Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható gyógyszerek, adrenerg és antikolinerg szerek kombinációja, beleértve a kortikoszteroidok hármas kombinációját. ATC kód: R03AL03

Hatásmechanizmus

Az umeklidinium/vilanterol egy inhalációs, hosszú hatástartamú muszkarinreceptor-antagonista és hosszú hatástartamú béta2-adrenerg agonista (LAMA/LABA) kombinációja. Per os inhalálást követően mindkét hatóanyag helyileg fejti ki hatását a légutakban, ahol különböző mechanizmusokkal bronchodilatatiót idéz elő.

Umeklidinium
Az umeklidinium hosszú hatástartamú muszkarinreceptor-antagonista (antikolinergnek is nevezik). Ez a hatóanyag egy kvinuklidin-származék, amely aktivitást mutat számos muszkarinreceptor-altípuson. Az umeklidinium azáltal fejt ki bronchodilatator hatást, hogy kompetitíven gátolja az acetilkolin kötődését a muszkarinreceptorokhoz a légutak simaizomzatában. Az umeklidinium in vitro lassú reverzíbilitást mutatott a humán M3 muszkarinreceptor-altípuson, míg in vivo hosszú időtartamú hatást, amikor preklinikai modellekben közvetlenül a tüdőbe adagolták.

Vilanterol
A vilanterol egy szelektív, hosszú hatástartamú béta2-adrenerg receptor agonista (LABA).
A béta2-adrenoreceptor agonista gyógyszerek, köztük a vilanterol farmakológiai hatásai legalább részben az intracelluláris adenilát-cikláz stimulálására vezethetők vissza, amely enzim az adenozin-trifoszfát (ATP) ciklikus-3', 5'-adenozin-monofoszfáttá (ciklikus AMP) való átalakulását katalizálja. A megnövekedett ciklikus AMP-szint ellazítja a hörgő simaizomzatát és gátolja az azonnali túlérzékenységi reakció mediátorainak felszabadulását a sejtekből, különösen a hízósejtekből.

Farmakodinámiás hatások

III. fázisú, 6 hónapos vizsgálatokban az umeklidinium/vilanterol kombináció a légzésfunkció klinikailag jelentős javulását eredményezte a placebóhoz képest (az 1 másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat [FEV1] formájában mérve) 24 órán át, napi egyszeri adagolást követően, amely az első adag beadásától számított 15 perc múltán már észlelhető volt (a javulás a placebóhoz képest 112 ml (p<0,01*) volt). A FEV1 maximális javulásának átlagértéke az adagolást követő első 6 órában a 24. héten 224 ml (p<0,001*), volt a placebóhoz képest. Nem volt bizonyíték az ANORO ELLIPTA tachyphylaxist okozó hatására az idő függvényében.

A szív elektrofiziológiás jellemzőire gyakorolt hatás
Az umeklidinium/vilanterol kombináció QT-szakaszra gyakorolt hatását egy placebo- és aktív
(moxifloxacin) kontrollos QT-vizsgálatban tanulmányozták, amelyben naponta egyszer 113/22 mikrogramm, illetve 500/100 mikrogramm umeklidinium/vilanterol előre kimért adagot alkalmaztak (előre kimért adag, amelyben az umeklidinium mennyisége az ajánlott adag nyolcszorosa, míg a vilanterolé az ajánlott adag négyszerese) 10 napon át, 103 egészséges önkéntesnél. A QT-szakasz megnyúlásának maximális átlagkülönbsége (a Fridericia-módszer alkalmazásával korrigálva, QTcF) a placebóhoz képest a kiindulási időszakra végzett korrekciót követően 4,3 (90% CI = 2,2-6,4) ezredmásodperc volt 10 perccel az umeklidinium/vilanterol 113/2 mikrogramm alkalmazása és 8,2 (90% CI = 6,2-10,2) ezredmásodperc 30 perccel az umeklidinium/vilanterol 500/100 mikrogramm alkalmazása után. Ily módon az umeklidinium/vilanterol 113/22 mikrogramm esetében nem figyeltek meg a QT-szakasz megnyúlásával kapcsolatos, klinikailag releváns pro-arrhythmogén potenciált.

