Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta. Tardemet XR 500 mg retard tabletta: fehér, vagy csaknem fehér, hosszúkás, 16,50 mm hosszúságú, 8,20 mm szélességű, bevonat nélküli tabletta, egyik oldalán mélynyomásos "XR500" felirattal, a másik oldalán sima. Tardemet XR 750 mg retard tabletta: fehér, vagy csaknem fehér, hosszúkás 19,60 mm hosszúságú, 9,30 mm szélességű, bevonat nélküli tabletta, egyik oldalán mélynyomásos "XR750" felirattal, a másik oldalán sima. Tardemet XR 1000 mg retard tabletta: fehér, vagy csaknem fehér, hosszúkás, 21,10 mm hosszúságú, 10,10 mm szélességű, bevonat nélküli tabletta, egyik oldalán mélynyomásos "XR1000" felirattal, a másik oldalán sima. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Tardemet XR 500 mg retard tabletta 500 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz retard tablettánként, ami 390 mg metformin bázisnak felel meg. Tardemet XR 750 mg retard tabletta 750 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz retard tablettánként, ami 585 mg metformin bázisnak felel meg. Tardemet XR 1000 mg retard tabletta 1000 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz retard tablettánként, ami 780 mg metformin bázisnak felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása magnézium-sztearát kolloid, vízmentes szilícium-dioxid povidon K30 hipromellóz Javallat4.1 Terápiás javallatok 2-es típusú diabetes mellitus kezelése felnőtteknél, főként túlsúlyos betegek esetében, amikor csak diétával, illetve testmozgással nem érhető el a vércukorszint megfelelő szabályozása. A metformin retard tabletta alkalmazható monoterápiaként, illetve más orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kombinálva. A glykaemiás kontrollra és a diabeteses szövődményekre vonatkozó vizsgálati eredményeket az 5.1 pont tartalmazza. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Normál veseműködésű felnőttek (GFR? 90 ml/perc) Monoterápia és egyéb orális antidiabetikumokkal kombinált kezelés Az ajánlott kezdő dózis egy Tardemet XR 500 mg retard tabletta naponta egyszer, az esti étkezés közben bevéve. 10 - 15 nap elteltével a dózist a mért vércukorszint eredmények alapján kell módosítani. A dózis fokozatos emelése javíthatja a gastrointestinális toleranciát. A maximális ajánlott dózis naponta 4 db Tardemet XR 500 mg tabletta, az esti étkezés közben bevéve. Az dózist 10-15 naponta 500 mg-al kell emelni, egészen a maximális, naponta egyszer 2000 mg dózisig, amit az esti étkezés közben kell bevenni. Amennyiben a glykaemiás kontroll nem érhető el naponta egyszer 2000 mg-al, megfontolható a naponta kétszer 1000 mg-os adagolás, amikor is mindkét dózist étkezés közben kell bevenni, az egyiket a reggeli, a másikat az esti étkezéskor. Ha a glykaemiás kontroll így sem nem érhető el, a beteget át lehet állítani standard metformin tablettára, amelyből a maximális dózis naponta 3000 mg. A már metformin tablettával kezelt betegeknél a Tardemet XR retard tabletta kezdő dózisa ugyanannyi kell, hogy legyen, mint az azonnali hatóanyag-leadású tabletta napi dózisa. A 2000 mg-nál nagyobb napi metformin dózissal kezelt betegek átállítása Tardemet XR retard tablettára nem ajánlott. A Tardemet XR 750 mg és 1000 mg retard tabletták az aktuálisan is metformin (retard vagy azonnali hatóanyag-leadású) tablettával kezelt betegeknél alkalmazhatók fenntartó terápiaként. A Tardemet XR 750 mg vagy 1000 mg retard tabletták dózisa ugyanannyi kell, hogy legyen, mint a metformin (retard vagy azonnali hatóanyag-leadású) tabletták napi dózisa, egészen a maximális 1500 mg, illetve 2000 mg dózisig, amit az esti étkezés közben kell bevenni. 10-15 nap elteltével ajánlatos ellenőrizni, hogy a Tardemet XR 750 mg vagy 1000 mg dózisai a vércukormérések alapján megfelelők-e vagy sem. Átállás egyéb orális antidiabetikumról: A másik gyógyszert le kell állítani, és a fentiekben ismertetettek szerint a Tardemet XR 500 mg retard tablettával kell megkezdeni a dózis beállítását, mielőtt a beteget át lehet állítani a Tardemet XR 750 mg-ra vagy Tardemet XR 1000 mg-ra. Inzulinnal kombinált alkalmazás A jobb vércukorszint-szabályozás elérése érdekében alkalmazható a metformin és az inzulin kombinációja. A metformin ajánlott kezdő dózisa naponta egyszer egy 500 mg-os retard tabletta az esti étkezés közben bevéve, míg az inzulin adagolását a vércukorszint mérések alapján kell beállítani. A dózis beállítása után megfontolandó a Tardemet XR 1000 