Mediris

Mellékhatás

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az ebben a pontban található információk a MabThera onkológiai alkalmazására vonatkoznak. Az autoimmun javallatokra vonatkozó információk a MabThera intravénás formájának alkalmazási előírásában találhatók.

A biztonságossági profil összefoglalása

A fejlesztési programban a MabThera szubkután gyógyszerformájának biztonságossági profilja hasonló volt, mint az intravénás formáé, kivéve a helyi bőrreakciókat. A MabThera szubkután gyógyszerformájával kezelt betegeknél nagyon gyakoriak voltak a helyi bőrreakciók, beleértve az injekció beadásának helyén megjelenő reakciókat. A fázis 3 SABRINA (BO22334) vizsgálatban a MabThera szubkután gyógyszerformájával kezelt betegek legfeljebb 20%-ánál jelentettek helyi bőrreakciókat. A MabThera szubkután gyógyszerformáját vizsgáló karon a leggyakrabban előforduló helyi bőrreakció az injekció beadásának helyén fellépő erythema (13%), fájdalom (7%) és oedema (4%) volt. A szubkután adagolást követő mellékhatások enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, kivéve egy beteget, aki 3-as fokozatú helyi bőrreakcióról (injekció beadásának helyén fellépő bőrkiütés) számolt be az első szubkután MabThera beadását követően (2. ciklus). A helyi bőrreakciók bármely fokozatának előfordulása a MabThera szubkután gyógyszerformáját vizsgáló karon az első szubkután ciklust (2. ciklus) követően volt a leggyakoribb, majd a másodiknál, és az ezt követő injekciók során az előfordulás gyakorisága csökkent.

A MabThera szubkután gyógyszerformájának alkalmazása során jelentett mellékhatások

Két, indukciós és fenntartó (SABRINA BO22334), illetve csak fenntartó (SparkThera BP22333)
kezelésben részesülő, follicularis lymphomában szenvedő betegekkel végzett nyílt vizsgálatban tanulmányozták a MabThera szubkután gyógyszerformájával kapcsolatos, az alkalmazással összefüggő heveny reakciók kockázatát. A SABRINA vizsgálatban két betegnél (2%) jelentettek az alkalmazással összefüggő súlyos (legalább 3-as fokozatú) reakciót a MabThera szubkután injekció beadása után. Ezek a mellékhatások a 3-as fokozatú, az injekció beadásának helyén fellépő bőrkiütés, valamint szájszárazság voltak. A SparkThera vizsgálatban nem számoltak be súlyos, az alkalmazással összefüggő reakcióról.

A MabThera intravénás gyógyszerformájának alkalmazása során jelentett mellékhatások

Non-Hodgkin-lymphomában és chronicus lymphocytás leukaemiában szerzett tapasztalatok

A MabThera általános biztonságossági profilja non-Hodgkin-lymphomában és CLL-ben a klinikai vizsgálatokban részt vett betegek adatain, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul. Ezeket a betegeket vagy MabThera monoterápiával (indukciós kezelésként vagy indukciós kezelést követő fenntartó kezelésként) vagy kemoterápiával kombinálva kezelték.

A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a MabThera-kezelésben részesülő betegeknél az infúzióval kapcsolatos mellékhatások, amelyek a betegek többségénél az első infúzió alatt fordultak elő. Az infúzióval kapcsolatos mellékhatások incidenciája a későbbi infúziók során jelentősen csökken, nyolc dózis MabThera-infúzió után kevesebb mint 1%.

A klinikai vizsgálatokban fertőzéses események (főként bakteriális és vírusos) a non-Hodgkinlymphomás betegek kb. 30-55%-ánál, a CLL-ben szenvedő betegek 30-50%-ánál fordultak elő.

A leggyakoribb jelentett vagy megfigyelt súlyos mellékhatások a következők:
infúzióval kapcsolatos mellékhatások (beleértve a citokinfelszabadulási, illetve tumorlízis szindrómát is) lásd 4.4 pont
fertőzések, lásd 4.4 pont
cardiovascularis betegségek, lásd 4.4 pont.