A szívfrekvencia dózisfüggő emelkedését is megfigyelték. A szívfrekvencia maximális átlagkülönbsége a placebóhoz képest a kiindulási időszakra végzett korrekciót követően 8,4 ütés/perc (90% CI = 7,0-9,8) volt
10 perccel az umeklidinium/vilanterol 113/22 mikrogramm, és 20,3 ütés/perc (90% CI = 18,9-21,7) az 500/100 mikrogramm előre kimért adag alkalmazása után.

Ezen felül nem figyeltek meg a szívritmusra gyakorolt, klinikailag jelentős hatásokat 53, COPD-ben szenvedő, egy 6 hónapos vizsgálatban naponta egyszer 55/22 mikrogramm umeklidinium/vilanterol kombinációval kezelt beteg, valamint egy másik 6 hónapos vizsgálatban további 55, naponta egyszer 113/22 mikrogramm adaggal kezelt beteg, és a 12 hónapos vizsgálatban résztvevő 226, naponta egyszer 113/22 mikrogramm adagot kapó beteg 24 órás Holter készülékkel végzett megfigyelése során.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A naponta egyszer alkalmazott umeklidinium/vilanterol kombináció klinikai hatásosságát és
biztonságosságát nyolc III. fázisú klinikai vizsgálatban tanulmányozták 6835, olyan felnőtt betegnél, akiknél a klinikai diagnózis COPD volt: 5618 beteg öt 6 hónapos vizsgálatban (két placebokontrollos és három aktív [tiotropium] komparátor kontrollos), 655 beteg két 3 hónapos fizikai terhelés-toleranciát/légzésfunkciót vizsgáló, és 562 beteg a 12 hónapos támogató vizsgálatban vett részt.

* A tanulmányban használt step-down statisztikai eljárást egy olyan összehasonlítás keretein belül végezték, amely nem érte el a statisztikai szignifikancia szintjét. Ennek következtében erre az összehasonlításra nem lehet statisztikai szignifikanciát igazolni.
A légzésfunkcióra gyakorolt hatás
Az ANORO ELLIPTA több vizsgálatban javulást idézett elő a légzésfunkcióban (definíció: az adagolási intervallum végén mért FEV1 kiindulási állapothoz képest mért értéke). Egy 6 hónapos III. fázisú vizsgálatban az ANORO ELLIPTA a placebóhoz és mindkét monoterápiás kezelési ághoz képest statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a 24. héten az adagolási intervallum végén mért FEV1 értékben (elsődleges végpont). Ezen felül az ANORO ELLIPTA klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulást idézett elő az adagolási intervallum végén mért FEV1-ben a tiotropiumhoz képest a három 6 hónapos aktív komparátoros vizsgálat közül kettőben, és a tiotropiumnál numerikusan nagyobb javulást észleltek a harmadik aktív komparátoros vizsgálatban (lásd 1. táblázat). A bronchodilatatiós hatás az idő függvényében nem gyengült.

A tünetekre gyakorolt hatások Légszomj:
Az ANORO ELLIPTA a légszomj statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős csökkenését eredményezte a 24. héten a TDI fokális pontszám emelkedése alapján (másodlagos végpont) a placebóhoz képest (lásd 1. táblázat). A TDI fokális pontszám javulása mindkét monokomponensű hatóanyaggal és a tiotropiummal összehasonlítva nem volt statisztikailag szignifikáns mértékű (lásd 1. táblázat).

A legalább 1 TDI fokális pontértéknyi minimális klinikailag jelentős különbséget (minimum clinically important difference - MCID) mutató betegek aránya a 24. héten nagyobb volt az ANORO ELLIPTA esetében (58%), a placebóval (41%) és a monoterápiásan alkalmazott két hatóanyaggal (53% az umeklidiniummal és 51% a vilanterollal) összevetve.

Egészséggel kapcsolatos életminőség
Az ANORO ELLIPTA az egészséggel kapcsolatos életminőségben is javulást eredményezett a St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) alkalmazásával mérve, amint azt az SGRQ összpontszám 24. héten mért csökkenése mutatja a placebóhoz és mindkét monoterápiásan alkalmazott hatóanyaghoz képest (lásd
1. táblázat). Az ANORO ELLIPTA statisztikailag szignifikáns csökkenést idézett elő az SGRQ pontszámban a tiotropiumhoz képest a három aktív komparátoros vizsgálat közül egyben (lásd 1. táblázat).

