Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Sobycombi 5 mg/5 mg tabletta: Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű tabletta (átmérő: 6,9-7,1 mm, magasság: 3,0-5,0 mm). Sobycombi 5 mg/10 mg tabletta: Fehér, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, metszett élű tabletta, egyik oldalán mélynyomású "CS" jelöléssel ellátva (átmérő: 10,0-10,2 mm, magasság: 3,4-5,0 mm). Sobycombi 10 mg/5 mg tabletta: Fehér, ovális, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán bemetszéssel (hosszúság: 13,0-13,3 mm, szélesség: 8 mm, magasság: 3,4-5,0 mm). A tablettán lévő bemetszés nem a tabletta széttörésére szolgál. Sobycombi 10 mg/10 mg tabletta: Fehér, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, metszett élű tabletta, egyik oldalán bemetszéssel (átmérő: 10,0-10,2 mm, magasság: 3,4-5,0 mm). A tablettán lévő bemetszés nem a tabletta széttörésére szolgál. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Sobycombi 5 mg/5 mg tabletta 5 mg bizoprolol-fumarátot és 5 mg amlodipint tartalmaz (amlodipin-bezilát formájában) tablettánként. Sobycombi 5 mg/10 mg tabletta 5 mg bizoprolol-fumarátot és 10 mg amlodipint tartalmaz (amlodipin-bezilát formájában) tablettánként. Sobycombi 10 mg/5 mg tabletta 10 mg bizoprolol-fumarátot és 5 mg amlodipint tartalmaz (amlodipin-bezilát formájában) tablettánként. Sobycombi 10 mg/10 mg tabletta 10 mg bizoprolol-fumarátot és 10 mg amlodipint tartalmaz (amlodipin-bezilát formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mikrokristályos cellulóz (E460) karboximetilkeményítő-nátrium (A típus) vízmentes, kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát (E470b) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Sobycombi tabletta essentialis hypertonia és/vagy stabil koszorúér-betegség kezelésére javasolt - szubsztitúciós terápiaként - azon betegek számára, akik megfelelően vannak beállítva a kombinációban szereplő dózisokkal megegyező hatáserősségű készítmények külön-külön történő, egyidejű adása mellett. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Sobycombi ajánlott dózisa egy tabletta naponta. A fix dózisú kombináció a kezelés megkezdésére nem megfelelő. A Sobycombi-kezelésre történő áttérés előtt a beteg vérnyomásának az egyes összetevők stabil, egyidejűleg alkalmazott dózisainak alkalmazása mellett már beállítottnak kell lennie. A Sobycombi dózisát a kombináció egyes összetevőinek a gyógyszerváltáskor alkalmazott dózisai alapján kell meghatározni. Ha a fix kombinációt alkotó bármelyik hatóanyag adagolásának megváltoztatása bármely okból (pl. újonnan kórismézett, az alapbetegséggel összefüggő kórfolyamat; a beteg állapotának változása vagy gyógyszerkölcsönhatás miatt) szükségessé válik, akkor ismét az egyes összetevőket külön-külön alkalmazva kell meghatározni az adagolást. A kezelést nem ajánlott hirtelen megszakítani, mivel ez a beteg állapotának hirtelen rosszabbodásához vezethet. Idősek Nem szükséges dózismódosítás. Vesekárosodásban szenvedő betegek Enyhe-közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges dózismódosítás. Az amlodipin nem dializálható. Dializált betegeknél fokozott körültekintéssel kell alkalmazni az amlodipint (lásd 4.4 pont). Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 20 ml/perc) esetén a bizoprolol napi dózisa nem haladhatja meg a 10 mg-ot. Májkárosodás Enyhe-közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek részére nem állapítottak meg ajánlásokat az adagolásra vonatkozóan. Az amlodipin farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban nem tanulmányozták. Súlyos májkárosodás esetén a bizoprolol napi dózisa nem haladhatja meg a 10 mg-ot. Gyermekek és serdülők A Sobycombi biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A Sobycombi alkalmazása 18 éves kor alatt nem ajánlott. Az alkalmazás módja Sobycombi tablettát reggel kell bevenni, étkezés közben vagy attól függetlenül. A tablettát folyadékkal kell lenyelni és nem szabad szétrágni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A bizoprolol összetevőhöz kapcsolódóan: - akut szívelégtelenség és a szívelégtelenség dekompenzációjának iv. inotrop terápiát igénylő epizódjai, - kardiogén sokk, - másod- vagy harmadfokú AV-blokk (pacemaker nélkül), - "sick sinus" szindróma, - sinoatriális blokk, - tüneteket okozó bradycardia, - tüneteket okozó hypotonia, - súlyos asthma bronchiale, - az okkluzív perifériás verőérbetegség vagy a Raynaud-szindróma súlyos formái, - kezeletlen phaeochromocytoma (lásd 4.4 