Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes és immunmoduláns szerek, immunstimulánsok, interferonok, ATC kód: L03AB13

A béta-1a peginterferon egy béta-1a interferon és egyetlen lineáris, 20 000 dalton molekulatömegű metoxi-poli(etilénglikol)-O-2-metil-propionaldehid (20 kDa mPEG-O-2-metil-propionaldehid) molekula kovalens konjugátuma. A szubsztitúció mértéke 1 mol polimer/1 mol fehérje. Az átlagos molekulatömeg körülbelül 44 kDa, ebből a fehérjerész molekulatömege körülbelül 23 kDa.

Hatásmechanizmus

A béta-1a peginterferon pontos hatásmechanizmusa sclerosis multiplexben (SM) nem ismert. A béta1a peginterferon az 1. típusú interferon receptorhoz kötődik a sejtek felszínén, és intracelluláris események kaszkádját indítja el, így szabályozva az interferonra érzékeny génexpressziót. A béta-1a peginterferon által mediált biológiai hatások közé tartozhat a gyulladásgátló citokinek (pl. IL-4, IL-10, IL-27) upregulációja, a proinflammatorikus citokinek (pl. IL-2, IL-12, IFN-?, TNF-?) downregulációja, és az aktivált T-sejtek vér-agy gáton keresztül történő migrációjának gátlása; de egyéb mechanizmusokat is befolyásolhat a béta-1a peginterferon. Nem ismert, hogy SM-ben a béta-1a peginterferon hatásmechanizmusa azonos-e a fent leírt biológiai effektusokkal, mivel az SM patofiziológiája nem teljesen tisztázott.

Farmakodinámiás hatások

A béta-1a peginterferon egy béta-1a interferon és egyetlen lineáris, 20 kDa molekulatömegű metoxipoli(etilénglikol) molekula kovalens konjugátuma, a kötés az N-terminális aminosav alfaaminocsoportjánál alakul ki.

Az interferonok a természetesen előforduló fehérjék egyik családját képezik, amelyeket a sejtek termelnek biológiai vagy kémiai ingerre adott válaszként, és számos olyan sejtválaszt mediálnak, amelyek antivirális, antiproliferatív vagy immunmoduláns hatásúnak számítanak. A béta-1a peginterferon farmakológiai jellemzői megegyeznek a béta-1a interferon tulajdonságaival, és ezért valószínűleg a molekula fehérjerésze a felelős.

A farmakodinámiás válaszokat az interferonra érzékeny gének indukciójának mérésével értékelték. Az ilyen gének közé tartoznak a következőket kódoló gének: 2',5'-oligoadenilát-szintáz (2',5'-OAS), myxovírusrezisztencia-protein A (MxA) és számos kemokin és citokin, valamint a neopterin (D-eritro1, 2, 3-trihidroxipropil-pterin), amely az interferon által indukálható enzim, a GTP-ciklohidroláz I egyik terméke. Egészséges alanyoknál a génindukció a béta-1a peginterferon esetén jelentősebb mértékű volt a csúcskoncentráció és expozíció (a hatásgörbe alatti terület) tekintetében a nem pegilált béta-1a interferonhoz (IM) viszonyítva, amikor mindkét készítményt az aktivitásuk szerinti azonos adagban (6 MIU) alkalmazták. A béta-1a peginterferon-kezelés esetén a válasz időtartama tartós és hosszantartó volt, az értékek emelkedése 15 napig volt tapasztalható, míg nem pegilált béta-1a interferon esetén ez az időtartam 4 nap volt. A béta-1a peginterferon-kezelés esetén a neopterin koncentrációja egészséges alanyoknál és sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél is emelkedett volt, a válasz időtartama tartós és hosszantartó volt, az értékek emelkedése 10 napig volt tapasztalható, míg nem pegilált béta-1a interferon esetén ez az időtartam 5 nap volt. A neopterin koncentrációja a kéthetes adagolási időszak után visszatér a kiindulási értékre.

Klinikai hatásosság és biztonságosság subcutan alkalmazás esetén

A béta-1a peginterferon hatásosságát és biztonságosságát egy 2 éves, randomizált, kettős vak klinikai vizsgálat (az ADVANCE vizsgálat) placebokontrollos első évében értékelték. A vizsgálatot relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben szenvedő betegek bevonásával végezték. 1512 beteget randomizáltak és kezeltek 125 mikrogramm béta-1a peginterferon subcutan injekcióval minden 2. (n = 512) vagy 4. (n = 500) héten, kontrollként placebót használtak (n = 500).