mg-ra való átállás. A már metformin és inzulin kombinált terápiával kezelt betegeknél a Tardemet XR 750 mg vagy 1000 mg retard tabletták dózisa ugyanannyi kell, hogy legyen, mint a már alkalmazott metformin (retard vagy azonnali hatóanyag-leadású) tabletták napi dózisa, egészen a maximális 1500 mg, illetve 2000 mg dózisig, amit az esti étkezés közben kell bevenni, míg az inzulin adagolását a vércukorszint mérések alapján kell beállítani. Vesekárosodás A GFR értékét a Tardemet XR-rel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. GFR ml/perc Maximális napi összdózis További megfontolások 60-89 2000 mg A vesekárosodáshoz mérten megfontolandó a dózis csökkentése. A 60-89 ml/perc GFR-értékkel rendelkező betegek esetében a maximális napi összdózis megegyezik a normál veseműködésű felnőtteknél jelenleg jóváhagyott dózissal. 45-59 2000 mg A laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő tényezőket (lásd 4.4 pont) számba kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. 30-44 1000 mg <30 - A metformin ellenjavallt. Idősek Az időseknél fennálló vesekárosodás lehetősége miatt a metformin dózisát a vesefunkció alapján kell beállítani. A veseműködés rendszeres ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont). Gyermekek Rendelkezésre álló adatok hiánya miatt a Tardemet XR retard tabletta nem alkalmazható gyermekeknél. Az alkalmazás módja A tablettákat nem szabad elrágni, kettétörni vagy összetörni, egészben, egy pohár vízzel kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Akut metabolikus acidózis bármelyik formája (pl. laktátacidózis, diabeteses ketoacidózis). - Diabeteses prekóma. - Súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc). - A veseműködést potenciálisan megváltoztató akut állapotok, pl.: - dehidráció, - súlyos infekció, - sokk. - Olyan betegségek, melyek szöveti hypoxiát eredményezhetnek (különösen akut betegségek vagy krónikus betegségek rosszabbodása), mint pl.: - dekompenzált szívelégtelenség, - légzési elégtelenség, - közelmúltban lezajlott myocardialis infarctus, - sokk. - Májelégtelenség, akut alkoholintoxikáció, alkoholizmus. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Laktátacidózis A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut romlásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut romlásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel. Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non-steroidal anti-inflammatory drugs - NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabetes, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont). A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hipotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a vér csökkent pH értéke (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány. Veseműködés A GFR értékét a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont). Szívműködés Szívelégtelenségben szenvedő betegek a hypoxia és a vesekárosodás fokozott kockázatának vannak kitéve. Stabil, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin rendszeres szív- és vesefunkció-ellenőrzés mellett adható. Akut és instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása A jódtartalmú konrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont). Sebészeti beavatkozások A metformin adását általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtétek idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult. Egyéb elővigyázatossági intézkedések Minden betegnek folytatnia kell az egész napra előírás szerint elosztott szénhidrátot tartalmazó diétáját. A túlsúlyos betegeknek továbbra is energiaszegény diétát kell tartaniuk. A diabetes monitorozására szolgáló szokásos laboratóriumi teszteket rendszeresen el kell végezni. A metformin önmagában soha nem okoz hypoglykaemiát, ugyanakkor elővigyázatosság ajánlott, ha a gyógyszert inzulinnal, vagy más orális antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureákkal vagy meglitinidekkel) kombinációban adják. A tablettahéj megjelenhet a székletben. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ez normális jelenség. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A metformin-monoterápia nem okoz hypoglykaemiát, ezért nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A beteget azonban figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, ha a metformint egyéb antidiabetikummal (például szulfonilureákkal, inzulinnal, meglitinidekkel) kombinációban kapja. 