Az egyéb súlyos, jelentett gyógyszermellékhatások között van a hepatitis B reaktiválódása és a progresszív multifokális leukoencephalopathia (lásd 4.4 pont).

A MabThera önmagában történő vagy kemoterápiával kombinált alkalmazása során jelentett mellékhatások gyakoriságát az 1. táblázat foglalja össze. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100-<1/10), nem gyakori (?1/1000-<1/100), ritka (?1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A csak a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások és azok, amelyeknél a gyakoriságot nem lehet megbecsülni a "nem ismert" gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

1. táblázat A klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások MabThera monoterápiás/fenntartó kezelésben vagy kemoterápiával kombinált kezelésben részesült, non-Hodgkin-lymphomában és chronicus lymphocytás leukaemiában szenvedő betegeknél

MedDRA
Szervrendszer
Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

Nem ismert

Fertőző betegségek és
parazitafertőzések
bakteriális fertőzések, vírusfertőzések, +bronchitis
szepszis,
+tüdőgyulladás, +lázas fertőzés,
+herpes zoster, +légúti fertőzés, gombás
fertőzések, ismeretlen eredetű fertőzések, +akut bronchitis, +sinusitis, hepatitis B1

súlyos vírusfertőzés2

Enterovirus os
meningoenc
ephalitis2,3
Vérképzőszervi
és
nyirokrendszeri betegségek és tünetek
neutropenia, leukopenia, +lázas neutropenia, +thrombocytopenia

anaemia, +pancytopenia,
+granulocytopenia
coagulatiós zavarok, aplasztikus anaemia, haemolyticus anaemia, lymphadenopathia

a szérum IgM-szint átmeneti növekedése4
késői neutropenia4
Immunrendszeri betegségek és tünetek
infúzióval kapcsolatos reakciók5, angioödéma
túlérzékenység

anaphylaxia
tumorlízis szindróma, citokinfelsza badulási szindróma5, szérumbeteg
-ség
infúzióval kapcsolatos akut, reverzibilis thrombocyt o-penia5
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

hyperglykaemia, testtömeg csökkenés, perifériás ödéma, arcödéma, LDH emelkedés, hypocalcaemia

Pszichiátriai kórképek

depresszió, idegesség

Idegrendszeri betegségek és tünetek

paraesthesia, hypaesthesia, agitáció, álmatlanság, vasodilatatio, szédülés, szorongás
dysgeusia

perifériás neuropathia, arcidegbénu
-lás6
cranialis neuropathia, egyéb érzéskiesése k6
Szembetegségek és szemészeti tünetek

könnytermelés zavara, conjunctivitis

súlyos látásvesztés6

A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei

tinnitus, fülfájás

Hallásveszté
s6

MedDRA
Szervrendszer
Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

Nem ismert

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

+myocardialis infarctus5 és 7, arrhythmia,
+pitvarfibrilláció, tachycardia, +szívbetegség
+balkamraelégtelenség, +supraventricularis tachycardia, +ventricularis tachycardia, +angina, +myocardialis ischaemia, bradycardia
súlyos cardialis betegségek5 és
7
Szívelégtele
n-ség5 és 7

Érbetegségek és tünetek

hypertensio, orthostaticus hypotensio, hypotensio

vasculitis (elsősorban cutan), leukocytocla s-ticus vasculitis

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Bronchospasmus5, légzőrendszeri betegség, mellkasi fájdalom, dyspnoe, fokozott köhögés, rhinitis
asthma, bronchiolitis obliterans,
tüdőbetegség, hypoxia
interstitialis tüdőbetegség8
légzési elégtelenség
5
tüdőinfiltrác ió

Emésztőrendsze ri betegségek és
tünetek
émelygés
hányás, hasmenés, hasi fájdalom, dysphagia, stomatitis, székrekedés, dyspepsia, anorexia, torokirritáció
haspuffadás

emésztőrend
-szeri perforáció8

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
pruritus,
bőrkiütés, +alopecia
urticaria, izzadás, éjszakai izzadás, +bőrbetegség

súlyos bullosus
bőrreakciók, Stevens- Johnsonszindróma, toxicus epidermalis necrolysis (Lyellszindróma)8