Az elsődleges végpont az éves relapszusráta volt 1 év alatt. A vizsgálat elrendezése és a betegek demográfiai adatai a 3. táblázatban kerülnek bemutatásra.

Nincsenek adatok olyan klinikai hatásossági/biztonságossági vizsgálatokból, amelyek közvetlenül összehasonlítják a pegilált és nem pegilált béta-1a interferont, illetve olyan betegektől sem áll rendelkezésre adat, akik a nem pegilált interferon és a pegilált interferon kezelés között valamely irányba váltottak.

3. táblázat: Vizsgálati elrendezés
Vizsgálati elrendezés

Kórelőzmény
RRSM-ben szenvedő betegek, akiknek legalább
2 relapszusuk volt az elmúlt 3 évben, és volt 1 relapszusuk az elmúlt 1 évben, és akik EDSSpontszáma ? 5,0
Utánkövetés
1 év
Vizsgálati populáció
83% korábban nem kezelt beteg
47% ? 2 relapszus az elmúlt évben
38% legalább 1 Gd+ lézió a kiinduláskor
92% ? 9 T2 lézió a kiinduláskor
16% EDSS ? 4
17% korábban kezelt
Kiindulási jellemzők

Átlagos életkor (év)
37
A betegség fennállási idejének átlaga/középértéke (év)
3,6/2,0
A relapszusok átlagos száma az elmúlt 3 évben
2,5
Átlagos EDSS-pontszám a kiinduláskor
2,5
RRSM: relapszáló-remittáló sclerosis multiplex
EDSS: kiterjesztett rokkantsági állapotskála (expanded disability status scale) Gd+: gadolíniumot halmozó

A béta-1a peginterferon kéthetente adva szignifikánsan, 36%-kal csökkentette az éves szintre vetített relapszusrátát a placebohoz viszonyítva (p = 0,0007) egy év után (4. táblázat). Az éves relapszusráta a demográfiai adatok és a kiinduláskor fennálló betegség jellemzői alapján kialakított alcsoportokban is csökkent. A béta-1a peginterferon szintén szignifikánsan csökkentette a következő paramétereket: 39%-kal csökkentette a relapszusok kockázatát (p = 0,0003), 38%-kal csökkentette a rokkantság legalább 12 hétig fennálló progressziójának kockázatát (p = 0,0383) és 54%-kal a legalább 24 hétig fennálló progresszió kockázatát (utólagos [post hoc] elemzés, p = 0,0069), 67%-kal csökkentette az új vagy újonnan megnagyobbodó T2 léziók számát (p < 0,0001), 86%-kal csökkentette a gadolíniumot halmozó léziók számát (p < 0,0001), és 53%-kal csökkentette az új T1 hypointenzív léziók számát (p < 0,0001) a placebohoz viszonyítva. A kezelés hatását már 6 hónap után megfigyelték, a
125 mikrogrammos béta-1a peginterferon-kezelést kéthetente kapó betegeknél 61%-kal csökkent (p < 0,0001) az új vagy újonnan megnagyobbodó T2 léziók száma a placebohoz viszonyítva. A relapszus és MR-vizsgálati végpontok alapján a 125 mikrogrammos béta-1a peginterferon-kezelést kéthetente kapó betegeknél a hatás számszerűsített értéke nagyobb volt, mint a négyhetente adott béta1a peginterferon-kezelés hatása 1 év után.

A 2 év után kapott eredmények megerősítették, hogy a hatás fennmaradt a vizsgálat placebokontrollos első éve után is. Egy utólagos (post hoc) elemzés alapján 2 év alatt a kéthetente béta-1a peginterferonkezelést kapó betegeknél statisztikailag szignifikánsan csökkentek az értékek a négyhetente béta-1a peginterferon-kezelést kapó betegekhez viszonyítva többek között olyan végpontok esetében, mint az éves relapszusráta (24%, p = 0,0209), a relapszus kockázata (24%, p = 0,0212), a rokkantság progressziójának kockázata 24 hetes igazolással vizsgálva (36%, p = 0,0459) és MR-vizsgálati végpontok (új/megnagyobbodó T2 60%, Gd+ 71% és új T1 hypointenzív léziók 53%; p < 0,0001 minden esetben). Az ATTAIN kiterjesztett vizsgálatban a béta-1a peginterferon hosszú távú hatásossága az SM betegség aktivitásának klinikai és MRI-mutatói alapján a legfeljebb 4 éves időtartamú folyamatos kezelés során fennmaradt. Az összesen 1468 beteg közül 658 beteg folytatta a béta-1a peginterferon-kezelést legalább 4 évig.

