Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Ebilfumin 30 mg kemény kapszula A kemény kapszula teste és teteje erős sárga, a kapszulatetőn fekete "OS 30" jelzéssel. Kapszulaméret: 4. A kapszula fehér, granulált port tartalmaz. Ebilfumin 45 mg kemény kapszula A kemény kapszula teste és teteje átlátszatlan fehér, a kapszulatetőn fekete "OS 45" jelzéssel. Kapszulaméret: 4. A kapszula fehér, granulált port tartalmaz. Ebilfumin 75 mg kemény kapszula A kemény kapszula teste átlátszatlan fehér, teteje erős sárga, a kapszulatetőn fekete "OS 75" jelzéssel. Kapszulaméret: 2. A kapszula fehér, granulált port tartalmaz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóActavis Group PTC ehf. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Ebilfumin 30 mg kemény kapszula 30 mg oszeltamivirnek megfelelő oszeltamivir-foszfát kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Ebilfumin 45 mg kemény kapszula 45 mg oszeltamivirnek megfelelő oszeltamivir-foszfát kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Ebilfumin 75 mg kemény kapszula 75 mg oszeltamivirnek megfelelő oszeltamivir-foszfát kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Ebilfumin 30 mg kemény kapszula Kapszulamag Hidegen duzzadó keményítő (kukoricakeményítőből származó) Talkum Povidon (K-29/32) Kroszkaramellóz-nátrium Nátrium-sztearil-fumarát Kapszulahéj Zselatin Sárga vas-oxid (E172) Titán-dioxid (E171) Jelölőfesték Sellak Glaze-45% (20% észterezett) Fekete vas-oxid (E172) Propilén-glikol (E1520) Ammónium-hidroxid 28% (E527) Ebilfumin 45 mg kemény kapszula Kapszulamag Hidegen duzzadó keményítő (kukoricakeményítőből származó) Talkum Povidon (K-29/32) Kroszkaramellóz-nátrium Nátrium-sztearil-fumarát Kapszulahéj Zselatin Titán-dioxid (E171) Jelölőfesték Sellak Glaze-45% (20% észterezett) Fekete vas-oxid (E172) Propilén-glikol (E1520) Ammónium-hidroxid 28% (E527) Ebilfumin 75 mg kemény kapszula Kapszulamag Hidegen duzzadó keményítő (kukoricakeményítőből származó) Talkum Povidon (K-29/32) Kroszkaramellóz-nátrium Nátrium-sztearil-fumarát Kapszulahéj Kapszulatető: Zselatin Sárga vas-oxid (E172) Titán-dioxid (E171) Kapszulatest: Zselatin Titán-dioxid (E171) Jelölőfesték Sellak Glaze-45% (20% észterezett) Fekete vas-oxid (E172) Propilén-glikol (E1520) Ammónium-hidroxid 28% (E527) Javallat4.1 Terápiás javallatok Influenza kezelése Az Ebilfumin az influenzára jellemző tüneteket mutató felnőttek és gyermekek - beleértve az időre született újszülötteket is -számára javallott, ha a közösségben influenzavírus mutatható ki. A hatásosság akkor volt igazolható, ha az első tünetek megjelenése után két napon belül elkezdték a kezelést.. Influenza megelőzése - Post-expozíciós megelőzés 1 éves, vagy ennél idősebb betegeknél, ha klinikailag diagnosztizált influenzás beteggel érintkeztek, amikor a közösségben influenza vírus mutatható ki. - Az Ebilfumin influenza prevenciójaként történő alkalmazásakor az eseteket egyedileg kell megítélni a körülmények és a védelmet igénylő populáció figyelembevételével. Kivételes esetben (pl. ha a cirkuláló- és a vakcina vírustörzsei nem felelnek meg egymásnak, illetve pandemia esetén), megfontolandó a szezonális prevenció 1 évesek, vagy ennél idősebbek esetében. - Az Ebilfumin 1 éves kor alatti csecsemőknél az influenza post-expozíciós prevenciójára javallott, influenza pandémia kitörése esetén (lásd 5.2 pont). Az Ebilfumin nem helyettesíti az influenza elleni vakcinációt. A vírus elleni szerek influenza kezelésére és megelőzésére történő alkalmazásáról a hivatalos ajánlások alapján kell dönteni. Az oszeltamivir kezelésre vagy megelőzésre történő alkalmazásának eldöntése előtt figyelembe kell venni az aktuálisan terjedő influenzavírus ismert tulajdonságait, az influenzavírus gyógyszerrel szembeni érzékenységéről rendelkezésre álló információkat minden szezonban, és a betegség különböző földrajzi térségekre és betegpopulációkra gyakorolt hatását (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az Ebilfumin kemény kapszulák bioekvivalens gyógyszerformák. A 75 mg-os dózis beadható: - egy 75 mg-os kapszula formájában - egy 30 mg-os kapszula és egy 45 mg-os kapszula formájában. A kereskedelmi forgalomban kapható oszeltamivir 6 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítmény alkalmazása javasolt azoknál a gyermekeknél és felnőtteknél, akik nem tudják lenyelni a kapszulát vagy alacsonyabb dózisra van szükségük. Felnőttek és 13 éves vagy annál idősebb serdülők Kezelés: Serdülőknek (13-17 éveseknek) és felnőtteknek az ajánlott orális dózis 75 mg oszeltamivir, naponta kétszer, 5 napon keresztül. Testtömeg Ajánlott dózis 5 napon keresztül Ajánlott dózis 10 napig* Csökkent immunitású betegeknek >40 kg 75 mg naponta kétszer 75 mg naponta kétszer *Csökkent immunitású felnőtt és serdülő betegeknél a kezelés ajánlott időtartama 10 nap. További információkért lásd a Különleges betegcsoportok, Csökkent immunitású betegek fejezetet. A kezelést a lehető leghamarabb, az influenza tüneteinek megjelenését követő két napon belül el kell kezdeni. Post-expozíciós prevenció: Fertőzött beteggel történt közeli érintkezés után az influenza prevenciójára ajánlott dózis serdülőknek (13-17 éveseknek) és felnőtteknek 75 mg oszeltamivir naponta egyszer, 10 napon keresztül. Testtömeg Ajánlott dózis 10 napon keresztül Ajánlott dózis 10 napig Csökkent immunitású betegeknek >40 kg 75 mg naponta egyszer 75 mg naponta egyszer A kezelést a lehető leghamarabb, az influenzás egyénnel történt érintkezést követő két napon belül el kell kezdeni. Prevenció közösségben jelentkező influenzajárvány ideje alatt: Az ajánlott dózis az influenza prevenciójára járvány idején 75 mg oszeltamivir naponta egyszer, legfeljebb 6 hétig (vagy legfeljebb 12 hétig csökkent immunitású betegeknél, lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). Gyermekek 1-12 éves gyermekek Az Ebilfumin 30 mg-os, 45 mg-os és 75 mg-os kapszula áll rendelkezésre a csecsemők, illetve az 1 éves vagy annál idősebb gyermekek számára. Kezelés: az alábbi, testtömeg szerinti adagolási rend ajánlott csecsemők és 1 éves vagy az annál idősebb gyermekek kezelésére: Testtömeg Ajánlott dózis 5 napon keresztül Ajánlott dózis 10 napig* Csökkent immunitású betegeknek 10 kg-15 kg 30 mg naponta kétszer 30 mg naponta kétszer >15 kg-23 kg 45 mg naponta kétszer 45 mg naponta kétszer >23 kg-40 kg 60 mg naponta kétszer 60 mg naponta kétszer >40 kg 75 mg naponta kétszer 75 mg naponta kétszer *Csökkent immunitású gyermekeknél (>1 éves) a kezelés ajánlott időtartama 10 nap. További információkért lásd a Különleges betegcsoportok, Csökkent immunitású betegek fejezetet. A kezelést, a lehető leghamarabb, az influenza tüneteinek megjelenését követő két napon belül el kell kezdeni. Post-expozíciós prevenció: Influenzás beteggel történt érintkezés után az Ebilfumin megelőzésre ajánlott dózisai a következők: Testtömeg Ajánlott dózis 10 napon keresztül Ajánlott dózis 10 napig Csökkent immunitású betegeknek 10 kg-15 kg 30 mg naponta egyszer 30 mg naponta egyszer >15 kg-23 kg 45 mg naponta egyszer 45 mg naponta egyszer >23 kg-40 kg 60 mg naponta egyszer 60 mg naponta egyszer >40 kg 75 mg naponta egyszer 75 mg naponta egyszer Prevenció közösségben terjedő influenzajárvány alatt: Influenzajárvány alatti prevenciós vizsgálatokat 12 éves kor alatti gyermekeknél nem végeztek. 