Azon betegek aránya, akiknél legalább az MCID szintjén tapasztaltak terápiás választ az SGRQ pontszámban (definíció: 4 egységnyi csökkenés a kiindulási értékről) a 24. héten, az ANORO ELLIPTA alkalmazása esetén nagyobb (49%) volt a placebóhoz (34%), illetve mindkét monoterápiásan alkalmazott hatóanyaghoz képest (44% az umeklidinium és 48% a vilanterol esetében). Egy aktív komparátoros vizsgálatban az ANORO ELLIPTA-t kapó betegek százalékosan nagyobb aránya reagált az SGRO pontszám klinikailag jelentős javulásával a 24. héten (53%), a tiotropiummal összehasonlítva (46%). A másik két aktív komparátoros vizsgálatban hasonlóképpen a betegek nagyobb aránya érte el legalább az MCID értéket az ANORO ELLIPTA-val és a tiotropiummal; 49% az 55/22 mikrogrammos ANORO ELLIPTA-val és 55% a tiotropiummal.

Sürgősségi gyógyszerek alkalmazása
Az ANORO ELLIPTA a placebóhoz és az umeklidiniumhoz képest az 1.-24. héten csökkentette a szalbutamol sürgősségi gyógyszerként történő alkalmazását (lásd 1. táblázat), és a kiindulási értékhez képest növelte az olyan napok arányát, amikor nem volt szükség sürgősségi gyógyszerre (átlagban 11,1%), szemben a placebo esetében a kiindulási értékhez képest megfigyelt csökkenéssel (átlagban 0,9%).

A három 6 hónapos aktív komparátor-kontrollos vizsgálatban az ANORO ELLIPTA tiotropiummal összehasonlítva csökkentette a szalbutamol sürgősségi gyógyszer használatát; két vizsgálatban statisztikailag szignifikáns csökkenést figyeltek meg (lásd 1. táblázat). Az ANORO ELLIPTA mindhárom vizsgálatban a kiindulási értékhez képest nagyobb mértékben növelte az olyan napok arányát, amikor nem volt szükség sürgősségi gyógyszerekre (átlagban a 17,6% - 21,5% tartományban) a tiotropiummal szemben (átlagban a 11,7%,- 13,4% tartományban).

1. táblázat: Légzésfunkció, tüneti és egészséggel kapcsolatos életminőség kimenetelek a 24. héten

A kezelési paraméterek
összehasonlítása az
ANORO ELLIPTA
55/22 mcg-mal
Kezelési különbség1 (95%-os konfidencia intervallum, p-érték)

Adagolási intervallum végén mért FEV1 (ml)
TDI fokális pontszám
SGRQ
összpontszám
Sürgősségi gyógyszerek alkalmazása3
ANORO ELLIPTA
(N = 413) versus
placebo (N = 280)
167
(128, 207)
<0,001
1,2
(0,7;1,7)
<0,001
-5,51
(-7,88; -3,13)
<0,001*
-0,8
(-1,3;-0,3)
0,001*
ANORO ELLIPTA
(N = 413) versus
umeklidinium 55 mcg
(N = 418)
52
(17, 87)
0,004
0,3
(-0,2; 0,7)
0,244
-0,82
(-2,90; 1,27)
0,441
-0,6
(-1,0; -0,1)
0,014
ANORO ELLIPTA
(N = 413) versus
vilanterol 22 mcg
(N = 421)
95
(60, 130)
<0,001
0,4
(-0,1; 0,8)
0,117
-0,32
(-2,41; 1,78)
0,767
0,1
(-0,3; 0,5)
0,675
ANORO ELLIPTA
(N = 454) versus
tiotropium 18 mcg
(N = 451)
(ZEP117115 vizsgálat)
112
(81, 144)
<0,001
n/é
-2,10
(-3,61; -0,59)
0,006
-0,5
(-0,7; -0,2)
<0,001
ANORO ELLIPTA
(N = 207) versus
tiotropium 18 mcg
(N = 203)
(DB2113360 vizsgálat)
90
(39, 141)
<0,001
0,12
(-0,4; 0,5)
0,817
0,75
(-2,12; 3,63)
0,607
-0,7
(-1,2; -0,1)
0,022
ANORO ELLIPTA
(N = 217) versus
tiotropium 18 mcg
(N = 215)
(DB2113374 vizsgálat)
60
(10, 109)
0,018*