A vizsgálat eredményei a 4. táblázatban kerülnek bemutatásra.

4. táblázat: Klinikai eredmények és az MR-vizsgálat eredményei

Placebo

Béta-1a peginterferon
125 mikrogramm, kéthetente
Béta-1a peginterferon
125 mikrogramm, négyhetente
Klinikai végpontok

n
500
512
500
Éves relapszusráta
0,397
0,256
0,288
Arányhányados 95%-os CI p-érték

0,64 0,50-0,83 p = 0,0007
0,72 0,56-0,93 p = 0,0114
Relapszálók aránya
0,291
0,187
0,222
HR
95%-os CI p-érték

0,61 0,47-0,80 p = 0,0003
0,74 0,57-0,95 p = 0,020
12 hetes igazolt progressziót mutatók aránya*
0,105
0,068

0,068
HR
95%-os CI p-érték

0,62 0,40-0,97 p = 0,0383
0,62 0,40-0,97 p = 0,0380
24 hetes igazolt progressziót mutatók aránya*
0,084
0,040

0,058

HR
95%-os CI p-érték

0,46 (0,26-0,81) p = 0,0069
0,67 (0,41-1,10) p = 0,1116
MR-vizsgálati végpontok

N
476
457
462

Új vagy újonnan megnövekedett T2 hiperintenzív léziók számának átlaga [középértéke] (tartomány)
13,3 [6,0]
(0-148)
4,1 [1,0]
(0-69)
9,2 [3,0]
(0-113)
Léziók arányának átlaga (95%-os
CI) p-érték

0,33 (0,27, 0,40) p ? 0,0001

0,72 (0,60, 0,87) p = 0,0008
Gadolíniumot halmozó léziók számának átlaga [középértéke] (tartomány)
1,4^ [0,0]
(0-39)
0,2 [0,0]
(0-13)
0,9 [0,0]
(0-41)
%-os csökkenés a placebohoz
képest p-érték

86 p < 0,0001

36 p = 0,0738
Új T1 hypointenzív léziók számának átlaga [középértéke] (tartomány)
3,8 [1,0]
(0-56)
1,8 [0,0]
(0-39)
3,1 [1,0]
(0-61)
%-os csökkenés a placebohoz
képest p-érték

53 p < 0,0001

18
0,0815
HR: relatív hazárd
CI: konfidencia intervallum
* Tartós progresszió, amikor az EDSS-pontszám legalább 1 ponttal emelkedik a kiindulási értékhez viszonyítva ? 1 kiindulási EDSS-pontszám esetén, vagy 1,5 ponttal emelkedik 0 kiindulási EDSSpontszám esetén, és ez 12/24 hétig fennmarad.
^n = 477

Olyan betegek, akiknél az SM kezelése korábban sikertelen volt, nem szerepeltek a vizsgálatban.

A magasabb betegségaktivitással rendelkező betegek alcsoportjai az alábbiakban leírt relapszus- és MR-vizsgálati kritériumok alapján kerültek meghatározásra a következő hatásossági eredményekkel:

- Azoknál a betegeknél, akiknek a vizsgálatot megelőző évben ? 1 relapszusuk volt, és akiknek ? 9 T2 léziója vagy ? 1 Gd+ léziója volt (n = 1401), az éves relapszusráta az 1. évben 0,39 volt a placebo, 0,29 a négyhetente adott béta-1a peginterferon és 0,25 a kéthetente alkalmazott béta-1a peginterferon esetén.

Ezen alcsoport eredményei konzisztensek voltak a teljes populációra vonatkozó eredményekkel.

- Azoknál a betegeknél, akiknek a vizsgálatot megelőző évben ? 2 relapszusuk volt, és akiknek legalább 1 Gd+ léziója volt (n = 273), az éves relapszusráta az 1. évben 0,47 volt a placebo, 0,35 a négyhetente adott béta-1a peginterferon és 0,33 a kéthetente alkalmazott béta-1a peginterferon esetén.

Ezen alcsoport eredményei számszerűen konzisztensek voltak a teljes populációra vonatkozó eredményekkel, de ezek statisztikailag nem szignifikánsak.

Im. és sc. bioekvivalencia vizsgálat
A sc. és im. injekcióban beadott béta-1a peginterferon egyszeri 125 mikrogrammos dózisainak bioekvivalenciáját egy egészséges önkéntesekkel végzett, nyílt elrendezésű, keresztezett vizsgálatba bevont 136 alanynál értékelték.