0-12 hónapos csecsemők Kezelés: Az ajánlott kezelési dózis 0-12 hónapos csecsemők számára naponta kétszer 3 mg/kg. Farmakokinetikai és biztonságossági adatok alapján a 0-12 hónapos csecsemőknek ez a dózis biztosítja azt az előanyag és aktív metabolit plazmakoncentrációt, ami a klinikai hatásosság és a biztonságossági profil tekintetében várhatóan hasonló az idősebb gyermekeknél és a felnőtteknél tapasztaltakhoz (lásd 5.2 pont). A következő adagolási útmutató javasolt 0-12 hónapos csecsemők kezelésére: Testtömeg* Ajánlott dózis 5 napig** Ajánlott dózis 10 napig** Csökkent immunitású betegeknek 3 kg 9 mg naponta kétszer 9 mg naponta kétszer 4 kg 12 mg naponta kétszer 12 mg naponta kétszer 5 kg 15 mg naponta kétszer 15 mg naponta kétszer 6 kg 18 mg naponta kétszer 18 mg naponta kétszer 7 kg 21 mg naponta kétszer 21 mg naponta kétszer 8 kg 24 mg naponta kétszer 24 mg naponta kétszer 9 kg 27 mg naponta kétszer 27 mg naponta kétszer 10 kg 30 mg naponta kétszer 30 mg naponta kétszer * A táblázat nem tartalmaz minden lehetséges testtömeg adatot erre a populációra. Minden 1 év alatti gyermeknél a dózis meghatározásához 3 mg/kg adaggal kell számolni a beteg testtömegétől függetlenül. A kezelést a lehető leghamarabb, az influenza tüneteinek megjelenését követő két napon belül el kell kezdeni. **Csökkent immunitású csecsemőknél (0-12 hónapos) a kezelés ajánlott időtartama 10 nap. További információkért lásd a Különleges betegcsoportok, Csökkent immunitású betegek fejezetet. Ez az adagolási ajánlás nem vonatkozik koraszülött csecsemőkre, vagyis azokra, akiknek a fogantatástól számított kora kevesebb mint 36 hét. Ezekre, a fiziológiai funkciók éretlensége miatt eltérő adagolást igénylő betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat. Post-expozíciós prevenció: Influenza pandémia kitörésekor az egy éves kor alatti csecsemők számára javasolt profilaktikus dózis a kezelési adag fele. Ez a csecsemők és 1 éves vagy annál idősebb gyermekek és felnőttek olyan klinikai adatain alapul, amelyek azt mutatják, hogy a napi terápiás dózis felének megfelelő prevenciós dózis klinikailag hatásos az influenza megelőzésében. 0-12 hónapos csecsemőknek az alábbi, életkor alapján számított profilaktikus adagolás javasolt (az expozíció szimulációra vonatkozóan lásd az 5.2 pontot): Életkor Ajánlott dózis 10 napig Ajánlott dózis 10 napig Csökkent immunitású betegeknek 0-12 hónap 3 mg/kg naponta egyszer 3 mg/kg naponta egyszer Ez az adagolási ajánlás nem vonatkozik koraszülött csecsemőkre, vagyis azokra, akiknek a fogantatástól számított kora kevesebb, mint 36 hét. Ezekre, a fiziológiai funkciók éretlensége miatt eltérő adagolást igénylő betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat. Prevenció a közösségben terjedő influenzajárvány alatt: 0-12 hónapos gyermekekre vonatkozóan influenzajárvány idején nem végeztek prevenciós vizsgálatokat. Az ex tempore előállítható gyógyszerformára vonatkozó utasításokat lásd 6.6 pontban. Speciális populációk Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges sem a terápiás sem a preventív dózis módosítása. Nem végeztek vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő gyermekeknél. Vesekárosodás Az influenza kezelése: Közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt és serdülő (13-17 éves) betegeknél dózismódosítás szükséges. Az ajánlott dózisok az alábbi táblázatban találhatók. Kreatinin clearance Kezelésre ajánlott dózis >60 (ml/perc) 75 mg naponta kétszer >30-60 (ml/perc) 30 mg naponta kétszer >10-30 (ml/perc) 30 mg naponta egyszer ?10 (ml/perc) Nem ajánlott (nem áll rendelkezésre adat) Hemodializált betegek 30 mg minden hemodialízis kezelést követően Peritoneális dializisben részesülő betegek* 30 mg egyszeri dózis *Folyamatos ambuláns peritoneális dialízisben (CAPD) részesülő betegek vizsgálataiból származó adatok; az oszeltamivir_karboxilát clearance várhatóan magasabb az automatizált peritoneális dializis (APD) mód alkalmazásakor. Az APD kezelési mód CAPD-re váltható, amennyiben a nephrológus indokoltnak tartja. Influenza prevenciója: A közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt és serdülő (13-17 éves) beteg dózisát az alábbi táblázat szerint kell módosítani. Kreatinin clearance Prevencióra ajánlott dózis >60 (ml/perc) 75 mg naponta egyszer >30-60 (ml/perc) 30 mg naponta egyszer >10-30 (ml/perc) 30 mg minden második nap ?10 (ml/perc) Nem ajánlott (nem áll rendelkezésre adat) Hemodializált betegek 30 mg, minden második hemodialízis kezelést követően Peritoneális dializisben részesülő betegek* 30 mg hetente egyszer *Folyamatos ambuláns peritoneális dialízisben (CAPD) részesülő betegek vizsgálataiból származó adatok; az oszeltamivir-karboxilát clearance várhatóan magasabb az automatizált peritoneális dializis (APD) mód alkalmazásakor. Az APD kezelési mód CAPD-re váltható, amennyiben a nephrológus indokoltnak tartja. Vesekárosodásban szenvedő csecsemőkre és (12 éves vagy annál fiatalabb) gyermekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat ahhoz, hogy bármilyen adagolási javaslatot lehessen adni. Idősek Nem szükséges a dózis módosítása kivéve, ha a beteg igazoltan közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenved. Immunkompromittált betegek Kezelés: az influenza kezelésre csökkent immunitású betegeknél a kezelés ajánlott időtartama 10 nap (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). Nem szükséges a dózis módosítása. A kezelést az influenza tüneteinek megjelenését követő két napon belül minél előbb meg kell kezdeni. Szezonális profilaxis: hosszabb időtartamú, szezonális profilaxis maximum 12 hetes alkalmazását értékelték csökkent immunitású betegeknél (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Azok a betegek, akik nem tudják lenyelni a kapszulát, a megfelelő oszeltamivir dózist szuszpenzió formájában kaphatják. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az oszeltamivir csak az influenzavírusok által okozott betegség ellen hatásos. Nincs bizonyíték arra, hogy az oszeltamivir az influenzavíruson kívül bármely más kórokozó által okozott betegségben hatásos lenne (lásd 5.1 pont). Az oszeltamivir nem helyettesíti az influenza elleni védőoltást. Az oszeltamivir alkalmazása az adott egyénnél nem befolyásolhatja az évente esedékes influenza elleni vakcináció szükségességéről hozott döntést. Az influenza elleni védelem csak az oszeltamivir adagolása alatt áll fenn. Az oszeltamivirt kizárólag akkor szabad az influenza kezelésére és prevenciójára alkalmazni, ha megbízható epidemiológiai adatok igazolják, hogy influenza vírus terjed a közösségben. Kimutatták, hogy az aktuálisan terjedő influenzavírus-törzsek oszeltamivir érzékenysége nagymértékben változó (lásd 5.1 pont). Ezért a felíró orvosnak az aktuálisan terjedő influenzavírusok oszeltamivir érzékenységéről rendelkezésre álló legfrissebb információkat kell figyelembe vennie, amikor az oszeltamivir alkalmazásáról dönt. Súlyos társbetegség Az oszeltamivir biztonságosságáról és hatásosságáról nem állnak rendelkezésre információk olyan betegekre vonatkozóan, akik súlyos és bizonytalan kimenetelű, más természetű betegségben szenvednek, és akiknél fennállhat az azonnali hospitalizáció szükségessége. Immunkompromittált betegek Az oszeltamivir-kezelés vagy profilaxis hatásossága immunkompromittált betegeknél nem egyértelműen bizonyított. (lásd 5.1 pont). Szív-/légzőrendszeri betegség Az oszeltamivir hatásossága nem megalapozott krónikus szívbetegségben és/vagy légzőrendszeri betegségben