-0,17
(-2,85; 2,52)
0,904
-0,6
(-1,2; 0,0)
0,069
N = a beválasztás szerinti populáció betegszáma
mcg = mikrogramm n/é = nem értékelték
1. Legkisebb négyzetek átlaga
2. Összesített adatok a DB2113360 és a DB2113374 vizsgálatból
3. Különbség a napi adagok (puffok) számának átlagértékében az 1.-24. héten

Egy nagyobb (113/22 mikrogrammos) umeklidinium/vilanterol adagot szintén vizsgáltak a 24 hetes placebokontrollos klinikai vizsgálatban és a három 24 hetes aktív kontrollos vizsgálat közül kettőben. Az

* A vizsgálatban használt step-down statisztikai eljárást egy olyan összehasonlítás keretein belül végezték, amely nem érte el a statisztikai szignifikancia szintjét. Ennek következtében erre az összehasonlításra nem lehet statisztikai szignifikanciát igazolni.
eredmények hasonlóak voltak azokhoz, mint amiket az ANORO ELLIPTA dózissal kaptak, és további támogató bizonyítékot szolgáltattak az ANORO ELLIPTA hatásosságát illetően.

COPD exacerbatiók
A 24 hetes COPD-ben szenvedő betegekkel végzett placebo-kontrollos vizsgálat során az ANORO ELLIPTA a közepesen súlyos/súlyos COPD exacerbatiók kockázatát a placebóhoz képest 50%-kal (az első exacerbatióig eltelt időtartam analízise alapján: hazárd ráta (HR) 0,5; 95%-os CI: 0,3; 0,8; p = 0,004*), az umeklidiniumhoz képest 20%-kal (HR 0,8; 95%-os CI: 0,5; 1,3; p = 0,391), míg a vilanterolhoz képest 30%kal (HR 0,7; 95%-os CI: 0,4; 1,1; p = 0,121) csökkentette. A három, COPD-ben szenvedő betegen végzett aktív komparátoros vizsgálatból a közepesen súlyos/súlyos COPD exacerbatio kockázata a tiotropiumhoz képest az egyik vizsgálatban 50%-kal csökkent (HR 0,5; 95%-os CI:0,3; 1,0; p = 0,044). Két másik vizsgálatban a közepen súlyos vagy súlyos COPD exacerbatiók 20%-kal (HR 1,2; 95%-os CI:0,5; 2,6; p = 0,709), illetve 90%-kal (HR 1,9; 95%-os CI: 1,0; 3,6; p = 0,062) nőttek. Ezeket a vizsgálatokat nem tervezték célzottan a kezelések COPD exacerbatióra gyakorolt hatásának értékelésére, és a betegeket kihagyták a vizsgálatból, ha exacerbatio fordult elő.

Támogató hatásossági vizsgálatok
Egy randomizált, kettősvak, 52 hetes időtartamú vizsgálatban (CTT116855, IMPACT) 10 355 tünetes COPD-ben szenvedő és a megelőző 12 hónapban 1 vagy több közepesen súlyos/súlyos exacerbatión átesett beteget randmizáltak (1:2:2) az alábbi csoportok valamelyikébe: az umeklidinium/vilanterol (UMEC/VI 55/22 mikrogramm), a flutikazon-furoát/umeklidinium/vilanterol (FF/UMEC/VI 92/55/22 mikrogramm) vagy a flutikazon-furoát/vilanterol (FF/VI 92/22 mikrogramm). A betegek a gyógyszert naponta egy alkalommal, egyszeri inhalálással kapták. Elsődleges végpontként a kezelés során kialakult közepesen súlyos és súlyos exacerbatiók szolgáltak az FF/UMC/VI kezelésben részesülőknél az FF/VI és az UMEC/VI kezeléssel összehasonlításban. Az exacerbatiók átlagos éves rátája 0,91 volt az FF/UMEC/VI csoportban, 1,07 az FF/VI csoportban, illetve 1,21 az UMEC/VI csoportban.