A farmakodinámiás elemzéshez a béta-interferon-aktivitás egyik markerének, a neopterinnek a szérumkoncentrációját mérték 125 mikrogramm béta-1a peginterferon im. és sc. beadása után.

A szérum neopterin-koncentráció és az idő függvényének képe hasonló volt a sc. alkalmazott 125 mikrogramm béta-1a peginterferon és az im. alkalmazott 125 mikrogramm béta-1a peginterferon egyszeri dózisok alkalmazása után; a maximális koncentrációt (Ecsúcs) 40,1 órás (sc.), illetve 44,0 órás (im.) medián ETmax időpontokban érték el. A neopterinszint mértani középértéke hasonlóan emelkedett a kiindulási értékről a maximális koncentrációra a két alkalmazási mód esetén; sc. beadás esetében 8,0-ról 22,6 nmol/l-re, im. beadás esetében 8,1-ről 23,2 nmol/l-re emelkedett. A neopterin teljes szisztémás expozíciója (EAUC0-336óra és EAUC0-504óra) is hasonló volt a két alkalmazási mód esetén.

Mivel az im. és sc. alkalmazási módok közötti bioekvivalenciát kimutatták, az im. és sc. beadott béta1a peginterferon hatásossági profilja várhatóan hasonló.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Plegridy vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően sclerosis multiplex kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A béta-1a peginterferon felezési ideje hosszabb a nem pegilált béta-1a interferonéhoz képest. A béta1a peginterferon plazmakoncentrációja az adag függvényében változott a 63 és 188 mikrogramm közötti tartományban egészséges egyéneknél egy vagy több adag alkalmazásával végzett vizsgálatokban. A sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél megfigyelt farmakokinetikai eredmények konzisztensek voltak az egészségeseknél látott eredményekkel.

Felszívódás

A béta-1a peginterferon subcutan injekció formájában történő alkalmazása után sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél a maximális plazmakoncentráció az adag beadása után 1-1,5 nappal alakult ki. A megfigyelt Cmax (átlag ą SE [standard hiba]) 280 ą 79 pg/ml volt kéthetente ismételten alkalmazott
125 mikrogramm adag esetén.

A subcutan adott béta-1a peginterferon közel 4-, 9- és 13-szorosára emelte az expozíció mértékét
(AUC168 óra), és közel 2-, 3,5- és 5-szörösére emelte a Cmax értékét egyetlen adag 63 (6 MIU), 125 (12 MIU) és 188 (18 MIU) mikrogramm alkalmazása esetén, az intramuscularisan adott 30 (6 MIU) mikrogramm nem pegilált béta-1a interferonhoz viszonyítva.

Eloszlás

Kéthetente ismételten, subcutan injekció formájában adott 125 mikrogrammos adag alkalmazása után a biohasznosulással nem korrigált eloszlási térfogat (átlag ą SE) 481 ą 105 l volt.

Biotranszformáció és elimináció

A béta-1a peginterferon esetén feltételezhetően a vizelettel (vesén keresztül) történő clearance a fő kiválasztási útvonal. Egy PEG egység kovalens kötése egy fehérjéhez megváltoztathatja a nem módosított fehérje in vivo tulajdonságait, többek között csökkentheti a vese clearance értéket és csökkentheti a proteolysist, vagyis a fehérje felezési ideje hosszabb lehet. Ennek megfelelően, egészséges önkénteseknél a béta-1a peginterferon felezési ideje (t1/2) körülbelül kétszer hosszabb, mint a nem pegilált béta-1a interferon felezési ideje. Sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél a béta-1a peginterferon t1/2 (átlag ą SE) értéke 78 ą 15 óra volt steady state-ben. A béta-1a peginterferon átlagos steady state clearance értéke 4,1 ą 0,4 l/óra volt.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A klinikai tapasztalat 65 évesnél idősebb betegek esetén korlátozott. Egy populációs (legfeljebb 65 éves betegeken végzett) farmakokinetikai elemzés alapján azonban a kor nem befolyásolja a béta1a peginterferon clearance értékét.