pont), - metabolikus acidosis. Az amlodipin összetevőhöz kapcsolódóan: - súlyos hypotensio, - sokk (ideértve a kardiogén sokkot is), - a bal kamra kiáramlási pályájának elzáródása (pl. nagyfokú aorta-stenosis), - akut szívizom infarctust követő, haemodinamikailag instabil szívelégtelenség. A Sobycombi tablettához kapcsolódóan: - bizoprolollal, amlodipinnel, dihidropiridin-származékokkal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mindenekelőtt az ischaemiás szívbetegek esetében, a Sobycombi tablettával végzett kezelést a bizoprolol összetevő miatt tilos hirtelen megszakítani, kivéve, ha ez egyértelműen indokolt, mivel ez a szívbetegség átmeneti súlyosbodásához vezethet. A Sobycombi tablettával végzett kezelés megkezdése és befejezése - a bizoprolol összetevő miatt - rendszeres ellenőrzést tesz szükségessé. A bizoprolol összetevő miatt, a Sobycombi tablettát körültekintően kell alkalmazni: - bronchospasmus (asthma bronchiale, obstruktív légúti betegségek) esetén, - nagy szérumglükózszint-ingadozásokkal járó cukorbetegségben (a kezelés elfedheti a hypoglycaemia tüneteit), - szigorú diéta során, - folyamatban lévő deszenzibilizáló kezelés során. Más béta-blokkolókhoz hasonlóan a bizoprolol is fokozhatja az allergének iránti érzékenységet és az anaphylaxiás reakciók súlyosságát. Az adrenalin-kezelés nem minden esetben éri el a várt terápiás hatást. - elsőfokú AV-blokkban, - Prinzmetal-anginában. Koszorúér-vasospasmus eseteit figyelték meg. Az anginás rohamok nem zárhatók ki teljesen a Prinzmetal-anginában szenvedő betegeknél bizoprolol adása esetén, a nagy béta1-szelektivitás ellenére sem. - okkluzív perifériás verőérbetegségben (különösen a kezelés megkezdésekor súlyosbodhatnak a tünetek), - általános érzéstelenítés során. A bizoprolol kombinálása verapamil- vagy diltiazem-típusú kalcium-antagonistákkal, I. osztályú antiarrhythmiás szerekkel és centrálisan ható vérnyomáscsökkentőkkel általában nem ajánlott - a részleteket lásd a 4.5 pontban. Általános érzéstelenítésben részesülő betegek Általános érzéstelenítés esetén a béta-receptorok gátlása csökkenti a szívritmuszavarok és a myocardium-ischaemia előfordulásának gyakoriságát az anesztézia indukciója és az intubáció alatt, valamint a műtét utáni időszakban. Jelenleg azt javasolják, hogy a béta-receptor blokádot a perioperatív időszakban is fenn kell tartani. Az aneszteziológusnak tudnia kell a béta-blokkoló alkalmazásáról, mivel az kölcsönhatásba léphet más szerekkel. Ez bradyarrythmiát, a reflex-tachycardia csökkenését, illetve a vérveszteség kompenzálását biztosító reflex gyengülését eredményezi. Amennyiben a műtét előtt a béta-blokkoló-kezelés felfüggesztését szükségesnek ítélik, akkor ezt fokozatosan kell elvégezni és az általános érzéstelenítés előtt mintegy 48 órával be kell fejezni. Asthma bronchialéban, vagy más krónikus, obstruktív tüdőbetegségekben szenvedő betegek Bár a kardioszelektív (béta1-szelektív) béta-blokkolók kevésbé befolyásolhatják a tüdő működését a nem szelektív béta-blokkolókhoz képest, mégis, a többi béta-blokkolóhoz hasonlóan obstruktív légúti tüdőbetegség esetén kerülni kell az alkalmazásukat, hacsak arra nem áll fenn valamilyen kényszerítő klinikai körülmény. Ha ilyen ok fennáll, a bizoprolol csak óvatossággal alkalmazható. Obstruktív tüdőbetegségekben szenvedő betegek esetén a bizoprolol-kezelést a lehető legkisebb dózissal kell kezdeni és a beteg rendszeres monitorozása szükséges, az esetleg előforduló új tünetek miatt, mint például nehézlégzés, terhelési intolerancia vagy köhögés. Asthma bronchialéban, vagy más krónikus, obstruktív tüdőbetegségekben, amelyek tüneteket okozhatnak, hörgőtágítók egyidejű alkalmazása szükséges. Asthmás betegeknél alkalmanként előfordulhat a légúti ellenállás növekedése, ezért szükségessé válhat a béta2-stimulánsok dózisának növelése. Psoriasisban szenvedő betegek Pikkelysömörben vagy ennek kórelőzménye esetén béta-blokkolók (pl. bizoprolol) csak az előnyök és a kockázatok gondos mérlegelése után adhatók. Phaeochromocytomás betegek Phaeochromocytomás betegeknek az alfa-receptor blokád eléréséig tilos bizoprololt adni. Thyreotoxicosis A bizoprolol-kezelés elfedheti a thyreotoxicosis tüneteit. Hipertenzív krízis Az amlodipin biztonságossága és hatásossága hipertenzív krízisben nem bizonyított. Szívelégtelenségben szenvedő betegek A szívelégtelenségben szenvedő betegeket - az amlodipin összetevő miatt - körültekintően kell kezelni. Egy súlyos (NYHA III-IV-es stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegeknél végzett, hosszú távú, placebokontrollos vizsgálat során a pulmonaris oedema bejelentett előfordulási gyakorisága magasabb volt az amlodipinnel, mint a placebóval kezelt csoportban. A kalciumcsatorna-blokkolókat (pl. az amlodipint) pangásos szívelégtelenségben szenvedőknél körültekintően kell alkalmazni, mivel fokozhatják a későbbiekben bekövetkező szív-érrendszeri szövődmények és a halálozás kockázatát. Alkalmazása májkárosodásban szenvedő betegeknél Az amlodipin felezési ideje megnyúlt, AUC-értékei magasabbak májkárosodásban szenvedő betegeknél. Adagolásra vonatkozó ajánlásokat nem határoztak meg. Emiatt az amlodipin-kezelést a dózistartomány alsó határának megfelelő dózissal kell megkezdeni és körültekintően kell eljárni mind a kezelés megkezdésekor, mind a dózis növelésekor. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lassú dózistitrálásra és gondos monitorozásra lehet szükség. Alkalmazása vesekárosodásban Az amlodipin ilyen betegeknél normál dózisokban alkalmazható. Az amlodipin plazmakoncentrációk változásai nem függenek össze a vesekárosodás súlyosságával. Az amlodipin nem dializálható. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Sobycombi kis- vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Egy koszorúér-betegeknél végzett vizsgálatban a bizoprolol nem befolyásolta a gépjárművezetéshez szükséges képességeket. Mindazonáltal, tekintettel a gyógyszerre adott egyéni reakciók különbözőségére, nem zárható ki a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett kedvezőtlen hatás. Ezt leginkább gyógyszerváltáskor, valamint alkohol fogyasztása esetén kell figyelembe venni. Az amlodipin kis vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az amlodipint szedő betegeknél szédülés, fejfájás, kimerültség vagy hányinger jelentkezik, reakcióképességük csökkent lehet. Körültekintés ajánlott. 4.9 Túladagolás Tünetek A bizoprolol túladagolásakor (pl. 15 mg-os napi adag szedése 7,5 mg helyett) harmadfokú AV-blokkról, bradycardiáról és szédülésről számoltak be. A béta-blokkoló túladagolásakor általában leggyakoribb várható tünetek: bradycardia, hypotonia, bronchospasmus, akut szívelégtelenség és hypoglycaemia. Mindezidáig csak néhány bizoprolol-túladagolási esetről (maximális dózis 2000 mg) számoltak be hypertoniás és/vagy koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél: ezekben az esetekben bradycardia és/vagy hypotonia volt észlelhető, és az összes beteg meggyógyult. Az egyéni érzékenység a bizoprolol egyszeri, nagy dózisa iránt igen nagy interindividuális ingadozást mutat; a szívelégtelenségben szenvedő betegek valószínűleg rendkívül érzékenyek. A rendelkezésre álló adatok szerint, az amlodipin jelentős túladagolása túlzott mértékű perifériás értágulatot és esetleg reflexes tachycardiát okozhat. Kifejezett és feltehetően tartós, szisztémás hypotoniáról, sőt akár végzetes kimenetelű sokkról is beszámoltak. Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek. Kezelés Túladagolás esetén le kell állítani a Sobycombi-kezelést, és szupportív és tüneti terápiát kell alkalmazni. A várt farmakológiai hatások és a többi béta-blokkolóra vonatkozó ajánlások alapján, a következő, általános intézkedéseket kell megfontolni, ha ez klinikai szempontból indokolt. Bradycardia: atropin iv. adása. Megfelelő hatás hiányában óvatosan izoprenalin vagy egyéb pozitív kronotróp hatású szer adható. Bizonyos körülmények között pacemaker transvenosus bevezetése válhat szükségessé. Hypotonia: intravénás folyadékpótlást és vazopresszorokat kell alkalmazni. Glükagon iv. adása hasznos lehet. Az amlodipin túladagolás következtében kialakult, klinikai szempontból jelentős hypotonia aktív szív-érrendszeri támogatást igényel a szívműködés és a légzés rendszeres ellenőrzésével, az alsó végtagok felpolcolásával, a keringő folyadéktérfogat és a diuresis monitorozásával. Érösszehúzó szer adása hasznosnak bizonyulhat az értónus és a vérnyomás helyreállítására, feltéve, hogy alkalmazásának nincs ellenjavallata. Az intravénásan adott kalcium-glükonát jótékony hatású lehet a kalciumcsatorna-blokád hatásainak felfüggesztésére. AV-blokk (másod-/harmadfokú): a betegeket gondosan monitorozni kell, továbbá izoprenalin-infúzióval vagy pacemaker transvenosus beültetésével kell kezelni. Szívelégtelenség hirtelen súlyosbodása: diuretikumok, inotrop szerek, értágítók iv. adása. Bronchospasmus: hörgőtágító pl. izoprenalin, béta2-agonisták és/vagy aminofillin adása. Hypoglycaemia: glükóz iv. adása. Egyes esetekben a gyomormosás hasznos lehet. Egészséges önkénteseknél kimutatták, hogy 10 mg amlodipin alkalmazását követően, a 2 órán belül alkalmazott aktivált szén csökkenti az amlodipin felszívódásának ütemét. A rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat szerint, a bizoprolol csak elenyésző mértékben dializálható. Mivel az amlodipin fehérjekötődése erős, a dialízis aligha bizonyul előnyösnek. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A bizoprolol összetevőhöz kapcsolódóan: Nem ajánlott kombinációk Verapamil- ill. kisebb mértékben diltiazem-típusú kalciumantagonisták: kedvezőtlenül befolyásolják a kontraktilitást és az atrioventricularis ingerület-átvezetést. A verapamil intravénás alkalmazása béta-blokkolóval kezelt betegeknél súlyos hypotoniához és atrioventricularis blokkhoz vezethet. Centrálisan ható vérnyomáscsökkentők, pl. klonidin és mások (pl. metildopa, moxonodin és rilmenidin): a centrálisan ható vérnyomáscsökkentők egyidejű alkalmazása súlyosbíthatja a szívelégtelenséget a centrális szimpatikus tónus csökkentése révén (csökken a szívfrekvencia, csökken a perctérfogat és értágulat lép fel). A hirtelen megvonás - különösen, ha ez a béta-blokkoló elhagyása előtt történik - fokozhatja a "rebound hypertonia" kockázatát. Körültekintéssel alkalmazandó kombinációk Dihidropiridin-típusú kalciumantagonisták (pl. felodipin és amlodipin): együttes alkalmazásuk növelheti a hypotonia kockázatát. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél nem zárható ki, hogy fokozódik a kamrai pumpafunkció további romlásának kockázata. I. osztályú antiarrhythmiás szerek (pl. kinidin, dizopiramid, lidokain, fenitoin, flekainid, propafenon): a pitvar-kamrai átvezetési időre gyakorolt hatás és a negatív inotrop hatás felerősödhet. III. osztályú antiarrhythmiás szerek (pl. amiodaron): a pitvar-kamrai átvezetési időre kifejtett hatás felerősödhet. Lokális béta-blokkoló készítmények (pl. szemcseppek glaucoma kezelésére): additívan fokozhatják a bizoprolol szisztémás hatásait. Paraszimpatomimetikumok: egyidejű alkalmazásuk megnyújthatja a pitvar-kamrai átvezetési időt és fokozhatja a bradycardia kockázatát. Inzulin és orális antidiabetikumok: a vércukorszint-csökkentő hatás fokozódása. A béta-adrenerg receptorok gátlása elfedheti a hypoglycaemia tüneteit. Érzéstelenítőszerek: a reflexes tachycardia gyengül és a hypotonia kockázata fokozódik (az általános érzéstelenítéssel kapcsolatos további tájékoztatástért lásd még a 4.4 pontot). Digitalis glikozidok: a szívfrekvencia csökkenése, a pitvar-kamrai átvezetési idő megnyúlása. Nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID-ok): a NSAID-ok gyengíthetik a bizoprolol vérnyomáscsökkentő hatását. Béta-szimpatomimetikumok (pl. izoprenalin, dobutamin): kombinálásuk bizoprolollal csökkentheti mind a két szer hatását. A béta- és alfa-adrenerg receptorokat egyaránt aktiváló szimpatomimetikumok (pl. noradrenalin, adrenalin): kombinálásuk a bizoprolollal felfedheti e szerek alfa-adrenerg receptorok közvetítésével megvalósuló érszűkítő hatásait és ez vérnyomás-emelkedéshez vezet. Az ilyen kölcsönhatások jelentkezését nem szelektív béta-blokkolók alkalmazásakor valószínűbbnek tartják. Az egyidejű alkalmazás antihipertenzív szerekkel, továbbá más, vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező gyógyszerekkel (pl. triciklusos antidepresszánsok, barbiturátok, fenotiazinok) növelheti a hypotonia kockázatát. Együttadása megfontolandó a következőkkel Meflokin: fokozott a bradycardia kockázata. Monoamino-oxidáz gátlók (kivéve MAO-B gátlók): a béta-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatása, továbbá a hipertóniás krízis kockázata is fokozott. Az amlodipin összetevőhöz kapcsolódóan Más gyógyszerek hatása az amlodipinre CYP3A4 gátlók: az amlodipin egyidejű alkalmazása erős-mérsékelt hatású CYP3A4 gátlókkal (proteázgátlók, antifungális azolok, makrolidek [pl. eritromicin vagy klaritromicin], verapamil vagy diltiazem) az amlodipin-expozíció számottevő növekedését idézheti elő, ami a hypotonia megnövekedett kockázatát eredményezheti. Ezeknek a farmakokinetikai ingadozásoknak a klinikai következményei időseknél kifejezettebbek lehetnek. Klinikai monitorozásra és dózismódosításra lehet szükség emiatt. CYP3A4 induktorok: ismert CYP3A4 induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, orbáncfű - Hypericum perforatum) használata esetén. Az amlodipin hatásai más gyógyszerekre Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik más gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatásához. Takrolimusz: amlodipinnel történő együttes alkalmazáskor fennáll a kockázata annak, hogy a takrolimusz vérszintje megemelkedik, de ennek az interakciónak a farmakokinetikai mechamizmusa még nem teljesen ismert. A takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében azoknál a betegeknél, akik a takrolimusszal történő kezeléskor amlodipint kapnak, a takrolimusz vérszintjét monitorozni kell, és ha szükséges, akkor a takrolimusz dózisát módosítani kell. mTOR (mammalian target of rapamycin) -gátlók: az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz, CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját. Klaritromicin: a klaritromicin a CYP3A4 egyik inhibitora. A hypotonia fokozott kockázata áll fenn a klaritromicint amlodipinnel együtt kapó betegeknél. A betegek szoros megfigyelése javasolt, ha az amlodipint egyidejűleg adagolják klaritromicinnel. Ciklosporin: ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más populációk körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin völgykoncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0-40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát. Szimvasztatin: Az amlodipin 10 mg-os és a szimvasztatin 80 mg-os dózisait ismételten, egyidejűleg alkalmazva a szimvasztatin-expozíció 77%-kal nőtt a szimvasztatin-monoterápiához képest. Amlodipinnel kezelt betegek esetében a szimvasztatin napi dózisát 20 mg-ra kell korlátozni. Klinikai kölcsönhatás-vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, a digoxin vagy a warfarin farmakokinetikáját. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások - Nagyon gyakori ? 1/10 - Gyakori ? 1/100 - < 1/10 - Nem gyakori ? 1/1 000 - < 1/100 - Ritka ? 1/10 000 - < 1/1 000 - Nagyon ritka < 1/10 000 - Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg) A mellékhatások táblázatos felsorolása MedDRA szervrendszer osztály Nemkívánatos hatás Gyakoriság Bizoprolol Amlodipin Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Leukocytopenia, thrombocytopenia - Nagyon ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek Allergiás reakciók - Nagyon ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperglycaemia - Nagyon ritka Pszichiátriai kórképek Alvászavarok (álmatlanság), depresszió Nem gyakori Nem gyakori Rémálmok, hallucinációk Ritka - Kedélyváltozások (pl. szorongás) - Nem gyakori Zavartság - Ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés, fejfájás Gyakori Gyakori Syncope Ritka Nem gyakori Aluszékonyság - Gyakori Remegés, ízérzészavar, hypoaesthesia, paraesthesia - Nem gyakori Fokozott izomtónus, perifériás neuropathia - Nagyon ritka Extrapyramidalis zavar - Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek Csökkent könnyáramlás (kontaktlencsét használók esetében figyelembe kell venni) Ritka - Conjunctivitis Nagyon ritka - Látászavar (pl. diplopia) - Gyakori A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Hallászavarok Ritka - Tinnitus - Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Bradycardia Nem gyakori - Szívelégtelenség súlyosbodása Nem gyakori - AV-átvezetési zavarok Nem gyakori - Palpitatio - Gyakori Arrhythmia (pl. bradycardia, kamrai tachycardia és pitvarfibrilláció) - Nem gyakori Myocardialis infarctus - Nagyon ritka Érbetegségek és tünetek Hideg- vagy zsibbadásérzés a végtagokban Gyakori - Kipirulás - Gyakori Hypotonia Nem gyakori Nem gyakori Vasculitis - Nagyon ritka Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Bronchospasmus asthma bronchiale vagy kórelőzményben szereplő obstruktív légúti betegség esetén Nem gyakori - Allergiás rhinitis Ritka - Dyspnoe - Gyakori Köhögés, rhinitis - Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányás Gyakori Nem gyakori Hasi fájdalom, dyspepsia - Gyakori Hányinger, megváltozott bélműködés (pl. hasmenés, székrekedés) Gyakori Gyakori Szájszárazság - Nem gyakori Pancreatitis, gastritis, gingiva hyperplasia - Nagyon ritka Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Hepatitis Ritka Nagyon ritka Icterus, emelkedett májenzimszintek (többnyire cholestasissal együtt) - Nagyon ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Túlérzékenységi reakciók (viszketés, kipirulás) Ritka - Alopecia Nagyon ritka Nem gyakori A béta-blokkolók pikkelysömört idézhetnek elő, ill. azt súlyosbíthatják, vagy psoriasis-szerű bőrkiütést idézhetnek elő Nagyon ritka - Purpura, a bőr elszíneződése, hyperhidrosis, pruritus, exanthema, urticaria - Nem gyakori Angiooedema, erythema multiforme, exfoliatív dermatitis, Stevens-Johnson-szindróma, Quincke-oedema, fényérzékenység - Nagyon ritka Bőrkiütés Ritka Nem gyakori Toxikus epidermalis necrolysis - Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgyengeség Nem gyakori - Bokaduzzanat - Gyakori Arthralgia, myalgia, hátfájás - Nem gyakori Izomgörcsök Nem gyakori Gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vizeletürítési zavar, nycturia, gyakori vizelés - Nem gyakori A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Erectilis diszfunkció Ritka Nem gyakori Gynaecomastia - Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia Nem gyakori Gyakori Kimerültség Gyakori Gyakori Oedema - Nagyon gyakori Mellkasi fájdalom, fájdalom, rossz közérzet - Nem gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Hypertriglyceridaemia, emelkedett májenzim (ALAT, ASAT) szintek Ritka - Testsúlygyarapodás/-csökkenés - Nem gyakori Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: béta-blokkolók; béta-blokkolók és más kombinációk, ATC kód: C07FB07. Bizoprolol A bizoprolol nagy béta1-szelektivitású adrenerg receptor blokkoló, amely nem rendelkezik sem intrinsic stimuláló aktivitással (ISA), sem klinikailag jelentős membránstabilizáló hatással. Csekély az affinitása a bronchusok, valamint az erek simaizomzatában található és az anyagcserében érintett béta2-receptorok iránt. Mindezek alapján általánosan elmondható, hogy a bizoprolol várhatóan nem befolyásolja a légúti ellenállást és a béta2-receptorok közvetítésével érvényesülő anyagcserehatásokat. Béta1-szelektivitása túlterjed a terápiás dózistartományon. Krónikus szívelégtelenségben nem szenvedő koszorúér-betegeknél, akutan alkalmazva, a bizoprolol csökkenti a szívfrekvenciát és a verőtérfogatot, ill. ebből eredően pedig a perctérfogatot és az oxigénfogyasztást. A tartós kezelés során a kezdetben emelkedett perifériás rezisztencia csökken. Amlodipin Az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó, kalcium-ion beáramlást gátló szer (ún. lassú Ca-csatorna blokkoló vagy kalciumantagonista); gátolja a kalcium ionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizom és az érfal simaizomsejtjeibe. Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa az érfali simaizomzatra közvetlenül kifejtett relaxáló hatásával függ össze. A pontos mechanizmus, amely révén az amlodipin enyhíti az anginát nem teljesen ismert, azonban az amlodipin a következő két hatása révén mérsékli a teljes ischaemiás terhelést: 1. Az amlodipin a perifériás arteriolák tágításával csökkenti a teljes perifériás érellenállást (az utóterhelést) amivel szemben a szív dolgozik. Mivel a szívfrekvencia változatlan marad, a szívnek ez a tehermentesítése csökkenti a myocardium energiafogyasztását és oxigénigényét. 2. Az amlodipin hatásmechanizmusának valószínűleg a fő koszorúerek és a coronaria arteriolák tágítása is része - mind az ép, mind az ischaemiás régiókban. Koszorúér-görcsben (Prinzmetal vagy variáns anginában) szenvedő betegek esetében ez az értágulat növeli a myocardium oxigénellátását. Hypertoniás betegek esetében, napi egyszeri adagolás mellett klinikailag szignifikáns mértékben 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A lassú hatáskezdet miatt amlodipin alkalmazásakor nem jellemző az akut hypotonia kialakulása. Anginás betegek esetében az amlodipin napi egyszeri alkalmazása növeli a fizikai terhelhetőség teljes időtartamát, az angina jelentkezéséig, valamint az 1 milliméteres ST-depresszió kialakulásáig eltelt időt, továbbá csökkenti az anginás rohamok gyakoriságát és a glicerin-trinitrát tabletták felhasználását. Az amlodipin szedése nem jár együtt semmiféle nemkívánatos anyagcserehatással vagy a plazma lipidszintek változásával; asthmás, diabéteszes és köszvényes betegeknél egyaránt alkalmazható. A kombinált készítmény farmakodinámiás hatása A kombináció a két hatóanyag egymást kiegészítő hatásmechanizmusa révén - a vazoszelektív kalciumcsatorna-blokkoló amlodipin a perifériás rezisztencia csökkentésével és a kardioszelektív béta-blokkoló bizoprolol a perctérfogat csökkentésével - lehetővé teszi a vérnyomáscsökkentő hatás fokozódását. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás, eloszlás Bizoprolol Per os alkalmazás után a bizoprolol felszívódik; biohasznosulása kb. 90%-os. Az eloszlási térfogat 3,5 l/kg. A bizoprolol plazmafehérje-kötődése kb. 30%-os. Amlodipin Terápiás dózisokban, szájon át adva az amlodipin jól felszívódik, vérszintje 6-12 órával a gyógyszeradás után tetőzik. Abszolút biohasznosulását 64-80%-ra becsülik. Eloszlási térfogata kb. 21 l/kg. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a vérkeringésben lévő amlodipin kb. 97,5%-a plazmafehérjékhez kötött. Az étkezés nem befolyásolja az amlodipin biohasznosulását. Biotranszformáció, elimináció Bizoprolol A bizoprolol két úton választódik ki a szervezetből: 50% a májban inaktív metabolitokká alakul át, amelyeket ezután a vese választ ki. A fennmaradó 50%-ot a vese választja ki változatlan formában. A teljes clearance kb. 15 l/óra. A vérplazmában 10-12 órás felezési idő napi egyszeri adagolás után 24 óra hatástartamot biztosít. Amlodipin A terminális eliminációs felezési idő a vérplazmában kb. 35-50 óra, összhangban áll a napi egyszeri adagolással. Az amlodipin a májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A vizeletbe 10% változatlan formában, 60% metabolitokként választódik ki. Linearitás/nem-linearitás A bizoprolol farmakokinetikája lineáris és az életkortól független. Alkalmazása máj- és vesekárosodás esetén Mivel a bizoprolol azonos mértékben eliminálódik a vesében és a májban, károsodott vese- vagy májműködésű betegek esetében nincs szükség dózismódosításra. Az amlodipin károsodott májműködésű betegeknél történő alkalmazásáról rendkívül kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében a csökkent amlodipin-clearance eredményeként hosszabb a felezési idő és kb. 40-60%-kal nő az AUC. Alkalmazása időseknél Az amlodipin maximális plazmakoncentrációjának eléréséhez szükséges idő idősebb és fiatalabb alanyok esetében hasonló. Idősebb betegeknél az amlodipin clearance valamelyest csökken, melynek következményeként az AUC és az eliminációs felezési idő nő. Az AUC és az eliminációs felezési idő növekedése pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a tanulmányozott betegek korosztályának megfelelő volt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Bizoprolol A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó, nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A többi béta-blokkolóhoz hasonlóan, nagy dózisban a bizoprolol is okozott anyai (csökkent táplálékbevitel és a testgyarapodás elmaradása) és embrionális/újszülöttkori toxicitást (embrio resorptio fokozott előfordulása, az utódok csökkent születési súlya, megkésett testi fejlődés), azonban teratogenitást nem észleltek. Amlodipin Reprodukciós toxikológia A patkányokon és egereken elvégzett reprodukciós vizsgálatok az ellés késését, a vajúdás időtartamának meghosszabbodását, és az utódok csökkent túlélését mutatták ki a humán alkalmazásra javasolt maximális dózisnál (mg/ttkg alapon számolva) kb. 50-szer magasabb dózisszinten. A fertilitás károsodása Patkányoknál a legfeljebb 10 mg/ttkg/nap (mg/m2 alapon számolva a humán alkalmazásra ajánlott maximális dózis kb. 8-szorosának megfelelő*) dózisú amlodipin-kezelés (hímeknél 64 napon át, nőstényeknél a párzást megelőző 14 napon át) nem befolyásolta a fertilitást. Egy másik, úgyszintén patkányokon elvégzett vizsgálatban, amelyben a hím állatokat 30 napon át kezelték amlodipin-bezilát - mg/ttkg alapon számolva - a humán dózisnak megfelelő dózisaival, csökkent follikulus stimuláló hormon és tesztoszteron szinteket találtak, továbbá a spermiumsűrűség, valamint az érett spermatidok és a Sertoli-sejtek számának csökkenését észlelték. Karcinogenitás, mutagenitás Két éven át a táplálékban - a számítások szerint 0,5, 1,25 vagy 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet eredményező koncentrációban - adagolt amlodipinnel kezelt patkányokon és egereken nem mutatkozott karcinogenitás. A legnagyobb dózis - amely mg/m2 alapon számolva egerek esetében megfelelt a 10 mg-os javasolt maximális humán dózisnak, míg patkányoknál az utóbbi kétszerese* volt - egereknél közel volt a maximális tolerált adaghoz, patkányoknál azonban nem. A mutagenitási vizsgálatok nem fedtek fel gyógyszerfüggő hatásokat sem gén-, sem kromoszómaszinten. * 50 kg testtömegű beteget alapul véve Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 84 db vagy 90 db tabletta OPA/Alu/PVC-Alu buborékcsomagolásban, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egykeresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA KRKA, d.d., Novo mesto, marjeka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI Sobycombi 5 mg/5 mg tabletta OGYI-T-22699/01 28× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban, dobozban OGYI-T-22699/02 30× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban, dobozban OGYI-T-22699/03 56× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban, dobozban OGYI-T-22699/04 60× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban, dobozban OGYI-T-22699/05 84× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban, dobozban OGYI-T-22699/06 90× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban, dobozban Sobycombi 5 mg/10 mg tabletta OGYI-T-22699/07 28× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban, dobozban OGYI-T-22699/08 30× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban, dobozban OGYI-T-22699/09 56× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban, dobozban OGYI-T-22699/10 60× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban, dobozban OGYI-T-22699/11 84× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban, dobozban OGYI-T-22699/12 90× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban, dobozban Sobycombi 10 mg/5 mg tabletta OGYI-T-22699/13 28× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban, dobozban OGYI-T-22699/14 30× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban, dobozban OGYI-T-22699/15 56× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban, dobozban OGYI-T-22699/16 60× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban, dobozban OGYI-T-22699/17 84× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban, dobozban OGYI-T-22699/18 90× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban, dobozban Sobycombi 10 mg/10 mg tabletta OGYI-T-22699/19 28× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban, dobozban OGYI-T-22699/20 30× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban, dobozban OGYI-T-22699/21 56× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban, dobozban OGYI-T-22699/22 60× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban, dobozban OGYI-T-22699/23 84× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban, dobozban OGYI-T-22699/24 90× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban, dobozban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. július 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. október 28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. augusztus 7. 15 OGYÉI/41365/2022 OGYÉI/41373/2022 OGYÉI/41375/2022 OGYÉI/41378/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Sobycombi a terhesség során nem alkalmazható - kivéve, ha ez egyértelműen szükséges, ha nincs biztonságosabb alternatíva, és ha maga a betegség nagyobb kockázattal jár az anya és a magzat számára. A bizoprolol rendelkezik olyan farmakológiai hatásokkal, melyek károsan befolyásolhatják a terhességet és/vagy a magzatot/újszülöttet. Általában elmondható, hogy a béta-adrenerg receptor blokkoló szerek csökkentik a méhlepény perfúzióját, ami a magzati fejlődés elmaradásával, intrauterin halálozással, vetéléssel vagy koraszüléssel jár. Nemkívánatos hatások (pl. hypoglykaemia és bradycardia) jelentkezhetnek a magzatnál vagy az újszülöttnél. Ha béta-adrenerg receptor blokkolókkal végzett kezelés szükséges, szelektív béta1-receptor blokkoló választandó. A bizoprolol nem alkalmazható terhesség ideje alatt, kivéve, ha ez egyértelműen szükséges. Ha a bizoprolol-kezelést szükségesnek ítélik, monitorozni kell az uteroplacentáris véráramlást és a magzati növekedést. A terhességre vagy a magzatra káros hatások jelentkezése esetén megfontolandó másik gyógyszer alkalmazása. Az újszülöttet gondosan monitorozni kell. Rendszerint a születés utáni első 3 napon várhatók a hypoglycaemia és a bradycardia tünetei. Az amlodipin biztonságossága terhességben nem bizonyított. Állatkísérletekben, nagy dózisok alkalmazásakor reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Alkalmazása terhességben csak akkor ajánlott, ha nincs biztonságosabb alternatíva, valamint, ha maga a betegség nagyobb kockázattal jár az anya és a magzat számára. Szoptatás Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek. Nem ismert, hogy a bizoprolol kiválasztódik-e az anyatejbe. A Sobycombi alkalmazása során nem ajánlott a szoptatás. Termékenység Néhány, kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt betegnél a spermatozoonok feji részében észlelt, reverzibilis biokémiai változásokról számoltak be. Az amlodipin termékenységre esetlegesen kifejtett hatásaival kapcsolatos klinikai adatok nem kielégítőek. Az egyik, patkányon elvégzett vizsgálatban a hím termékenységet károsító nemkívánatos hatásokat észleltek (lásd 5.3 pont). | 
