindulatú tumorok nagyobb előfordulási gyakoriságát észlelték. * Metronidazol Egy ciklofoszfamid és metronidazol-kezelésben részesülő betegnél akut enkefalopátia jelentkezését észlelték. Az ok-okozati összefüggés nem tisztázott. Állatkísérletekben a ciklofoszfamidnak metronidazollal való kombinációja a ciklofoszfamid fokozott toxicitását eredményezte. * Tamoxifen A tamoxifen és a kemoterápia egyidejű alkalmazása fokozhatja a tromboembóliás szövődmények kockázatát. Egyéb gyógyszerek farmakokinetikáját és/vagy hatását befolyásoló interakciók * Bupropion A ciklofoszfamid CYP2B6 által végzett lebontása gátolhatja a bupropion metabolizmusát. * Kumarinok Warfarin és ciklofoszfamid együttes alkalmazása kapcsán a warfarin hatásának fokozódását és csökkenését egyaránt észlelték. * Ciklosporin Azon betegek esetében, akik egyidejűleg ciklosporint és ciklofoszfamidot kaptak, a ciklosporin-szint alacsonyabb volt, mint a csak ciklosporinnal kezelt betegek esetében. Ez a kölcsönhatás a transzplantátum és a gazdaszervezet összeférhetetlenség (graft-versus-host desease: GVHD) kialakulásának valószínűségét növelheti. * Depolarizáló izomrelaxánsok A ciklofoszfamiddal végzett kezelés a kolinészteráz-aktivitás kifejezett és tartós gátlását idézi elő. Depolarizáló izomrelaxánsokkal (pl. szukcinilkolin-klorid/szuxametónium-klorid) való együttes alkalmazásnál a pszeudokolinészteráz koncentrációjának csökkenése miatt hosszabb apnoe léphet fel. Az altatóorvost feltétlenül tájékoztatni kell arról, ha egy beteg az altatása előtti 10 napban ciklofoszfamidot kapott. * Digoxin, ß-acetildigoxin Beszámoltak arról, hogy a párhuzamos citotoxikus kezelés gátolta a digoxin és a ß-acetildigoxin tabletták felszívódását. * Vakcinák A ciklofoszfamid immunszuppresszív hatása miatt, vakcináció esetén számítani kell a csökkent immunválaszra. Élő vírussal történő vakcináció esetén a vakcina fertőzést indukálhat. * Verapamil A citotoxikus terápia gátolta az orálisan adott verapamil bélből történő felszívódását. * Szulfonilurea származékok Ciklofoszfamid és szulfonilurea származékok együttes alkalmazása esetén csökkenhet a vércukorszint. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi táblázatban felsorolt mellékhatások gyakorisága klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követően nyert adatokon alapul, s a következő konvenció szerint kerültek besorolásra: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1 000 - <1/100, ritka (?1/10 000 - <1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Nemkívánatos hatások, mellékhatások Szervrendszeri kategória MedDRA szerinti mellékhatások Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések fertőzések1 pneumonia2 sepsis1 gyakori nem gyakori nem gyakori Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) akut leukémia 3 myelodyplasias szindróma másodlagos tumorok húgyhólyag-carcinoma húgyúti carcinoma tumorlysis-szindróma lymphoma (Non-Hodgkin lymphoma) sarcoma vesesejtes carcinoma vesemedence-daganat thyroidális carcinoma ritka ritka ritka ritka ritka nagyon ritka nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek myelosuppressio4 leukopenia neutropenia lázas neutropenia thrombocytopenia anaemia disszeminált intravascularis coagulatio hemolitikus urémiás szindróma agranulocytosis lymphopenia hemoglobinszint-csökkenés nagyon gyakori nagyon gyakori nagyon gyakori gyakori nem gyakori nem gyakori nagyon ritka nagyon ritka nem ismert nem ismert nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek immunszuppresszió anafilaxiás/anafilaktoid reakciók túlérzékenységi reakciók anafilaxiás sokk nagyon gyakori nem gyakori nem gyakori nagyon ritka Endokrin betegségek és tünetek SIADH (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion; fokozott ADH-szekréciós szindróma) ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek anorexia dehydratio hyponatremia emelkedett vércukorszint csökkent vércukorszint nem gyakori