Vesekárosodás

Egészséges alanyok és változó mértékű vesekárosodásban (enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodás, illetve végstádiumú veseelégtelenség) szenvedő alanyok bevonásával, egyetlen adag alkalmazásával végzett vizsgálatban az AUC (13-62%) és Cmax (42-71%) értéke enyhe emelkedést mutatott enyhe (becsült glomeruláris filtrációs ráta 50 és ? 80 ml/perc/1,73 m2 közötti), közepesen súlyos (becsült glomeruláris filtrációs ráta 30 és < 50 ml/perc/1,73 m2) és súlyos (becsült glomeruláris filtrációs ráta < 30 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a normál vesefunkciójú alanyokhoz viszonyítva (becsült glomeruláris filtrációs ráta > 80 ml/perc/1,73 m2). A hetente 2-3 haemodialysist igénylő, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő alanyok AUC és Cmax értéke hasonló volt a normál vesefunkciójú betegek esetén látott eredményekhez. Minden haemodialysis esetén közel 24%-kal csökkent a béta-1a peginterferon koncentrációja, ami arra utal, hogy a haemodialysis részben eltávolítja a béta-1a peginterferont a szisztémás keringésből.

Májkárosodás

A béta-1a peginterferon farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Nem

Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a béta-1a peginterferon farmakokinetikájára a nem nincs hatással.

Rassz

Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a béta-1a peginterferon farmakokinetikáját a rassz nem befolyásolja.

Im. és sc. bioekvivalencia vizsgálat
Az im. alkalmazott 125 mikrogramm béta-1a peginterferon és a sc. alkalmazott 125 mikrogramm béta1a peginterferon egyszeri dózisainak egészséges önkénteseknél történő alkalmazását követően a farmakokinetikai profil hasonló volt; a sc. és im. alkalmazás esetében egyaránt 40,0 órával a beadás után érte el a maximális koncentrációt, és a t1/2 érték 97,1 óra (sc.) és 79,1 óra (im.) volt. A Cmax és az AUC? statisztikai elemzése további bizonyítékot szolgáltatott a 125 mikrogramm béta-1a peginterferon im. és sc. alkalmazása közötti bioekvivalenciára. A Cmax mértani középaránya (90%-os konfidenciaintervallum) az im. és a sc. alkalmazás összevetésében 1,08 (0,98-1,20) és 1,09 (1,02-1,16) volt az AUC? esetében. Ezek az értékek a kijelölt 0,80-1,25-os ekvivalenciatartományba esnek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxicitás

Rhesus majmoknál a béta-1a peginterferon többszöri, subcutan injekció formájában, a javasolt terápiás dózis legfeljebb 400-szorosának (az expozíció alapján, AUC) alkalmazásakor az első és második heti adag esetén nem jelentkezett egyéb hatás, mint a rhesusmajmok béta-1a interferonra adott, ismert, enyhe farmakológiai válaszai. Ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokat csupán 5 hétig végeztek, mivel az expozíció 3 hét után jelentősen csökkent, mert a rhesusmajmoknál gyógyszerellenes antitestek alakultak ki a humán béta-1a interferonnal szemben. Ennek következtében e vizsgálatok eredményei alapján nem ítélhető meg a béta-1a peginterferon betegeknél történő krónikus alkalmazásának hosszú távú biztonságossága.

Mutagenitás

A béta-1a peginterferon nem rendelkezett mutagén hatással egy in vitro bakteriális reverz mutációs vizsgálatban (Ames-teszt), és nem volt clastogen egy in vitro humán lymphocytákkal végzett vizsgálatban.

Karcinogenitás

A béta-1a peginterferon karcinogenitását nem vizsgálták állatoknál. A béta-1a interferon ismert farmakológiai tulajdonságai és a béta-interferon klinikai tapasztalatai alapján a lehetséges karcinogenitás várhatóan alacsony.

Reprodukciós toxicitás

A béta-1a peginterferon reprodukciós toxicitását vemhes állatoknál nem vizsgálták. Rhesusmajmoknál fertilitási és fejlődésre vonatkozó vizsgálatokat végeztek nem pegilált béta-1a interferonnal. Nagyon nagy adagok hatására anovulációs és abortuszkiváltó hatást figyeltek meg az állatoknál. A béta-1a peginterferon hímek fertilitására kifejtett lehetséges hatásairól nincs adat. Ivarérett nőstény majmoknál az ismételten adott béta-1a peginterferon adagok befolyásolták a menstruációs ciklus hosszát és a progeszteronszinteket. A menstruációs ciklus hosszára gyakorolt hatások reverzibilisek voltak. Ezeknek a nem klinikai adatoknak a jelentősége embereknél nem ismert.

Egyéb béta-interferon vegyületekkel végzett vizsgálatokból származó adatok nem mutattak teratogén hatást. A béta-1a interferon peri- és postnatalis időszakban kifejtett hatásairól korlátozottak az információk.