Az FF/UMEC/VI csoport FF/VI csoporttal való összehasonlításban a közepesen súlyos/súlyos exacerbatiók statisztikailag szignifikáns, 14,8%-os csökkenését eredményezte (az első exacerbatióig eltelt időtartam elemzése alapján) (hazárd ráta: 0,85; 95%-os CI: 0,80; 0,91; p < 0,001), míg az FF/UMEC/VI csoport UMEC/VI csoporttal való összehasonlításában a közepesen súlyos/súlyos exacerbatiók statisztikailag szignifikáns, 16,0%-os csökkenést mutattak (az első exacerbatióig eltelt időtartam elemzése alapján) (hazárd ráta: 0,84; 95%-os CI: 0,78; 0,91; p < 0,001).

Terhelés-tolerancia és tüdőtérfogat
Az ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramm egy vizsgálatban a placebóhoz képest javította a terhelés-tolerancia időtartamát a terheléses fordulópontos járásteszttel (endurance shuttle walk test - ESWT) értékelve, továbbá két vizsgálatban placebóhoz képest a tüdőtérfogat vizsgálati értékét hyperinflált tüdejű COPD-s felnőtt betegnél (funkcionális reziduális kapacitás [FRC] >120%). Az első vizsgálatban az ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramm a placebóhoz képest a 12. héten statisztikailag szignifikáns és klinikailag releváns (a minimális klinikailag jelentős különbség (MCID) alapján a 45-85 másodperc között) javulást eredményezett a terhelés-tolerancia időtartamában (exercise endurance time - EET) 3 órával az adagolás után mérve, a 12. héten (69,4 másodperc, [p = 0,003]). A 2. napon az EET javulását észlelték a placebóhoz képest, amely fennmaradt a 6. és a 12. héten is. A második vizsgálatban az EET kezelési különbsége az ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramm és a placebo között 21,9 másodperc volt (p = 0,234) a 12. héten.

Az első vizsgálatban az ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramm szintén statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a placebóval szemben a 12. héten az adagolási intervallum végén mért tüdőtérfogat kiindulási értékről történő változásában 3 órával az adagolás után és az adagolási időszak végén (belégzési kapacitás: 237 ml, illetve 316 ml a megadott sorrendben, reziduális térfogat: -466 ml, illetve -643 ml és funkcionális kapacitás: -351 ml, illetve -522 ml a megadott sorrendben; az összes p<0,001). A második vizsgálatban az ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramm a 12. héten a placebóhoz képest javulást mutatott az adagolási intervallum végén mért tüdőtérfogat értékében 3 órával az adagolást követően és az adagolási intervallum végén (belégzési kapacitás: 198 ml, illetve 238 ml a megadott sorrendben, reziduális térfogat: -295 ml, illetve -351 ml a megadott sorrendben, és funkcionális reziduális kapacitás: -238 ml, illetve -302 ml a megadott sorrendben; összes p<0,001*).

Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az ANORO ELLIPTA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől COPD-ben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Amikor az umeklidiniumot és a vilanterolt kombinációban, inhalálva alkalmazták, mindkét hatóanyag farmakokinetikája hasonló volt ahhoz, mint amit a külön-külön alkalmazott hatóanyagok esetében észleltek. Farmakokinetikai szempontból mindkét hatóanyag különállóan kezelhető.

Felszívódás

Umeklidinium
Az umeklidinium inhalációs alkalmazását követően egészséges önkénteseknél a Cmax 5-15 perc alatt alakult ki. Az inhalált umeklidinium abszolút biohasznosulása átlagban az adag 13%-a volt, amelyhez a per os felszívódás elhanyagolható mértékben járult hozzá. Az inhalált umeklidinium ismételt adagolását követően a dinamikus egyensúlyi állapot 7-10 napon belül alakult ki, 1,5-1,8-szeres akkumulációval.

Vilanterol
A vilanterol inhalációs alkalmazását követően egészséges önkénteseknél a Cmax 5-15 perc alatt alakult ki. Az inhalált vilanterol abszolút biohasznosulásának az adag 27%-a volt, amelyhez a per os felszívódás elhanyagolható mértékben járult hozzá. Az inhalált vilanterol ismételt adagolását követően a dinamikus egyensúlyi állapot 6 napon belül alakult ki, 2,4-szeres akkumulációval.