ritka nagyon ritka nem ismert nem ismert Pszichiátriai kórképek zavartság nagyon ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek perifériás neuropathia polyneuropathia neuralgia görcs szédülés ízérzés zavara csökkent ízérzés paraesthesia neurotoxicitás5 reverzibilis poszterior leukoencephalopathia-szindróma6 encephalopathia nem gyakori nem gyakori nem gyakori ritka ritka nagyon ritka nagyon ritka nagyon ritka nem ismert nem ismert nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek homályos látás látáskárosodás conjunctivitis szem-oedema7 fokozott könnyezés ritka ritka nagyon ritka nagyon ritka nem ismert A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei süketség fülzúgás nem gyakori nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek cardiomyopathia myocarditis szívelégtelenség8 tachycardia kamrai arrhythmia supraventricularis arrhythmia kamrai fibrillatio angina myocardialis infarktus pericarditis pitvari fibrillatio kamrai tachycardia kardiogén sokk perikardiális folyadékgyülem bradikardia szívdobogásérzés elektrokardiogram: QT-megnyúlás nem gyakori nem gyakori nem gyakori nem gyakori ritka ritka nagyon ritka nagyon ritka nagyon ritka nagyon ritka nagyon ritka nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert Érbetegségek és tünetek arckipirulás vérzés thromboembolia hypertonia hypotonia tüdőembólia vénás trombózis vasculitis perifériás ischemia nem gyakori ritka nagyon ritka nagyon ritka nagyon ritka nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek8,9 akut respirációs distressz szindróma (ARDS) krónikus intersticiális pulmonális fibrosis pulmonális oedema bronchospasmus dyspnoea hypoxia köhögés orrdugulás oropharingealis fájdalom orrfolyás tüsszögés pulmonalis venookluzív betegség obliteratív bronchiolitis allergiás alveolitis pneumonitis pleurális folyadékgyülem nagyon ritka nagyon ritka nagyon ritka nagyon ritka nagyon ritka nagyon ritka nagyon ritka nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nyálkahártya-gyulladás haemorrhagiás enterocolitis akut pancreatitis ascites stomatitis hasmenés hányás székrekedés hányinger hasi fájdalom fültőmirigy-gyulladás gastrointestinalis haemorrhagia cecitis colitis enteritis gyakori nagyon ritka nagyon ritka nagyon ritka nagyon ritka nagyon ritka nagyon ritka nagyon ritka nagyon ritka nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek májfunkciók zavarai hepatitis venookkluzív májbetegség hepatomegalia sárgaság kolesztatikus hepatitis hepatotoxicitás10 gyakori ritka nagyon ritka nagyon ritka nagyon ritka nem ismert nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei alopecia11 kiütés dermatitis köröm elszíneződése bőr elszíneződése12 Stevens-Johnson-szindróma toxikus epidermális necrolysis besugárzás okozta erythema pruritus (gyulladásból eredő viszketés is) erythema multiforme palmaris-plantaris erythrodysesthesia szindróma (kéz-láb szindróma) urticaria erythema arcduzzanat hyperhidrosis nagyon gyakori ritka ritka ritka ritka nagyon ritka nagyon ritka nagyon ritka nagyon ritka nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei rhabdomyolysis görcs scleroderma izomgörcsök myalgia arthralgia nagyon ritka nagyon ritka nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek cystitis microhaematuria haemorrhagiás cystitis macrohaematuria szuburetrális vérzés húgyhólyagfal-oedema húgyhólyag fibrosis és sclerosis vesekárosodás szérum-kreatininszint emelkedése renalis tubularis nekrózis renalis tubularis rendellenességek toxikus nephropathia haemorrhagiás ureteritis húgyhólyag-zsugorodás nephrogen diabetes insipidus atipikus epithelialis húgyhólyagsejtek szérum karbamid-nitrogén szint emelkedése nagyon gyakori nagyon gyakori gyakori gyakori nagyon ritka nagyon ritka nagyon ritka nagyon ritka nagyon ritka nagyon ritka nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek koraszülés nem ismert A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek spermatogenezis károsodása petefészek-elégtelenség (ritkán irreverzibilis) amenorrhea13 azoospermia/aspermia13 oligospermia13 meddőség petefészek-elégtelenség oligomenorrhea testicularis atrophia gyakori nem gyakori ritka ritka ritka nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert Veleszületett, örökletes és genetikai rendelleneségek intrauterin halál magzati fejlődési rendellenesség magzati növekedési retardáció magzatkárosodás utódokat érintő karcinogén hatás nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók láz hidegrázás asthenia rossz közérzet mellkasi fájdalom fejfájás többszervi elégtelenség reakciók az injekció/infúzió beadási helyén (thrombosis, necrosis, phlebitis, gyulladás, fájdalom, duzzanat, erythema) nagyon gyakori gyakori gyakori gyakori ritka nagyon ritka nagyon ritka nagyon ritka Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei laktát-dehidrogenáz-szint emelkedése a vérben C-reaktív protein-szint emelkedése EKG eltérések bal kamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction; LVEF) csökkenése női nemi hormonok alacsonyabb szintje testtömeg-növekedés vér ösztrogénszint csökkenése vér gonadotropinszint emelkedése nem gyakori nem gyakori nem gyakori nem gyakori nem gyakori nagyon ritka nem ismert nem ismert 1 Az alábbi fertőzések megnövekedett előfordulási és súlyossági kockázattal társultak: pneumonia (beleértve a halálos kimenetelt is), egyéb bakteriális, gombás, vírusos, protozoonok vagy paraziták által okozott fertőzések; lappangó fertőzések reaktiválódása, mint például a vírushepatitisz, tuberkulózis, JC-vírus progresszív multifokális leukoenkephalopathiával (beleértve a halálos kimenetelt is), pneumocystis jiroveci, herpes zoster, strongyloides, sepsis és szeptikus sokk (beleértve a halálos kimenetelt is). 2 halálos kimenetelű eseteket beleértve. 3 akut myeloid leukémiát és akut promyelocitás leukémiát beleértve. 4 csontvelő-depresszió, pancitopenia, neutropenia, agranulocytosis, granulocytopenia, thrombcytopenia (vérzéssel súlyosbított), leukopenia, anaemia formájában jelentkezik. 5 myelopathia, perifériás neuropathia, polineuropathia, neuralgia, dysesthesia, hypoesthesia, paraesthesia, tremor, ízérzési zavar, csökkent ízérzés, szaglászavar formájában jelentkezik. 6 fejfájás, megváltozott mentális működés, görcsrohamok, homályos látástól a látásvesztésig terjedő látászavar formájában jelentkezik. 7 allergiás reakciókkal kapcsolatban figyelték meg. 8 halálos kimenetelű eseteket is beleértve. 9 Bár a ciklofoszfamidhoz kapcsolódó tüdőtoxicitás előfordulása alacsony, az érintett betegek prognózisa rossz. 10 májelégtelenség, hepatikus enkephalopathia, ascites, hepatomegalia, sárgaság, vér bilirubinszint emelkedése, májenzimek (glutamát-oxálacetát-transzamináz, glutamát-piruvát-transzamináz, alkalikus foszfatáz, gamma-glutamil-transzferáz enzimek) szintjének növekedése. 11 kopaszsághoz vezethet. 12 a két tenyéré és saroké. 13 tartósan fennálló. Megjegyzés: A fennálló rendellenességek eredményeként előfordulhatnak bizonyos szövődmények, például tromboembólia, disszeminált intravascularis coagulatio és hemolitikus urémiás szindróma, de ezen szövődmények gyakorisága a Cyclophosphamid Sandoz-zal végzett kemoterápia miatt növekedhet. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antineoplasztikus és immunmoduláló szerek. Antineoplasztikus szerek. Alkiláló vegyületek. Mustárnitrogén analógok. ATC kód: L01AA01 A ciklofoszfamid citosztatikus hatását sokféle tumornál kimutatták. A ciklofoszfamid feltehetően a sejtciklus G2- vagy S-fázisában hat. Még bizonyításra vár, hogy a ciklofoszfamid citosztatikus hatása kizárólag a DNS-alkilálástól függ-e, vagy más mechanizmusok, így például a kromatin transzformációs folyamatok gátlása vagy a DNS-polimerázok gátlása is szerepet játszanak-e benne. Az akrolein nevű metabolit nem rendelkezik daganatellenes hatással, viszont felelős a káros urotoxikus mellékhatásért. A ciklofoszfamid immunszuppresszív hatása azon a tényen alapul, hogy a ciklofoszfamid gátolja a B-sejteket, a CD4+ T-sejteket és kisebb mértékben a CD8+ T-sejteket. Feltételezett továbbá, hogy a ciklofoszfamid gátolja az IgG2 osztály antitestjeit szabályozó szuppresszor sejteket. Keresztrezisztencia, különösen hasonló szerkezetű citotoxikus anyagokkal, pl. ifoszfamiddal és egyéb alkiláló anyagokkal szemben nem zárható ki. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A ciklofoszfamidot inaktív prodrugként adják be, ami a májban aktiválódik. Felszívódás A ciklofoszfamid gyorsan és majdnem teljesen felszívódik a parenterális helyekről. Eloszlás A ciklofoszfamid kevesebb, mint 20%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Metabolitjai nagyobb mértékben kötődnek a fehérjékhez, bár kevesebb mint 70%-ban. Az aktív metabolitok fehérjekötődésének mértéke nem ismert. A ciklofoszfamid bejut a cerebrospinalis folyadékba és az anyatejbe. A ciklofoszfamid és metabolitjai átjuthatnak a méhlepényen. Biotranszformáció A ciklofoszfamid a májban aktiválódik 4-hidroxi-ciklofoszfamid és aldofoszfamid (a 4-hidroxi-ciklofoszfamid tautomer formája) aktív metabolitokká I. fázisú metabolizmussal a citokróm P450 (CYP) enzimek révén. Különféle CYP izoenzimek járulnak hozzá a ciklofoszfamid bioaktiválásához, mint például a CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 és 3A4, amelyek közül a 2B6 mutatja a legnagyobb 4-hidroxiláz aktivitást. A detoxifikáció főleg a glutation-S-transzferáz (GSTA1, GSTP1) és az alkohol-dehidrogenáz (ALDH1, ALDH3) segítségével történik. Az aktív metabolitok plazmakoncentrációja a ciklofoszfamid beadását követő 2-4 órán belül éri el a csúcsszintet, majd a plazmakoncentráció gyorsan csökken. Elimináció A ciklofoszfamid plazma felezési ideje körülbelül 4-8 óra felnőttekben és gyermekekben. Az aktív metabolitok plazma felezési ideje nem ismert. Az allogén csontvelő-transzplantáció keretein belüli nagy dózisú intravénás alkalmazást követően a tiszta ciklofoszfamid plazmakoncentrációja elsőrendű, lineáris kinetikát követ. A konvencionális ciklofoszfamid-terápiával összehasonlítva nagyobb az inaktív metabolitok mennyisége, ami az aktiváló enzimrendszerek telítődésére utal, de arra nem, hogy a metabolizmus milyen állomásai vezetnek az inaktív metabolitok képződéséhez. Nagy dózisú, több napon át alkalmazott ciklofoszfamid-kezelés során a kiindulási vegyület plazmakoncentráció-idő görbe alatti területe csökkent, ami valószínűleg a mikroszomális metabolizmus autoindukciójának köszönhető. A ciklofoszfamid és metabolitjai elsősorban a vesén keresztül választódnak ki. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás A ciklofoszfamid akut toxicitása viszonylag alacsony. Ezt egereken, tengerimalacokon, nyulakon és kutyákon végzett kísérletek igazolják. Krónikus toxicitás Toxikus dózisok hosszú távú adagolása zsíros degeneráció formájában jelentkező májelváltozásokhoz vezetett, amit nekrózis követett. A bélnyálkahártya nem károsodott. A hepatotoxikus hatások küszöbértéke nyulaknál 100 mg/ttkg, míg kutyáknál 10 mg/ttkg volt. Mutagenitás és karcinogenitás A ciklofoszfamid mutagén hatásait különféle in vitro és in vivo vizsgálatokban mutatták ki. Embereknél kromoszómaaberrációkat is megfigyeltek a ciklofoszfamid alkalmazása után. A ciklofoszfamid karcinogén hatásait állatkísérletekben, patkányokon és egereken kimutatták. Teratogén hatás A ciklofoszfamid teratogén hatásait sokféle állatban (egér, patkány, nyúl, rhesus majom, kutya) kimutatták. A ciklofoszfamid gerinc-, szövet-, illetve egyéb malformációkat okozhat. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A Cyclophosphamid Sandoz por oldatos injekcióhoz/infúzióhoz az alábbi kiszerelésekben kapható: Cyclophosphamid Sandoz 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz: 1, 5 vagy 10 db átlátszó, színtelen, I. típusú üvegből készült, 50 ml-es, 500 mg ciklofoszfamidot tartalmazó, bevonat nélküli brómbutil dugóval és piros PP gombos lepattintható tömítéssel ellátott injekciós üveg. Cyclophosphamid Sandoz 1000 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz: 1, 5 vagy 10 db átlátszó, színtelen, I. típusú üvegből készült, 100 ml-es, 1000 mg ciklofoszfamidot tartalmazó, bevonat nélküli brómbutil dugóval és tengerzöld PP gombos lepattintható tömítéssel ellátott injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Az injekciós üvegeket műanyag védőcsomagolással (Onco-Safe) vagy anélkül csomagolják. Az "Onco-Safe" nem érintkezik a gyógyszerrel, kiegészítő szállítási védelmet biztosít, ami növeli az orvosi és a gyógyszerészeti személyzet biztonságát. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Minden 100 mg ciklofoszfamid feloldásához 5 ml oldószert kell adni. A Cyclophosphamid Sandoz por feloldásához való oldószer kiválasztása a tervezett alkalmazási módtól függ. Közvetlen injekció: Ha az oldatot közvetlen injekcióként alkalmazzák, akkor a Cyclophosphamid Sandoz port 0,9%-os, steril nátrium-klorid oldattal kell feloldani. Infúzió: Ha az oldatot iv. infúzióban alkalmazzák, akkor a Cyclophosphamid Sandoz port steril, injekcióhoz való vízzel vagy 0,9%-os, steril nátrium-klorid oldattal kell feloldani. Az injekcióhoz való víz vagy a 0,9%-os nátrium-klorid alábbi mennyiségeit tegyék az injekciós üvegekbe, amely a Cyclophosphamid Sandoz por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz készítményt tartalmazza: 500 mg port tartalmazó injekciós üveg: 25 ml 1000 mg port tartalmazó injekciós üveg: 50 ml Az oldószer injekciós üvegbe injektálásával rendellenesen nagy nyomás jön létre, amely megszűnik, amint a második steril tűt beleszúrja az injekciós üveg gumidugójába. A por könnyen oldódik, amikor erőteljesen összerázza az injekciós üveget, hogy átlátszó oldatot hozzon létre. Ha a por nem oldódik fel azonnal, rázza tovább erőteljesen az injekciós üveget akár még néhány percen át a por teljes feloldódásáig. Az oldatot a feloldás után a lehető leghamarabb be kell adni. Feloldás után az oldat átlátszó, színtelen vagy halványsárga. Kérjük, a további felhasználás előtt ellenőrizze az injekciós üveget. Kizárólag tiszta oldatot szabad felhasználni. A Cyclophosphamid Sandoz por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz készítmény ozmolalitása injekciós vízben oldva 92 mOsm/kg. A Cyclophosphamid Sandoz por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz készítmény ozmolalitása 0,9%-os nátrium-klorid oldatban oldva 353 mOsm/kg és a pH-ja 4,6. Intravénás alkalmazás Az intravénás alkalmazás lehetőleg infúzióban történjék. Infúzió A Cyclophosphamid Sandoz oldatot az infúzió beadása előtt tovább kell hígítani 5%-os dextrózzal vagy 0,9%-os nátrium-klorid oldattal. Közvetlen injekció Kérjük, vegye figyelembe, hogy bolus injekcióként való alkalmazásra kizárólag a steril, 0,9%-os nátrium-klorid oldatban feloldott Cyclophosphamid Sandoz por alkalmas. A vízben oldott Cyclophosphamid Sandoz hipotóniás, nem szabad közvetlen injekcióként beadni. A Cyclophosphamid Sandoz feloldásakor és a vele való munka során be kell tartani a citosztatikumok kezelésére vonatkozó általános szabályokat és előírásokat. A feloldást, lehetőleg vertikális levegőáramlású (angol nevén: laminar air flow) biztonsági fülkében kell elvégezni. A termékkel dolgozó személynek védőmaszkot és védőkesztyűt kell viselnie. Kiömlés esetén a területet alaposan le kell öblíteni vízzel. Ha a Cyclophosphamid Sandoz por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz tárolása (pl. szállítás közben) a maximális hőmérsékletet meghaladó hőmérsékleten történik, a ciklofoszfamid megolvadhat. Az olvadt ciklofoszfamidot tartalmazó injekciós üvegek vizuálisan felismerhetők. A ciklofoszfamid fehér por. Az olvadt ciklofoszfamid átlátszó vagy sárgás, viszkózus folyadék (általában cseppekben található meg az érintett injekciós üvegekben). Az olvadt ciklofoszfamidot tartalmazó injekciós üveg a továbbiakban nem használható fel. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? ? (két keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Az oldás utáni tárolási körülményekre vonatkozóan lásd a 6.3 pontot. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év Az elkészített és hígított oldat használat közbeni fizikai és kémiai stabilitását 24 órán át igazolták 2-8 oC között tárolva. Mikrobiológiai szempontból az elkészített és hígított oldat azonnal felhasználandó, kivéve, ha az oldást és a hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték. Amennyiben az oldatot nem használják fel azonnal, a felhasználásig eltelt idő és a tárolás körülményei a felhasználó felelőssége, és általában nem haladhatja meg a 24 órát 2-8 oC-on történő tárolás esetén. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest Bartók Béla út 43-47. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI Cyclophosphamid Sandoz 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz: OGYI-T-22717/01 1x I-es típusú, 50 ml-es injekciós üvegben OGYI-T-22717/02 5x I-es típusú, 50 ml-es injekciós üvegben OGYI-T-22717/03 10x I-es típusú, 50 ml-es injekciós üvegben Cyclophosphamid Sandoz 1000 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz: OGYI-T-22717/04 1x I-es típusú, 100 ml-es injekciós üvegben OGYI-T-22717/05 5x I-es típusú, 100 ml-es injekciós üvegben OGYI-T-22717/06 10x I-es típusú, 100 ml-es injekciós üvegben 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. augusztus 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. augusztus 26. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. március 31. 23 OGYÉI/43069/2020 OGYÉI/43072/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes korú nők Prepubertásban ciklofoszfamiddal kezelt lányoknál a másodlagos nemi jellegek rendszerint normálisan fejlődnek ki és rendszeres a menzeszük. Prepubertásban ciklofoszfamiddal kezelt lányok később képesek teherbe esni. Azoknál a ciklofoszfamiddal kezelt lányoknál, akiknél a kezelés után fennmaradt a petefészek-működés, nagyobb a kockázata az idő előtti menopauza bekövetkezésének (40 éves kor előtt elmarad a menzesz). Férfi és női fogamzásgátlás A nőknek nem szabad teherbe esniük a kezelés alatt és a terápia abbahagyása után 12 hónapig. A férfiaknak nem szabad gyermeket nemzeniük a kezelés alatt és utána 6 hónapig. Szexuálisan aktív férfiaknak és nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a fenti időszakok alatt. Terhesség Nagyon kevés adat áll rendelkezésre a ciklofoszfamid terhesség alatti alkalmazásáról. Az első trimeszter alatt történő alkalmazás után súlyos, többszörös, veleszületett fejlődési rendellenességeket jelentettek. Az állatkísérletekben teratogenitást és reproduktív toxicitást figyeltek meg.(lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek eredményei, a humán esetjelentések és a hatásmechanizmus alapján nem ajánlott a ciklofoszfamid alkalmazása terhesség alatt, különösen az első trimeszterben. Minden egyes esetben mérlegelni kell a kezelés potenciális előnyeit a magzat potenciális veszélyeztetésével szemben. Szoptatás A ciklofoszfamid kiválasztódik az anyatejbe, és a szoptatott gyermekekben neutropeniát, thrombocytopeniát, a hemoglobinszint csökkenését és hasmenést okozhat. Szoptatás alatt a ciklofoszfamid-kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Termékenység A ciklofoszfamid zavarja az oogenezist és a spermatogenezist. Mindkét nem esetében sterilitást okozhat. A ciklofoszfamid átmeneti vagy maradandó amenorrheát okozhat a nőknél, és oligospermiát vagy azoospermiát a fiúknál, ha a ciklofoszfamid-kezelést a pubertáskor előtt kapják. A ciklofoszfamiddal kezelt férfiaknál oligospermia vagy azoospermia alakulhat ki. Ciklofoszfamid-kezelés előtt a férfiakat tájékoztatni kell a kezelés előtt az életképes spermák tárolásának és eltarthatóságának a lehetőségéről. | 