4.9 Túladagolás Hypoglykaemia nem volt észlelhető a metformin legfeljebb 85 g-os dózisáig, habár laktátacidózis ilyen körülmények között is előfordult. A metformin jelentős túladagolása, vagy az együtt fellépő rizikófaktorok laktátacidózishoz vezethetnek. A laktátacidózis sürgősségi ellátást igénylő állapot és kórházban kezelendő. A laktát és a metformin eltávolításának leghatékonyabb módja a hemodialízis. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Együttadása nem ajánlott Alkohol Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság, vagy májkárosodás fennállásakor. Jódtartalmú kontrasztanyagok A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont). Elővigyázatossággal adható kombinációk Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II- receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges. Intrinsic hyperglykaemiás hatással rendelkező gyógyszerek, pl. glükokortikoidok (szisztémás vagy lokális alkalmazás mellett) és szimpatomimetikumok. Gyakoribb vércukorszint-ellenőrzés válhat szükségessé, különösen a kezelés kezdetekor. Amennyiben szükséges, a metformin dózisát módosítani kell az ilyen gyógyszerekkel végzett terápia alatt és annak végeztével. Organikus kationtranszporterek (OCT) A metformin az OCT1-nek és az OCT2-nek is szubsztrátja. Együttadása metforminnal: - Az OCT1 inhibitorok (mint például a verapamil) csökkenthetik a metformin hatékonyságát. - Az OCT1 induktorok (mint például a rifampicin) fokozhatják a metformin tápcsatornából történő felszívódását és hatékonyságát. - Az OCT2 inhibitorok (mint például a cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) csökkenthetik a metformin vesén keresztül történő kiválasztását, ami a metformin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. - Az OCT1 és OCT2 inhibitorok (mint például a krizotinib és olaparib) megváltoztathatják a metformin hatásosságát és vesén keresztüli eliminációját. Ezért elővigyázatossággal kell eljárni, ha ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, különösen vesekárosodásban szenvedő betegek esetében, mivel a metformin plazmakoncentrációja megemelkedhet. Ha szükséges, megfontolandó a metformin dózismódosítása, mivel az OCT inhibitorok/induktorok megváltoztathatják a metformin hatékonyságát. 6.2. Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A forgalomba hozatalt követően, illetve a kontrollos klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján a metformin retard tablettával kezelt betegeknél jelentett mellékhatások jellege és súlyossága hasonló volt az azonnali hatóanyag-leadású tablettával kezelt betegek esetében jelentett mellékhatásokéhoz. A kezelés elindításakor a leggyakoribb mellékhatások a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és az étvágytalanság, amelyek a legtöbb esetben spontán rendeződnek. A következő mellékhatások jelentkezhetnek metformin-terápia alatt. Az előfordulási gyakoriságot az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori ? 1/10, gyakori ? 1/100 - < 1/10, nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100, ritka ? 1/10 000 - < 1/1000, nagyon ritka 1/10 000. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Nagyon ritka: laktátacidózis (lásd 4.4 pont). A B12 vitamin felszívódása és szérumszintje tartós metformin alkalmazás során csökken. Ennek lehetőségét a megaloblasztos anaemiában szenvedő betegeknél ajánlott figyelembe venni. Idegrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: megváltozott ízérzés. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: gastrointestinalis zavarok, pl. hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, étvágytalanság. Ezek a mellékhatások a leggyakrabban a terápia megkezdetésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán rendeződnek. A megelőzésükhöz a metformint napi 2-3 részre elosztott adagokban, étkezés közben vagy után javasolt bevenni. A dózis lassú emelése szintén javíthatja a gastrointestinalis tolerálhatóságot. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka: májfunkciós eltérések vagy hepatitis izolált eseteiről számoltak be, amelyek a metformin elhagyását követően megszűnnek. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: bőrreakciók, pl. erythema, pruritus és urticaria. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Diabetesben alkalmazott gyógyszerek, vércukorszint csökkentő gyógyszerek kivéve inzulinok, ATC kód: A10BA02 A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, ami egyaránt csökkenti a bazális és posztprandiális vércukorszintet. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát. Hatásmechanizmus A metformin három módon fejtheti ki a hatását: (1) a glükoneogenezis és a glikogenolízis gátlásán keresztül csökkenti a máj glükóztermelését, (2) az izmokban fokozza az inzulin-érzékenységet, elősegítve ezzel a perifériás glükózfelvételt és felhasználást, (3) késlelteti a glükóz bélből történő felszívódását. A metformin a glikogén-szintázra gyakorolt hatás révén serkenti az intracelluláris glikogénszintézist. A metformin minden típusú membrán glükóztranszporter (GLUT) szállítókapacitását fokozza. Farmakodinámiás hatások Klinikai vizsgálatokban a metformin legjelentősebb, nem glykaemiás hatása a testtömeg stabilizálása, illetve mérsékelt csökkentése. Embernél a metformin - a vércukorszintet befolyásoló hatástól függetlenül - kedvező hatást gyakorol a lipidmetabolizmusra. Ezt terápiás dózisokkal végzett kontrollos, közép- és hosszú távú klinikai vizsgálatok igazolták: az azonnali hatóanyag-leadású metformin csökkenti az összkoleszterin-, LDL-koleszterin és trigliceridszinteket. Hasonló hatásokat a retard tabletta gyógyszerformára vonatkozóan nem igazoltak, valószínűleg az esti adagolás miatt, továbbá a trigliceridszint emelkedése is bekövetkezhet. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy prospektív, randomizált vizsgálat (UKPDS) az elsővonalbeli terápiaként metformin retard tablettával kezelt, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő túlsúlyos, felnőtt betegeknél az intenzív vércukorkontroll kedvező, hosszú távú előnyeit igazolta a diéta sikertelensége után. Azoknál a túlsúlyos betegeknél, akiket az önmagában alkalmazott diéta sikertelenségét követően metforminnal kezeltek, az eredmények elemzése a következőket mutatta: - bármilyen, diabetesszel összefüggő szövődmény abszolút rizikójának szignifikáns mértékű csökkenése a metformin-csoportban (29,8 eset/1000 betegév), összevetve a csak diétán levő csoporttal (43,3 eset/1000 betegév), p = 0,0023, illetve a szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 eset/1000 betegév), p = 0,0034. - szignifikáns csökkenés a diabetesszel összefüggő mortalitás abszolút rizikójában: metformin 7,5 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7 eset/1000 betegév, p = 0,017. - szignifikáns csökkenés az összmortalitás abszolút kockázatában: a metformin-csoportban 13,5 eset/1000 betegév; a csak diétát tartó csoportban 20,6 eset/1000 betegév (p = 0,011), a szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportban 18,9 eset/1000 betegév (p = 0,021). - szignifikáns csökkenés a myocardialis infarctus abszolút rizikójában: a metforminnal kezelt csoportban 11 eset/1000 betegév; a csak diétát tartó csoportban 18 eset/1000 betegév (p = 0,01). A klinikai eredmények tekintetében nem volt kimutatható előny, amikor a metformint szulfonilureával kombinácóban, második vonalbeli terápiaként alkalmazták. 1-es típusú diabetesben a kiválasztott betegeknél metformin és inzulin kombinációját alkalmazták, de a kombináció klinikai előnyei hivatalosan nem igazolódtak. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az azonnali hatóanyag-leadású tablettához viszonyítva a retard tabletta per os alkalmazását követően a metformin felszívódása szignifikánsan késik, a tmax 7 óra (az azonnali hatóanyag-leadású tabletta tmax értéke 2,5 óra). Dinamikus egyensúlyi állapotban, az azonnali hatóanyag-leadású tablettához hasonlóan a Cmax és AUC értékek nem az alkalmazott dózissal arányosan emelkednek. Egyszeri, per os alkalmazást követően, a retard tablettában beadott 2000 mg metformin AUC értéke hasonló ahhoz, amit a naponta kétszer alkalmazott 1000 mg metformin azonnali hatóanyag-leadású tabletta alkalmazásakor megfigyeltek. A metformin retard tabletta Cmax és AUC értékeinek egyénen belüli változásai a metformin azonnali hatóanyag-leadású tablettánál észleltekhez hasonlók. Amikor a retard tablettát éhomi körülmények között adják, az AUC 30%-kal csökken (mind a Cmax, mind a tmax változatlan marad). A retard gyógyszerformából történő felszívódás középértékét az ételek összetétele alig befolyásolja. A retard tabletta metformin ismételt alkalmazása során, legfeljebb 2000 mg dózisig nem figyelhető meg akkumuláció. Jóllakott állapotban egyetlen, 1000 mg-os metformin retard tabletta per os beadását követően a plazma