Eloszlás

Umeklidinium
Intravénás alkalmazást követően egészséges önkénteseknél a megoszlási térfogat átlagértéke 86 liter volt. In vitro a humán plazmában a fehérjekötődés átlagértéke 89% volt.

Vilanterol
Intravénás alkalmazást követően egészséges önkénteseknél a megoszlási térfogat átlagértéke 165 liter volt dinamikus egyensúlyi állapotban. A vilanterol kis mértékben kötődik a vörösvértestekhez. In vitro a humán plazmában a fehérjekötődés átlagértéke 94% volt.

Biotranszformáció

Umeklidinium
In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az umeklidiniumot elsősorban a citokróm P450 2D6 (CYP2D6) enzim metabolizálja, és szubsztrátja a P-glikoprotein (P-gp)-transzporternek is. Az umeklidinium elsődleges lebomlási útja oxidatív jellegű (hidroxileződés, O-dealkileződés), amelyet konjugáció követ (glukuronidáció, stb.). Ez számos metabolitot eredményez vagy csökkent, vagy meg nem határozott farmakológiai aktivitással. A metabolitok szisztémás expozíciója alacsony.

Vilanterol
In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a vilanterolt elsősorban a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) enzim metabolizálja, és szubsztrátja a P-gp-transzporternek is. A vilanterol elsődleges lebomlási útja az
O-dealkileződés. Ez számos metabolitot eredményez jelentősen csökkent béta1- és béta2-adrenerg agonista

hatással. A vilanterol per os adagolást követő plazma metabolikus profilja egy humán jelzett hatóanyagos vizsgálatban összhangban volt a first pass metabolizmussal. A metabolitok szisztémás expozíciója alacsony.

Elimináció

Umeklidinium
A plazma clearance érték intravénás alkalmazást követően 151 liter/óra volt. Intravénás alkalmazást követően az izotóppal jelzett beadott adag kb. 58%-a (illetve a visszanyert radioaktivitás 73%-a) az adagolást követő 192. óráig a székletbe választódott ki. Az izotóppal jelzett beadott adag 22%-a ürült a vizelettel az adagolást követő 168. óráig (a visszanyert radioaktivitás 27%-a). Az intravénás adagolást követően a gyógyszereredetű anyag székletbe való kiválasztódása az epébe történő ürülést jelezte. Per os alkalmazást követően egészséges férfi önkénteseknél az összradioaktivitás főként a széklettel választódott ki az adagolást követő 168. óráig (a beadott radioaktívan jelzett adag 92%-a, illetve a visszanyert radioaktivitás 99%-a). A per os beadott adag kevesebb, mint 1%-a (a visszanyert radioaktivitás 1%-a) választódott ki a vizelettel, amely a per os alkalmazást követő elhanyagolható felszívódásra utal. Az umeklidinium plazma eliminációs felezési ideje egészséges önkénteseknek 10 napon át történő inhalációs adagolást követően átlagban 19 óra volt, és dinamikus egyensúlyi állapotban 3-4%-a választódott ki változatlan formában.

Vilanterol
A vilanterol plazma clearance értéke intravénás alkalmazást követően 108 liter/óra volt. Izotóppal jelzett vilanterol per os beadását követően a tömeg-egyensúly vizsgálat 70%-os radioaktivitási arányt mutatott a vizeletben és 30%-osat a székletben. A vilanterol elsődleges eliminációs útja a metabolizmust követően a bomlástermékek vizelettel és széklettel történő kiürülése. A vilanterol plazma eliminációs felezési ideje 10 napon át történő inhalációs adagolást követően átlagban 11 óra volt.

Különleges betegcsoportok

Idősek
Az idősek populációját elemző farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy az umeklidinium és a vilanterol farmakokinetikája hasonló volt a 65 éves és idősebb, illetve a 65 évesnél fiatalabb COPD-s betegeknél.