szenvedők esetében. Ebben a populációban nincs különbség a komplikációk előfordulási gyakoriságában a kezelt és placebo csoport között (lásd 5.1 pont). Gyermekek Jelenleg nem állnak rendelkezésre olyan adatok, amelyek alapján koraszülött csecsemőkre (<36 hetes fogantatástól számított kor) vonatkozó adagolási ajánlásokat lehetne adni. Súlyos vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban szenvedő serdülő (13-17 éves korú) és felnőtt betegek esetében mind a terápiás, mind a preventív dózis módosítása ajánlott. Vesekárosodásban szenvedő csecsemőkre és (1 éves vagy idősebb) gyermekekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat ahhoz, hogy bármilyen adagolási javaslatot lehessen adni (lásd a 4.2 és 5.2 pont). Neuropszichiátriai események Influenzás betegek, különösen gyermekek és serdülők oszeltamivir-kezelése során neuropszichiátriai eseményeket jelentettek. Ilyen eseményeket oszeltamivirrel nem kezelt influenzás betegeknél is tapasztaltak. A betegeknél gondosan figyelni kell a viselkedés megváltozását, és a kezelés folytatásáról minden betegnél az előny-kockázat alapos értékelése alapján kell dönteni (lásd 4.8 pont). Segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az oszeltamivir nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Oszeltamivir túladagolás eseteiről számoltak be klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követően. A túladagolásról szóló jelentések többségében nem jelentettek mellékhatást. A túladagolást követően jelentett mellékhatások természetükben és eloszlásukban hasonlók voltak azokhoz, amelyeket az oszeltamivir terápiás adagjainál észleltek, és a 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások c. pontban kerültek feltüntetésre. Specifikus antidotum nem ismert. Gyermekek Gyermekeknél gyakrabban jelentettek túladagolást, mint felnőtteknél és serdülőknél. Óvatosan kell eljárni az oszeltamivir belsőleges szuszpenzió elkészítésekor és az oszeltamivir készítmények gyermekeknél történő alkalmazásakor. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az oszeltamivir farmakokinetikai tulajdonságai, mint pl. a kismértékű fehérjekötődés, a CYP450 és glükuronidáz rendszertől független metabolizmus (lásd 5.2 pont) arra utalnak, hogy ezen mechanizmusok révén valószínűleg nem jönnek létre klinikailag jelentős kölcsönhatások. Probenecid Normál vesefunkciójú betegeknél probenecid egyidejű alkalmazásakor nincs szükség dózismódosításra. A renalis tubuláris szekréció anionos útját hatásosan gátló probeneciddel egyidejű alkalmazás eredményeként az oszeltamivir aktív metabolitjának vérszintje kb. kétszeresére emelkedik. Amoxicillin Az oszeltamivir nem lép kinetikai kölcsönhatásba az ugyanazon az úton eliminálódó amoxicillinnel, ami arra utal, hogy ezen az útvonalon csupán gyenge oszeltamivir interakció jön létre. Renalis elimináció A renalis tubuláris szekrécióért veresengő, klinikailag fontos gyógyszerkölcsönhatás nem valószínű, aminek oka a legtöbb ilyen vegyület ismert biztonságossági tartománya, az aktív metabolit eliminációs karakterisztikája (glomerulus filtráció és anionos tubuláris szekréció) és az ilyen utak exkréciós kapacitása. Azonban gondosan kell eljárni, amikor az oszeltamivirt olyan betegeknek írják fel, akiknek egyidejűleg szedett gyógyszerei ugyanúgy ürülnek, mint az oszeltamivir és szűk terápiás szélességgel rendelkeznek (pl. klórpropamid, metotrexát, fenilbutazon). További információk Nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatást az oszeltamivir vagy fő metabolitja, és az együtt adott paracetamol, acetilszalicilsav, cimetidin vagy antacidok (magnézium- és alumínium-hidroxid, illetve kalciumkarbonát), rimantadin vagy warfarin között (warfarinnal stabilan kezelt nem influenzás betegeknél). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az oszeltamivir összesített biztonságossági profilja influenza ellen oszeltamivirrel kezelt 6049 felnőtt/serdülő és 1473 gyermek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok adatain, továbbá 3990 felnőtt/serdülő, valamint 253 gyermek kezeléséből származó adatokon alapul, akik az influenza megelőzésére oszeltamivirt vagy placebót kaptak, illetve kezelésben nem részesültek. Továbbá 245 csökkent immunitású beteg (beleértve 7 serdülő és 39 gyermek) kapott oszeltamivirt az influenza kezelésére és 475, immunkompromittált betegnek (beleérve 18 gyermeket, akik közül 10 oszeltamivirt, 8 pedig placebót kapott) adtak oszeltamivirt vagy placebót az influenza megelőzésére. Felnőttek/serdülők esetében a leggyakrabban jelentett mellékhatás a terápiás vizsgálatok során az émelygés és hányás, a prevenciós vizsgálatok során az émelygés volt. Ezen mellékhatások többsége egyetlen alkalommal fordult elő az első vagy a második kezelési napon, és 1-2 napon belül spontán megszűntek. Gyermekeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányás volt. A betegek többségénél ezen mellékhatások nem vezettek az oszeltamivir-kezelés leállításához. Az oszeltamivir forgalomba hozatala óta a következő súlyos ritka mellékhatásokat jelentették: anafilaxiás és anafilaktoid reakciók, májbetegségek (fulminans hepatitis, májfunkciós zavar és sárgaság), angioneuroticus oedema, Stevens-Johnson szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, gastrointestinalis vérzés és neuropszichiátriai események (a neuropszichiátriai eseményekkel kapcsolatosan lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban felsorolt mellékhatásokat a következő kategóriákba sorolták be: nagyon gyakori (?1/10 ), gyakori (?1/100-<1/10), nem gyakori (?1/1000-<1/100), ritka (?1/10 000-<1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). A táblázatban a mellékhatások megfelelő kategóriába történő besorolása a klinikai vizsgálatokból származó összesített analízisek alapján történik. Influenza kezelése és prevenciója felnőtteknél és serdülőknél: A felnőtteknél/serdülőknél a terápiás és prevenciós vizsgálatok során az ajánlott dózis mellett (kezelésre 75 mg naponta kétszer, 5 napig és prevencióra 75 mg naponta egyszer legfeljebb 6 hétig) észlelt leggyakoribb mellékhatások az 1. táblázatban találhatóak. Azoknál a betegeknél, akik az oszeltamivirt az ajánlott dózisban profilaxisként kapták (75 mg naponta egyszer legfeljebb 6 hétig) a jelentett biztonságossági profil minőségileg hasonló volt a terápiás vizsgálatoknál tapasztaltakhoz, a profilaktikus vizsgálatokban alkalmazott hosszabb adagolás ellenére is. 1. táblázat Oszeltamivirrel végzett, az influenza kezelésére és prevenciójára vonatkozó klinikai vizsgálatok vagy a forgalomba hozatal utáni megfigyelések során észlelt mellékhatások felnőtteknél és serdülőknél Szervrendszer Mellékhatások a gyakoriságuk szerint Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Fertőző betegségek és parazitafertőzések bronchitis, herpes simplex, nasopharyngitis, felső légúti fertőzések, sinusitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakció anafilaxiás reakciók, anafilaktoid reakciók Pszichiátriai kórképek agitáció, szokatlan viselkedés, szorongás, zavartság, téveszmék, delirium, hallucináció, rémálmok, önkárosítás Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás álmatlanság éberségi szint megváltozása, convulsio Szembetegségek és szemészeti tünetek látászavar Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek szívritmuszavar Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés, torokfájás, orrfolyás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek émelygés hányás, hasi fájdalom (beleértve a felhasi fájdalmat is), dyspepsia gastrointestinalis vérzés, haemorrhagiás colitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek májenzimemelkedés fulminans hepatitis, májelégtelenség, hepatitis Szervrendszer Mellékhatások a gyakoriságuk szerint Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei ekcéma, dermatitis, kiütés, urticaria angioneuroticus oedema, erythema multiforme, Stevens-Johnson szindróma, toxicus epidermalis necrolysis Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók fájdalom, szédülés (beleértve a vertigót is), fáradtság, láz, végtagfájdalom Influenza kezelése és prevenciója gyermekeknél: Összesen 1473 gyermek (köztük egyébként egészséges, 1-12 éves gyermek és 6-12 éves, asztmás gyermek) vett részt klinikai vizsgálatokban, amelyekben az oszeltamivirt influenza kezelésére adták. Közülük 851 gyermeket kezeltek oszeltamivir szuszpenzióval. Összesen 158 gyermek kapta az oszeltamivir ajánlott dózisát naponta egyszer, egy expozíció utáni, egy háztartásban élők között végzett prevenciós vizsgálatban (n = 99) egy 6 hetes gyermekgyógyászati szezonális prevenciós vizsgálatban (n = 49) és egy 12 hetes, immunkompromittált betegekkel végzett gyermekgyógyászati szezonális prevenciós vizsgálatban (n = 10). A 2. táblázat a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatásokat mutatja. 2. táblázat Oszeltamivirrel gyermekeken végzett, az influenza kezelését és prevencióját célzó klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások (életkor/testtömeg szerinti adagolás [napi egyszer 30 mg-tól 75 mg-ig] Szervrendszer Mellékhatások a gyakoriságuk szerint Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Fertőző betegségek és parazitafertőzések otitis media Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás Szembetegségek és szemészeti tünetek conjunctivitis (beleértve a vörös szemeket, szemváladékozást és szemfájdalmat is) A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei fülfájás dobhártyarendellenesség Szervrendszer Mellékhatások a gyakoriságuk szerint Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés, orrdugulás orrfolyás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányás hasi fájdalom (beleértve a felhasi fájdalmat is), dyspepsia, hányinger A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei dermatitis (beleértve az allergiás és atopiás dermatitist is) Egyes, kiválasztott mellékhatások leírása Pszichiátriai kórképek és idegrendszeri betegségek és tünetek Az influenza különböző neurológiai és magatartási tünetekkel társulhat, beleértve olyan eseményeket is, mint pl. hallucinációk, delírium és viselkedési zavarok, amelyek néhány esetben fatális kimenetelűek lehetnek. Ezek az események megjelenhetnek encephalitis vagy encephalopathia formájában, de jelentkezhetnek nyilvánvaló súlyos betegség nélkül is. A forgalomba hozatalt követően oszeltamivirt kapott influenzás betegeknél convulsióról és delíriumról számoltak be (beleértve az olyan tüneteket, mint pl. az éberségi szint megváltozása, zavartság, viselkedési zavarok, téveszmék, hallucinációk, nyugtalanság, szorongás, rémálmok), amelyek nagyon ritkán a beteg saját maga által okozott sérüléséhez vagy fatális kimentelhez vezettek. Ezeket az eseményeket elsősorban gyermek- és kamaszkorú betegek esetében jelentették, gyakran hirtelen jelentkeztek és gyorsan megszűntek. Az oszeltamivir szerepe ezekben az eseményekben nem ismert. Hasonló neuropszichiátriai eseményekről olyan influenzás betegek esetében is beszámoltak, akik nem szedtek oszeltamivirt. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek A hepatobiliáris rendszer betegségei, beleértve a hepatitist és az emelkedett májenzimszinteket az influenzaszerű betegségben szenvedőknél. Ezek között előfordul fatális kimenetelű fulmináns hepatitis/májelégtelenség is. Egyéb speciális populációk Gyermekek (1 éves kor alatti csecsemők) Az oszeltamivir terápia farmakokinetikai, farmakodinámiai és biztonságossági profilját két vizsgálatban írták le, melyeket 135, influenza fertőzött, 1 éves kor alatti csecsemőn végeztek. A biztonságossági profil hasonló volt az életkori csoportok között, a hányás, a hasmenés és a pelenkakiütés voltak a leggyakrabban jelentett mellékhatások (lásd 5.2 pont). Nem áll elegendő adat rendelkezésre olyan csecsemőkre vonatkozóan, akiknek a fogantatástól számított kora kevesebb mint 36 hét. Az egy évesnél fiatalabb csecsemőknél az influenza kezelésére alkalmazott oszeltamivir prospektív és retrospektív obszervációs vizsgálataiból (ezekben összesen több mint 2400, ebbe a korcsoportba tartozó csecsemő vett részt), az epidemiológiai adatbázis-kutatásokból és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó biztonságossági információk azt mutatják, hogy az egy évesnél fiatalabb csecsemőknél tapasztalt biztonságossági profil hasonló az egy éves vagy az annál idősebb gyermekeknél megállapított biztonságossági profilhoz. Idősek és krónikus szívbetegségben és/vagy tüdőbetegségben szenvedő betegek Az influenza-kezelési vizsgálatokba bevont populáció egyébként egészséges felnőttekből/serdülőkből és fokozott kockázatnak kitett betegekből állt (olyan betegek, akiknél nagyobb az influenza szövődmények kialakulásának kockázata, pl. idősek és krónikus szívbetegségben vagy légzőrendszeri betegségben szenvedő betegek). Általánosságban, a fokozott kockázatnak kitett betegeknél észlelt mellékhatás-profil minőségileg hasonló volt az egészséges fiatal felnőttekéhez. Immunkompromittált betegek Két vizsgálatban értékelték az influenza kezelést csökkent immunitású betegeknél, amelyekben a betegek szokásos dózisú vagy magas dózisú (kétszeres vagy háromszoros dózis) oszeltamivir kezelésben részesültek (lásd 5.1 pont). Az oszeltamivir ezekben a klinikai vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profilja azonos volt azzal, amelyet korábbi klinikai vizsgálatban figyeltek meg, amelyben az oszeltamivirt influenza kezelésére alkalmazták valamennyi korcsoportban nem csökkent immunitású betegeknél (másképpen egészséges betegek vagy "kockázatnak kitett betegek" [pl. azok, akik légzési és/vagy kardiális társbetegségben szenvedtek]). A leggyakoribb mellékhatás, amelyet csökkent immunitású gyermekeknél jelentettek, a hányás (28%) volt. Egy 12-hetes, 475 immunkompromittált beteggel, köztük 18, 1-től 12 éves korú gyermekkel végzett profilaktikus vizsgálatban tapasztalt biztonságossági profil 238 betegnél - akik oszeltamivirt kaptak - megegyezett azzal, amit az oszeltamivir korábbi, profilaktikus klinikai vizsgálataiban tapasztaltak. Fennálló asthma bronchialéban szenvedő gyermekek Általánosságban, a fennálló asthma bronchialéban szenvedő gyermekeknél a mellékhatás-profil minőségileg hasonló volt az egyébként egészséges gyermeknél tapasztalt mellékhatás-profilhoz. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás víruselleni szerek, neuraminidáz-inhibitorok ATC kód: J05A H02 Az oszeltamivir-foszfát az aktív metabolit (oszeltamivir-karboxilát) előanyaga (prodrug). Az aktív metabolit az influenzavírus neuraminidáz-enzimeinek szelektív gátlója, mely enzimek a virion felszínén található glikoproteinek. A vírus neuraminidáz enzim szükséges mind a vírus nem-fertőzött sejtbe történő behatolásához, mind az újonnan keletkezett vírusrészecskék fertőzött sejtekből történő kiszabadulásához és a fertőző vírus további terjedéséhez a szervezetben. Az oszeltamivir-karboxilát in vitro gátolja mind az influenza A mind az influenza B neuraminidáz enzimeit. Az oszeltamivir-foszfát in vitro gátolja az influenzavírus fertőzést és replikációt. Az orálisan adott oszeltamivir in vivo gátolja az influenza A és B vírus replikációját és patogenitását, állatokon kísérletesen előidézett influenza-fertőzésben, olyan vérszint mellett, amelyet embernél naponta kétszer adott 75 mg oszeltamivirrel érnek el. Az oszeltamivir influenza A és B elleni antivirális aktivitását igazolja az egészséges önkénteseknél kísérletesen előidézett influenza elleni hatás. Az oszeltamivirre vonatkozó neuraminidáz enzim IC50 értékek klinikailag izolált influenza A esetében 0,1 nM és 1,3 nM közé estek, influenza B esetében pedig az érték 2,6 nM volt. Az influenza B-re vonatkozóan magasabb medián IC50 értékeket (8,5 nMig terjedően) figyeltek meg a publikált vizsgálatokban. Klinikai vizsgálatok Az influenza-fertőzés kezelése Ez a javallat a természetesen előforduló influenzás megbetegedések esetén végzett klinikai vizsgálatokon alapul, amelyeket elsősorban az influenza A vírus okozott. Az oszeltamivir csak az influenzavírus által okozott betegségek ellen hatásos. A statisztikai analízisek ezért csak az influenzával fertőzött egyénekre vonatkoznak. Az összesített, kezelt vizsgálati populációban, mely magába foglalta mind az influenza-pozitív, mind a negatív egyéneket (kezelésbe bevont, ITT populáció), a primer hatékonyság az influenza-negatív egyének számával arányosan csökkent. Az összesített kezelt vizsgálati populációban az influenza-fertőzést a bevont betegek 67%-ánál (46%-74%) igazolták. Az idősek 64%-a volt influenza-pozitív. A krónikus szív- és/vagy légzőszervi betegségben szenvedők 62%-a volt influenza-pozitív. Minden fázis III vizsgálatba kizárólag a helyi lakosság körében terjedő influenza idején vontak be betegeket. Felnőttek és 13 éves vagy ennél idősebb serdülők: a betegeket akkor vonták be a vizsgálatokba, ha a tünetek megjelenését követő 36 órán belül jelentkeztek, ?37,8°C lázuk volt, melyet legalább egy légzőrendszeri tünet (köhögés, nasalis tünet vagy torokfájás) és legalább egy szisztémás tünet (myalgia, hidegrázás / izzadás, gyengeség, fáradtság, vagy fejfájás) kísért. A kezelési vizsgálatba bevont, napi kétszer 75 mg oszeltamivirrel 5 napig kezelt, influenza-pozitív felnőttek és serdülők (n = 2413) összesített analízise szerint, az influenza betegség medián időtartama kb. egy nappal csökkent a placebo csoportban észlelt 5,2 napról (95% CI 4,9-5,5 nap) 4,2 napra (95% CI 4,0-4,4 nap; p?0,0001). Azoknak az alanyoknak az aránya, akiknél specifikus alsó-légúti komplikációk (főleg bronchitis) fejlődtek ki, és antibiotikum kezelést kaptak, a placebo csoportban észlelt 12,7%-ról (135/1063) 8,6%-ra (116/1350) csökkent az oszeltamivirrel kezelt populációban (p =0,0012). Az influenza kezelése nagy kockázatnak kitett populációban: az influenza betegség medián időtartama idősek (?65 év) és krónikus szív- és/vagy légzőszervi betegségben szenvedő betegek esetében, akiket naponta kétszer 75 mg oszeltamivirrel kezeltek 5 napig, nem csökkent szignifikánsan. A láz összesített időtartama egy nappal csökkent az oszeltamivirrel kezelt csoportban. Influenza-pozitív időseknél az oszeltamivir szignifikánsan csökkentette az antibiotikumokkal kezelt specifikus alsó-légúti komplikációk (főleg bronchitis) előfordulási gyakoriságát, a placebo csoportban észlelt 19%-ról (52/268) 12%-ra (29/250), az oszeltamivirrel kezelt csoportban (p = 0,0156). Az influenza-pozitív, krónikus szív- és/vagy légúti betegségben szenvedő betegeknél az antibiotikumokkal kezelt, alsó-légúti komplikációk (főleg bronchitis) összesített előfordulási gyakorisága 17% (22/133) volt a placebo csoportban és 14% (16/118) az oszeltamivirrel kezelt csoportban (p = 0,5976). Influenza kezelése terhes nőknél: Az oszeltamivir terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatosan nem végeztek kontrollos klinikai vizsgálatokat, ugyanakkor a forgalomba hozatalt követő és retrospektív obszervációs vizsgálatokból származó bizonyítékok ennél a betegcsoportnál az aktuális adagolási rend, csökkent morbiditásban és mortalitásban megnyilvánuló előnyét igazolták. A farmakokinetikai elemzések eredményei alacsonyabb aktív metabolit expozíciót mutatnak, ennek ellenére terhes nőknél nem javasolt az influenza kezelésére vagy megelőzésére alkalmazott dózisok módosítása (lásd 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok "Speciális populációk" alpont). Influenza kezelése gyermekeknél: egy vizsgálatban, melyet egyébként egészséges (65% influenza-pozitív), 1-12 éves gyermekek (átlagéletkor 5,3 év) bevonásával végeztek, akiknek lázuk volt (?37,8°C), valamint vagy köhögtek, vagy náthájuk volt, az influenza-pozitív betegek 67%ának influenza A fertőzése, 33%-nak influenza B fertőzése volt. A tünetek fellépése után 48 órán belül elkezdett oszeltamivir-kezelés szignifikánsan, 1,5 nappal (95% CI 0,6-2,2 nap; p <0,0001) csökkentette a gyógyulásig eltelt időt (vagyis a normál egészségi állapot és aktivitás visszatért, a láz, köhögés és nátha megszűnt) a placebóhoz hasonlítva. Az oszeltamivir csökkentette az akut otitis media előfordulását, a placebo csoportban észlelt 26,5%-ról (53/200) 16%-ra (29/183), az oszeltamivirrel kezelt gyermekek esetében (p = 0,013). Egy második vizsgálatot is végeztek 334, asthmás gyermekkel (6-12 évesek), akik közül 53,6% volt influenza-pozitív. Az oszeltamivirrel kezelt csoportban a betegség medián időtartama nem csökkent szignifikánsan. A 6. napra (a kezelés utolsó napja) a FEV1 10,8%-kal emelkedett az oszeltamivir csoportban, a placebo csoportban pedig 4,7%-ra (p = 0,0148). Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén minden korosztálnál halasztást engedélyez az oszeltamivir vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Az 1 év alatti csecsemőkre vonatkozó javallat az idősebb gyermekek hatásossági adatainak extrapolációján, az ajánlott adagolás pedig farmakokinetikai modellezés adatain alapul (lásd 5.2 pont). Influenza B fertőzés kezelése: az influenza-pozitív populációban összesen 15%-nak volt influenza B fertőzése, az egyes vizsgálatokban ez az arány 1 és 33% közé esett. A betegség medián időtartama az influenza B-vel fertőzött betegek esetében nem különbözött szignifikánsan az egyes vizsgálatok kezelési csoportjai között. Az influenza B-vel fertőzött 504 beteg minden vizsgálatból származó adatait összesítve értékelték. Az oszeltamivir az összes tünet megszűntéig eltelt időt 0,7 nappal (95% CI 0,1-1,6 nap; p = 0,022), a láz időtartamát (? 