csúcskoncentráció középértéke 1214 ng/ml átlagosan 5 óra alatt érhető el (4-10 óra értéktartomány). Egészséges, jóllakott, illetve koplaltatott alanyoknál, a Cmax és az AUC tekintetében az 1000 mg-os metformin retard tabletta bioekvivalensnek bizonyult az 1000 mg dózisban alkalmazott, 500 mg-os retard tabletta gyógyszerformával. Amikor az 1000 mg-os retard tablettát jóllakott állapotban adják be, az AUC 77%-kal növekszik (a Cmax 26%-kal magasabb, a tmax pedig enyhén, kb. 1 órával megnyúlt). Eloszlás A plazmafehérjéhez való kötődés elhanyagolható. A metformin bejut az erythrocytákba. A vérben észlelt csúcskoncentráció kisebb, mint a plazmacsúcs és hozzávetőlegesen azonos időben jelentkezik. A vörösvérsejtek leginkább másodlagos eloszlási teret jelentenek. Az átlagos eloszlási térfogat (Vd) 63-276 l. Biotranszformáció A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Humán vonatkozásban metabolit nem volt kimutatható. Elimináció A metformin veseclearance-e > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomerulusfiltrációval és tubuláris szekrécióval választódik ki. Egyszeri per os dózist követően, a látszólagos terminális eliminációs felezési idő kb. 6,5 óra. Vesekárosodás esetén a metformin veseclearance-e a kreatininével arányosan csökken, így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a plazma metformin-szintjének emelkedéséhez vezet. Különleges betegcsoportokra vonatkozóan Vesekárosodás A rendelkezésre álló adatok közepesen súlyos vesekárosodásra vonatkozóan ritkák, és nem adnak megbízható becslést a metformin szisztémás expozíciójára ezen betegcsoport esetében, összehasonlítva a normál veseműködéssel. Ezért a dózismódosítást a klinikai hatásossági/tolerabilitási szempontok alapján kell elvégezni (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 112, 120, 180, 600 db retard tabletta, PVC/alumínium fóliacsík csomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információ Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes). Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI(I) Tardemet XR 500 mg retard tabletta OGYI-T-22679/01 30x OGYI-T-22679/02 60x OGYI-T-22679/03 90x OGYI-T-22679/04 600x Tardemet XR 750 mg retard tabletta OGYI-T-22679/05 30x OGYI-T-22679/06 60x OGYI-T-22679/07 90x OGYI-T-22679/08 600x Tardemet XR 1000 mg retard tabletta OGYI-T-22679/09 30x OGYI-T-22679/10 60x OGYI-T-22679/11 90x OGYI-T-22679/12 600x 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. június 13. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. november 11. 11 OGYÉI/73231/2022 OGYÉI/73233/2022 OGYÉI/73235/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A terhesség alatt fennálló (terhességi vagy állandó) kezeletlen diabetes a congenitalis malformatiok és a perinatális mortalitás fokozott kockázatával jár együtt. A metformin terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatosan rendelkezésre álló korlátozott számú adatok nem utalnak a congenitalis malformatiok fokozott kockázatára. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességre, embrionalis, illetve foetalis fejlődésre, valamint a szülésre és postnatalis fejlődésre gyakorolt káros hatásokra (lásd 5.3 pont). Ha a beteg teherbe szeretne esni, illetve a terhesség alatt ajánlott a diabetes-kezelést metformin helyett inzulinnal végezni, hogy a vércukorszint a lehető legközelebb legyen a normálértékhez, és ezzel csökkenteni lehessen a magzati fejlődési rendellenességek kialakulásának kockázatát. Szoptatás A metformin kiválasztódik az emberi anyatejbe. Nem figyeltek meg káros mellékhatásokat anyatejjel táplált újszülötteknél/csecsemőknél. Mivel azonban csupán korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, a szoptatás nem javasolt metformin-kezelés alatt. A szoptatás előnyeit és a gyermeknél esetleg előforduló mellékhatások lehetséges kockázatát számításba véve kell dönteni arról, hogy leállítsák-e a szoptatást vagy sem. Termékenység A hím és nőstény patkányok termékenységét a metformin még 600 mg/ttkg/nap dózisban sem befolyásolja, amely megközelítőleg háromszorosa a maximálisan javasolt, testfelülethez viszonyított napi humán dózisnak. Néhány klinikai vizsgálat arra utal, hogy a metformin növelheti az ovuláció mértékét azoknál a nőknél, akik policisztás ovárium szindrómában (PCOS) szenvednek. Azonban ezidáig nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a metformin növeli az élveszületések számát PCOS-ben szenvedő nőknél. | 