Vesekárosodás
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem észleltek bizonyítékot a szisztémás expozíció (Cmax és AUC) emelkedésére sem az umeklidinium, sem a vilanterol esetében az umeklidinium/vilanterol kombináció alkalmazását követően (amikor az umeklidiniumot az ajánlott adag kétszeresében, a vilanterolt pedig az ajánlott adagban adták), és nem volt bizonyíték a megváltozott fehérjekötődésre a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek és az egészséges önkéntesek között.

Májkárosodás
Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B stádium) szenvedő betegeknél nem észleltek bizonyítékot a szisztémás expozíció (Cmax és AUC) emelkedésére sem az umeklidinium, sem a vilanterol esetében az umeklidinium/vilanterol kombináció alkalmazását követően, amikor az umeklidiniumot az ajánlott adag kétszeresében, a vilanterolt pedig az ajánlott adagban adták, és nem volt bizonyíték a megváltozott fehérjekötődésre a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek és az egészséges önkéntesek között. Az umeklidinium/vilanterol kombinációt nem értékelték súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Egyéb különleges betegcsoportok
Egy populációszintű farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy nem szükséges az adag módosítása az umeklidinium, illetve a vilanterol esetében az életkor, a rassz, a nem, az inhalációs kortikoszteroid-használat vagy a testtömeg függvényében. Egy CYP2D6 gyenge metabolizálókon végzett vizsgálat nem mutatott a CYP2D6 genetikai polimorfizmusnak az umeklidinium szisztémás expozíciójára gyakorolt, klinikailag jelentős hatására utaló bizonyítékot.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az umeklidiniumot és a vilanterolt önmagában, illetve kombinációban tanulmányozó nemklinikai vizsgálatokban észlelt megfigyelések jellemzően a muszkarinreceptor-antagonisták, illetve a béta2-adrenerg agonisták primer farmakológiájával álltak összefüggésben a megadott sorrendben, és/vagy a helyi irritáló hatással mutattak kapcsolatot. Az alábbi megállapítások az egyes hatóanyagokkal külön-külön végzett vizsgálatokból származnak.

Genotoxicitás és karcinogenitás

Az umeklidinium nem volt genotoxikus egy standard vizsgálatsorozatban és nem mutatott karcinogenitást élethosszig tartó inhalációs vizsgálatokban a 55 mikrogramm umeklidinium AUC-ben kifejezett humán klinikai expozíciójának ?26-szorosánál egereken, illetve ?22-szeresénél patkányokon.

Genetikai toxicitási vizsgálatokban a vilanterol (alfa-fenilcinnamátként) és a trifenilecetsav nem volt genotoxikus, ami azt jelzi, hogy a vilanterol (trifenatát formájában) nem jelent humán genotoxikus kockázatot. Összhangban a más béta2-adrenerg agonistákon megfigyeltekkel, élethosszig tartó inhalációs vizsgálatokban a vilanterol-trifenatát proliferációs hatást idézett elő nőstény patkányok és egerek reproduktív szervrendszerében, valamint patkányok hypophysisében. A 22 mikrogramm vilanterol AUC-ben kifejezett humán klinikai expozíciójának 0,5-szeresénél patkányokon, illetve 13-szorosánál egereken nem növelte a tumor-incidenciát.

Reproduktív toxicitás
Az umeklidinium nem volt teratogén patkányban, illetve nyúlban. Egy pre- és postnatalis vizsgálatban az 180 mikrogramm/kg/nap umeklidinium adag (az 55 mikrogramm umeklidinium AUC-ben kifejezett humán klinikai expozíciójának kb. 80-szorosa) patkányoknál történő subcutan alkalmazása a nőstényeknél alacsonyabb anyai testtömeg-gyarapodást és táplálékfelvételt, valamint az elválasztás előtti utódállatoknál enyhén csökkent testtömeg értékeket eredményezett.

A vilanterol patkányokon nem volt teratogén. Nyulakkal végzett inhalációs vizsgálatokban a vilanterol a más béta2-adrenerg agonistákkal megfigyeltekhez hasonló hatásokat okozott (szájpadhasadék, nyitott szemrés, a sternalis lécek kóros egyesülése és végtag flexio/malrotatio) az AUC-ben kifejezett humán klinikai expozíció 6-szorosánál. Subcutan adagolás esetén a 22 mikrogramm vilanterol AUC-ben kifejezett humán klinikai expozíciójának 36-szorosánál nem észleltek hatásokat.