37,8°C) a köhögést és náthát egy nappal (95% CI 0,4-1,7 nap; p <0,001) csökkentette, a placebóval összehasonlítva. Az influenza kezelése csökkent immunitású betegeknél: Egy randomizált, kettős vak vizsgálat, amelyet az oszeltamivir biztonságosságának értékelésére és a rezisztens influenza vírus kialakulására kifejtett hatásának jellemzésére végeztek (elsődleges elemzés) influenzával fertőzött, csökkent immunitású betegekkel, beleértve 151 felnőttet, 7 serdülőt és 9 gyermeket, akiknél az oszeltamivir hatásosságát értékelték (másodlagos elemzés, nem elegendő a vizsgálat statisztikai ereje). A vizsgálatba bevontak szolid szervtranszplantáción [SOT], vérképző őssejt transzplantáción [HSCT] átesett betegeket, olyan HIV-pozitív betegeket, akiknek a CD4+ sejtszám értékük <500 sejt/mm3, szisztémás immunszuppresszív terápiában részesülő betegeket, és malignus hematológiai betegségben szenvedő betegeket. Ezeket a betegeket a tünetek megjelenésétől számított 96 órán belül randomizálták a 10 napig tartó kezelésre. A kezelési sémák a következők voltak: oszeltamivir a szokásos dózisban (75 mg vagy a testtömeg alapján módosított dózis gyermekeknél) naponta kétszer (73 felnőtt, 4 serdülő és 4 gyermek) vagy oszeltamivir kétszeres dózisban (150 mg vagy testtömeg alapján módosított dózis gyermekeknél) naponta kétszer (78 felnőtt, 3 serdülő és 5 gyermek). Felnőtteknél és serdülőknél a tünetek megszűnéséig eltelt medián idő (TTRS) hasonló volt a szokásos dózisban részesülő csoportban (103,4 óra [95%-os CI 75,4-122,7]) és a kétszeres dózisban részesülő csoportban (107,2 óra [95%-os CI 63,9-140,0]). Gyermekeknél a tünetek megszűnéséig eltelt medián idő (TTRS) változó volt és értelmezését a minta kis mérete korlátozza. A másodlagos fertőzésben szenvedő felnőtt betegek aránya a szokásos dózisban részesülő csoportban és a kétszeres dózisban részesülő csoportban hasonló volt (8,2% vs. 5,1%). Gyermekeknél és serdülőknél a szokásos dózisban részesülő csoportban csak egy betegnél (egy serdülő) tapasztaltak másodlagos fertőzést (bakteriális sinusitis). A farmakokinetikai és farmakodinámiás vizsgálatot súlyosan csökkent immunitású gyermekekkel végezték (?12 év, n=30), akik szokásos (naponta kétszer 75 mg vagy a testtömeg alapján módosított) versus háromszoros (naponta kétszer 225 mg vagy a testtömeg alapján módosított) oszeltamivir dózist kaptak, 5 - 20 nap közötti adaptív adagolási periódus alkalmazásával, a vírus-ürítés időtartamától függően (a kezelés medián időtartama 9 nap volt). A szokásos dózisban részesülő csoportban nem jelentettek, a háromszoros dózisban részesülő csoportban 2 betegnél jelentettek másodlagos bakteriális fertőzést (bronchitis és sinusitis). Az influenza prevenciója Az oszeltamivir preventív hatásosságát a természetesen előforduló influenza betegségben egy, az expozíciót követően, háztartásokban végzett prevenciós vizsgálatban és két szezonális prevenciós vizsgálatban igazolták. Az összes ilyen vizsgálatban a hatásosságot elsődlegesen kifejező paraméter a laboratóriumi vizsgálattal igazolt influenza incidenciája volt. Az influenzajárványok virulenciája nem jósolható meg, és egy régión belül is valamint szezonról szezonra is változik, ezért a kezelést igénylők száma (number needed to treat, NNT) egy influenza eset megelőzése céljából változó. Post-expozíciós prevenció: vizsgálatot végeztek olyan személyekkel (12,6% influenza elleni védőoltásban részesült), akik kapcsolatba kerültek influenzaszerű tüneteket mutató (index eset) betegekkel. Az index esetekben a betegek tüneteinek megjelenése után két napon belül, naponta egyszer adott 75 mg oszeltamivirral kezelést kezdtek, melyet hét napig folytattak. Az influenzát a 377 beteg közül 163 beteg esetében igazolták. Az oszeltamivir szignifikánsan csökkentette a klinikai tünetekkel járó influenza esetek előfordulási gyakoriságát, az influenzás betegekkel kapcsolatba került személyekben, a placebo csoportban észlelt 24/200 (12%) esetről az oszeltamivir csoportban észlelt 2/205 (1%) esetre (92% csökkenés [95% CI 6-16; p ?0,0001]). A kezelendő betegek száma (number needed to treat - NNT) valódi influenza esetek kontaktszemélyein 10 (95% CI 9-12) volt és 16 (95% CI 15-19) a teljes populációban (ITT), tekintet nélkül az index eset infekció státusára. Az oszeltamivir hatásosságát a természetesen előforduló influenzás megbetegedés megelőzésében egy, az expozíciót követően, háztartásokban végzett prevenciós vizsgálatban értékelték felnőtteknél, serdülőknél és 1-12 éves gyermekeknél, mind az index eseteken, mind a családon belüli kontaktokon. Az elsődleges hatásossági paraméter ebben a vizsgálatban a háztartásokban előforduló, laboratóriumilag igazolt és klinikai tünetekkel járó influenza incidenciája volt. Az oszeltamivir prevenció 10 napig tartott. A teljes populációban a laboratóriumilag igazolt, klinikai tünetekkel járó influenza incidenciája csökkent; 20% (27/136) volt prevenciós kezelésben nem részesülő és 7% (10/135) volt a prevenciós kezelésben részesülő betegcsoportban (62,7%-os csökkenés [95% CI 26,0-81,2; p = 0,0042]). A háztartásokban az influenzával fertőzött index esetekben az influenza incidenciája csökkent; 26% (23/89) volt a prevencióban nem részesülő és 11% (9/84) volt a prevencióban részesülő betegcsoporton (58,5%-os csökkenés [95% CI 15,6 - 79,6; p=0,0114]). Egy 1-12 éves gyermekeken végzett alcsoport analízis szerint a laboratóriumilag igazolt klinikai tünetekkel járó influenza incidenciája gyermekeken szignifikánsan csökkent; 19% (21/111) volt a prevenciós kezelésben nem részesülő és 7% (7/104) volt a prevenciós kezelésben részesülő betegcsoportban (64,4%-os csökkenés [95% CI 15,8-85,0; p=0,0188]). Azoknál a gyermekeknél, akik a vizsgálat kezdetekor már nem ürítettek vírust, a laboratóriumilag igazolt influenza incidenciája a prevencióban nem részesülő csoportban észlelt 21%-ról (15/70) a prevencióban részesülőkön 4%-ra (2/47) csökkent (80,1%-os csökkenés [95% CI 22,0-94,9; p=0,0206]). Az NNT a teljes gyermek populáció esetében 9 (95% CI 7-24) volt. A teljes populáció esetében (ITT) és fertőzött index esetekkel (ITTII) kontaktusba került gyermekek esetén 8 (95% CI 6, a felső határ nem megbecsülhető) volt. Az influenza megelőzése expozíciót követően 1 évesnél fiatalabb csecsemőknél, pandémia alatt: A prevenciót pandémia idején nem tanulmányozták kontrollált klinikai vizsgálatokban 0-12 hónapos csecsemők esetén. Az expozíció szimuláció részleteit lásd az 5.2 pontban. Prevenció a közösségben terjedő influenza járvány alatt: nem-vakcinált, egyébként egészséges felnőtteken végzett két vizsgálatban 75 mg oszeltamivirt adtak naponta egyszer 6 hétig. Ezen vizsgálatok összesített adatainak analízise kimutatta, hogy a kezelés szignifikánsan csökkentette a klinikai tünetekkel járó influenza előfordulását, a placebo csoportban észlelt 25/519 esetről (4,8%-ról) 6/520_esetre (1,2%-ra) az oszeltamivir csoportban (76% csökkenés [95% CI 1,6-5,7; p = 0,0006]) egy közösségben kitört influenza járvány alatt. Ebben a vizsgálatban az NNT 28 (95% CI 24-50) volt. Egy, idősotthonokban lakó betegekkel végzett vizsgálatban, ahol a vizsgálat idején a résztvevők 80%-a influenza elleni védőoltást kapott, a 6 hétig naponta egyszer adott 75 mg oszeltamivir szignifikánsan csökkentette a klinikai tünetekkel járó influenzabetegség előfordulását a placebo csoportban észlelt 12/272 esetről (4,4%-ról) 1/276 esetre (0,4%-ra) az oszeltamivir csoportban (92% csökkenés [95% CI 1,5-6,6; p = 0,0015]). Ebben a vizsgálatban az NNT 25 (95% CI 23-62) volt. Influenza megelőzése immunkompromittált betegeknél: Egy kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált vizsgálatban 475, immunkompromittált betegnél (388, parenchymás szervtranszplantált beteg [195 placebo; 193 oszeltamivir], 87 haemopoeticus őssejt-transzplantált beteg [43 placebo; 44 oszeltamivir], egyéb immunszuppresszív állapot nem fordult elő), köztük 18, 1-12 éves korú gyermeknél is a szezonális influenza megelőzését tanulmányozták. Ebben a vizsgálatban az elsődleges végpont a laboratóriumban igazolt, klinikai tünetekkel járó influenza gyakoriságának meghatározása volt, amelyet a vírus tenyésztésével és/vagy a hemagglutináció-gátló (HAI) antitestek mennyiségének 4-szeres növekedésével igazoltak. A laboratóriumban igazolt, klinikai tünetekkel járó influenza gyakorisága a placebo-csoportban 2,9% (7/238), az oszeltamivir-csoportban 2,1% volt (5/237) (95% CI -2,3%- 4,1%; p = 0,772). Nem végeztek specifikus vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogy csökken-e a szövődmények rizikója. Oszeltamivir rezisztencia Klinikai vizsgálatok: A csökkent érzékenységű vagy nyilvánvaló oszeltamivir rezisztenciával bíró influenzavírusok megjelenésének kockázatát a Roche által szponzorált klinikai vizsgálatokban tanulmányozták. A kezelés során oszeltamivir-rezisztens vírustörzsek kialakulása sokkal gyakoribb volt gyermekeknél, mint felnőtteknél. Felnőtteknél kevesebb mint 1%, míg az egy évesnél fiatalabb csecsemőknél 18%-ig terjedő tartományban volt. Az oszeltamivir-rezisztens vírust hordozó gyermekek általában hosszabb ideig terjesztették a vírust, mint a fogékony vírusokat hordozó egyének. Azonban a kezelés hatására megjelenő oszeltamivir-rezisztencia nem volt hatással a terápiás válaszra, és nem okozta az influenza tüneteinek elhúzódását. Összességében magasabb oszeltamivir-rezisztencia előfordulása volt megfigyelhető azoknál a csökkent immunitású felnőtteknél és serdülőknél , akiknél 10 napon keresztül a szokásos oszeltamivir dózist vagy a készteres oszeltamivir dózist alkalmazták [14,5% (10/69) a szokásos dózist alkalmazó csoportban és 2,7% (2/74) a kétszeres dózist alkalmazó csoportban], összehasonlítva a más vizsgálatokból származó, oszeltamivir-kezelésben részesülő, egyébként egészséges felnőttekre és serdülőkre vonatkozó adatokkal. Azoknak a felnőtteknek a többsége, akiknél rezisztencia alakult ki, transzplantáción átesett beteg volt (8/10 beteg a szokásos dózisban és 2/2 beteg a kétszeres dózisban részesülő csoportban). Az oszeltamivir-rezisztens vírussal fertőzött betegek többsége az influenza vírus A típusával fertőződött meg és ezeknek a betegeknek elhúzódó vírusfertőzésük volt. Az oszeltamivir-kezelésben részesülő csökkent immunitású gyermekeknél (?12 év) megfigyelt oszeltamivir-rezisztencia incidenciája a két vizsgálatban rezisztenciára értékelve 20,7% (6/29) volt. 6 csökkent immunitású gyermeket azonosítottak, akiknél a kezeléshez kötődött az oszeltamivirrezisztencia kialakulása; 3 gyermek szokásos dózist, a másik 3 gyermek magas (kétszeres, illetve háromszoros) dózist kapott. Többségüknek akut lymphoid leukémiája volt és 5 évesek, vagy annál fiatalabbak voltak. Az oszeltamivir rezisztencia incidenciája klinikai vizsgálatokban Betegcsoport Rezisztens mutációt hordozó betegek (%) Fenotípus* Geno- és fenotípus* Felnőttek és serdülők 0,88% (21/2382) 1,13% (27/2396) Gyermekek (1-12 éves) 4,11% (71/1726) 4,52% (78/1727) Csecsemők (<1 év) 18,31% (13/71) 18,31% (13/71) * nem végeztek minden vizsgálatban teljes genotípus meghatározást. Influenza profilaxis A mai napig nincs azokból a klinikai vizsgálatokból származó bizonyíték az oszeltamivir alkalmazásakor kialakuló gyógyszer-rezisztenciára, amelyekben az oszeltamivirt az expozíció után (7 napig), az egy háztartáson belül élőknél az expozíciót követően (10 napig) vagy szezonális prevencióra csökkent immunitású egyéneknek (42 napig) adták. Egy 12 hetes profilaktikus vizsgálat során nem észleltek rezisztenciát csökkent immunitású egyéneknél. Klinikai és utánkövetési adatok: Előzetesen oszeltamivir-kezelésben nem részesült betegekből izolált influenza A és B vírusokban oszeltamivir iránti csökkent érzékenységű, természetben előforduló mutációkat azonosítottak in vitro. Rezisztens vírustörzseket, oszeltamivir-kezelésben részesült, csökkent immunitású és immunkompetens betegekből is izoláltak. A kezelés során az oszeltamivir-rezisztens vírus kifejlődésének kockázata nagyobb a csökkent immunitású betegeknél és fiatal gyermekeknél. Megállapították, hogy az oszeltamivirrel kezelt betegekből izolált oszeltamivir-rezisztens vírusok és oszeltamivir-rezisztens laboratóriumi influenza vírustörzsek N1 és N2 neuraminidáz-mutációkat tartalmaznak. A rezisztens mutációk vírus altípus specifikusnak tűnnek. 2007. óta a szezonális H1N1 törzsekben megtalálható, természetben előforduló, a H275Y rezisztenciához köthető mutációt szórványosan kimutatták. A vírus oszeltamivir iránti érzékenysége és az adott vírus előfordulásának gyakorisága szezonálisan és területileg változó. 2008-ban az Európában terjedő H1N1 influenza izolátumok >99%-ában a H275Y mutáció volt megtalálható. A 2009-es H1N1 influenza ("sertés influenza") szinte egységesen érzékeny volt oszeltamivirre, és mind a terápiás, mind a profilaktikus alkalmazás esetén csak néhány sporadikus rezisztens esetet jelentettek. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Általános információk Felszívódás Az oszeltamivir-foszfát (prodrug) orális adása után az oszeltamivir jól felszívódik az emésztőcsatornából, és nagymértékben átalakul aktív metabolittá a májban lévő észterázok hatására. Az orális dózis legalább 75%-a aktív metabolit formájában éri el a szisztémás keringést. Az előanyag vérszintje kisebb, mint 5% az aktív metabolitéhoz viszonyítva. Mind az előanyag, mind az aktív metabolit plazmakoncentrációja arányos a dózissal, melyet az étkezéssel történő bevétel nem befolyásol. Eloszlás Az oszeltamivir-karboxilát átlagos eloszlási térfogata emberben, dinamikus egyensúlyi állapotban 23 liter, amely térfogat az extracelluláris folyadékkal ekvivalens. Minthogy a neuraminidáz aktivitás extracelluláris, az oszeltamivir-karboxilát eljut minden olyan helyre, ahol a szervezetben influenzavírus található. Az oszeltamivir-karboxilát humán plazma proteinekhez kötődése elhanyagolható (kb. 3%). Biotranszformáció Az oszeltamivir nagymértékben alakul át oszeltamivir-karboxiláttá az elsősorban a májban lokalizálódó eszterázok által. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy sem az oszeltamivir, sem az aktív metabolitja nem szubsztrátja, vagy inhibitora a legfontosabb citokróm P450 izoenzimeknek. In vivo egyik vegyület esetében sem mutattak ki a metabolizmus 2. fázisában keletkező konjugált származékot. Elimináció A felszívódott oszeltamivir elsősorban (>90%) oszeltamivir-karboxiláttá alakulva eliminálódik. Tovább nem metabolizálódik, és a vizelettel választódik ki. Az oszeltamivir-karboxilát plazma-csúcskoncentrációja 6-10 órás felezési idővel csökken a legtöbb emberben. Az aktív metabolit teljes mértékben a vesén keresztül ürül. A renalis clearance (18,8 l/óra) meghaladja a glomeruláris filtrációs ráta értékét (7,5 l/óra), ami arra utal, hogy tubuláris szekréció is történik a glomerulus filtráción kívül. Az izotóppal jelzett dózis kevesebb, mint 20%-a eliminálódik a széklettel. Egyéb speciális populációk Gyermekek 1 éves kor alatti csecsemők: Az oszeltamivir farmakokinetikáját, farmakodinámiáját és biztonságosságát két nyílt, nem-kontrollos vizsgálatban értékelték, amelyekben 1 éves kor alatti influenzával fertőzött gyermekeket vizsgáltak (n=135). Az aktív metabolit testtömeg szerint korrigált kiürülési sebessége egy éves kor alatt a korral csökkent. A metabolit-expozíciók szintén nagyobb változatosságot mutatattak fiatalabb csecsemőkben. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a 3 mg/kg dózis 0-12 hónapos csecsemőkben olyan előanyag- és metabolit-expozíciót eredményez, amelyek hatásosak és biztonsági profiljuk hasonló a jóváhagyott dózist alkalmazó idősebb gyermekeknél és felnőtteknél tapasztaltakhoz (lásd 4.1 és 4.2 pont). A jelentett mellékhatások megegyeztek az idősebb gyermekek biztonságossági profiljában tapasztaltakkal. 1 éves kor alatti csecsemőkre vonatkozóan nincs adat influenza expozíciót követő prevenciós vizsgálatból. 12 éves kor alatti gyermekeknél a közösségben terjedő influenzajárvány prevenciójára nem végeztek vizsgálatokat. Az influenza megelőzése expozíciót követen 1 évesnél fiatalabb csecsemőknél, pandémia alatt: A 3 mg/ttkg-os napi egyszeri dózis adagolásának szimulációja 1 évesnél fiatalabb csecsemőknél olyan expozíciót mutatott, amely ugyanabba vagy magasabb tartományba esett, mint amit napi egyszeri 75 mg adagolása esetén felnőtteknél tapasztaltak. Az expozíció nem haladja meg az 1 évesnél fiatalabb csecsemők kezelésénél (3 mg/ttkg napi kétszeri adagolása esetén) tapasztalt expozíciót és várhatóan hasonló biztonságossági profilt eredményez (lásd 4.8 pont). Nem végeztek klinikai vizsgálatokat 1 évesnél fiatalabb csecsemők profilaxisára vonatkozóan. Csecsemők és 1 éves vagy annál idősebb gyermekek: egydózisú farmakokinetikai vizsgálatokban értékelték az oszeltamivir farmakokinetikáját csecsemőknél, gyermekeknél és 1 és 16 év közötti serdülőknél. A többszörös dózisok farmakokinetikáját kis számú gyermeken vizsgálták, akik egy hatékonysági vizsgálatban vettek részt. A kisgyermekek mind az előanyagot mind az aktív metabolitot gyorsabban ürítették ki mint a felnőttek, ezért alacsonyabb vérszint alakult ki egy adott, mg/ttkg-ra számított dózist adva. Az oszeltamivir-karboxilát 2 mg/ttkgos dózisai hoztak létre a felnőttekéhez hasonló vérszintet, akik egyetlen 75 mg-os dózist kaptak (kb. 1 mg/ttkg) Az oszeltamivir farmakokinetikája gyermekeknél és 12 éves vagy annál idősebb serdülőknél hasonló a felnőttekéhez. Idősek Hasonló oszeltamivir dózisokat adva az aktív metabolit expozíció dinamikus egyensúlyi állapotban 25-35%-kal magasabb volt az időseknél (65-78 éves korig), mint a 65 évesnél fiatalabbaknál. Ugyanazt a felezési időt tapasztalták idősek esetében, mint fiatal felnőtteknél. Az expozíció és a tolerabilitás alapján idősek esetében nem szükséges a dózis módosítása kivéve, ha a beteg közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenved (kreatinin-clearance 60 ml/perc alatt) (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknek 5 napon át, napi kétszer 100 mg oszeltamivir-foszfát adása után megfigyelhető volt, hogy az oszeltamivir-karboxilát-expozíció fordítottan arányos a csökkenő vesefunkcióval. Az adagolást lásd a 4.2 pontban. Májkárosodás In vitro vizsgálatok szerint az oszeltamivir-expozíció várhatóan nem nő jelentősen, és várhatóan az aktív metabolit-expozíció sem csökken jelentősen a májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Terhes nők Az összesített populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy az Ebilfumin "4.2 Adagolás és alkalmazás" pontban ismertetett adagolási rendje terhes nőknél alacsonyabb (mindhárom trimeszterben mintegy 30%-kal csökkent) aktív metabolit expozíciót eredményez, a nem terhesekkel összehasonlítva. Az alacsonyabb becsült expozíció ellenére továbbra is fennmarad az influenza vírustörzseket gátló koncentráció feletti tartomány (IC 95 érték) és a terápiás szint. Ezen túlmenőn az obszervációs vizsgálatokból származó bizonyítékok az aktuális adagolási rend előnyét mutatják ebben a betegcsoportban. Következésképpen terhes nőknél nem javasolt dózismódosítás az influenza kezelése vagy profilaxisa során (lásd 4.6 pont "Termékenység, terhesség és szoptatás"). Csökkent immunitású betegek Populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy az oszeltamivir-kezelésben (a 4.2 pont "Adagolás és Alkalmazás" részben leírtak szerint) részesülő csökkent immunitású, felnőtt és gyermek (< 18 év) betegek az aktív metabolit magasabb (körülbelül 5% - 50%) várható expozíciójának vannak kitéve, a hasonló kreatinin-clearance-szel rendelkező, nem csökkent immunitású betegekhez képest. Azonban, az aktív metabolit széles biztonsági profilja következtében a betegeknél nincs szükség a dózis módosítására a csökkent immunitású státusz miatt. Ugyanakkor, csökkent immunitású, vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózist módosítani kell a 4.2 pont "Adagolás és alkalmazás" részben leírtak szerint. A csökkent immunitású betegeknél végzett két vizsgálatból származó farmakokinetikai és farmakodinámiás analízisek azt mutatták, hogy nem értek el további jelentős előnyt a magasabb expozíciónak kitett betegeknél, összehasonlítva a szokásos dózis alkalmazása után elért expozíciónak kitett betegekkel. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási - preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hagyományos, rágcsálókon végzett karcinogenitási vizsgálatokban tendencia volt megfigyelhető egyes, a vizsgálatra használt rágcsálókra jellemző tumorok gyakoriságának dózisfüggő növekedésére. Figyelembe véve ezt a dózistartományt és a várható humán dózistartományt, ezek az adatok nem befolyásolják az oszeltamivir előny / kockázat arányát a jóváhagyott terápiás indikációkban. Teratológiai vizsgálatokat végeztek patkányon ill. nyúlon maximum 1500 mg/ttkg/nap ill. maximum 500 mg/ttkg/nap adagokkal. A magzat fejlődésére gyakorolt hatást nem észleltek. Egy patkányon maximum 1500 mg/ttkg/nap dózisokkal végzett fertilitási vizsgálatban nem észleltek mellékhatást sem nőstényen, sem hímen. Pre- és postnatalis patkány vizsgálatokban elhúzódó szülést figyeltek meg 1500 mg/kg/nap dózisnál: a biztonsági tartomány a humán vérszint és a legmagasabb, még hatástalan patkány dózis (500 mg/ttkg/nap) között, 480szoros az oszeltamivirre vonatkozóan és 44-szeres az aktív metabolitra vonatkozóan. Patkányon és nyúlon a foetus vérszintje az anyai vérszint 15-20%a volt. Szoptató patkányokban az oszeltamivir és az aktív metabolit kiválasztódott az anyatejbe. A rendelkezésre álló korlátozott számú adat azt mutatja, hogy az oszeltamivir és az aktív metabolitja kiválasztódik a humán anyatejbe. Az állatokról szerzett eredményeket extrapolálva a becsült értékek sorrendben 0,01 mg/nap ill. 0,3 mg/nap, a két vegyületre vonatkozóan. Az oszeltamivirnek bőrérzékenységet kiváltó hatása lehet, ezt egy "maximalizáció" tesztben figyelték meg tengerimalacon. A korábban formulálás nélküli hatóanyaggal kezelt állatok kb. 50%-án alakult ki erythema, amikor azt ismételten adagolták. Reverzibilis irritációt észleltek nyulak szemén. Amíg az oszeltamivir-foszfát só nagy mennyiségű, egyszeri orális adagja, amelynek legmagasabb vizsgált dózisa (1310 mg/ttkg) volt, nem okozott mellékhatásokat a felnőtt patkányoknál, addig a hasonló dózis fiatal, 7 napos patkánykölyköknél toxikus hatást, vagy akár halált is eredményezett. Ezeket a mellékhatásokat 657 mg/ttkg vagy annál nagyobb dózisnál tapasztalták. Ötszáz (500) mg/ttkg dózisnál nem észleltek mellékhatásokat, krónikus terápiák során sem (a születést követő 7. és 21. nap között 500 mg/kg/nap dózis adása mellett). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése PVC/PE/PVDC/alumínium buborékcsomagolás vagy LDPE tetővel lezárt HDPE tartály (és deszikkáns). Kiszerelési egység: 10 kapszula 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Ex tempore előállítható gyógyszerforma Amennyiben az oszeltamivir por belsőleges szuszpenzióhoz nem kapható A kereskedelmi forgalomban kapható oszeltamivir 6 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítmény alkalmazása javasolt azo | 