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

fokozott izomtónus, myalgia, arthralgia, hátfájdalom, nyakfájdalom, fájdalom

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Veseelégtele nség5

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
láz, hidegrázás, asthenia, fejfájás
tumorfájdalom, kipirulás, elesettség, megfázásra jellemző tünetek,
+fáradtság,
+hidegrázás, +többszervi elégtelenség5
fájdalom az infúzió helyén

MedDRA
Szervrendszer
Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

Nem ismert

Laboratóriumi és egyéb vizsgáltok eredményei
csökkent IgG-szint

Minden mellékhatás gyakorisága az összes súlyossági fokozatba eső reakció (enyhétől a súlyosig) figyelembe vételével került meghatározásra, kivéve a "+" jelzett mellékhatásokat, amelyeknél csak a súlyos reakciók kerültek beszámításra (? 3as fokozat, NCI common toxicity criteria). A vizsgálatokban megfigyelt legnagyobb gyakoriság került csak megemlítésre.
1 beleértve a reaktiválódást és új fertőzést; gyakoriság R-FC séma alapján a relapszusos/refrakter chronicus lymphocytás leukaemiában
2 lásd alább a fertőzések fejezetét is
3 a forgalomba hozatal utáni felügyelet során figyelték meg. 4 lásd alább a hematológiai mellékhatások fejezetét is
5 lásd alább az infúzióval kapcsolatos reakciók fejezetét is. Ritkán halálos kimenetelű eseteket jelentettek.
6 a cranialis neuropathia jelei és tünetei. Különböző időpontokban, a MabThera-kezelés befejezése után legfeljebb néhány hónappal fordultak elő.
7 főként már meglévő szívbetegségben szenvedő és/vagy cardiotoxikus kemoterápiával kezelt betegeknél volt megfigyelhető és leginkább az infúzióval kapcsolatos reakciókkal függött össze. 8 halálos kimenetelű esetek is előfordultak

A következőket is nemkívánatos eseményként jelentették a klinikai vizsgálatok során, de hasonló vagy kisebb incidenciával fordultak elő a MabThera karokban, mint a kontroll karokban: haematotoxicitás, neutropeniás fertőzés, húgyúti fertőzés, érzészavar, pyrexia.

Az infúzióval kapcsolatos mellékhatásokra gyanús jeleket és tüneteket a betegek több mint 50%-ánál jelentettek a MabThera intravénás forma klinikai vizsgálataiban, ezek főként az első infúziót követően, általában az első egy-két órán belül voltak észlelhetők. A főbb tünetek többek közt láz, hidegrázás és borzongás voltak. Az egyéb tünetek a kipirulás, angioödéma, bronchospasmus, hányás, hányinger, urticaria/bőrkiütés, fáradtság, fejfájás, torokirritáció, rhinitis, pruritus, fájdalom, tachycardia, hypertensio, hypotensio, dyspnoe, dyspepsia, asthenia és a tumorlízis szindróma tünetei voltak. Infúzióval kapcsolatos súlyos mellékhatások (így bronchospasmus, hypotensio) az esetek legfeljebb 12%-ában fordultak elő. Ezeken kívül néhány esetben jelentettek még myocardialis infarctust, pitvarfibrillációt, tüdőödémát és akutreverzibilis thrombocytopeniát. A korábban meglévő szívbetegségek, így az angina pectoris vagy pangásos szívelégtelenség vagy súlyos cardialis
betegségek (szívelégtelenség, myocardialis infarctus, pitvarfibrilláció) rosszabbodását, tüdőödémát, többszervi elégtelenséget, tumorlízis szindrómát, citokinfelszabadulási szindrómát, veseelégtelenséget és légzési elégtelenséget alacsonyabb vagy ismeretlen gyakorisággal jelentettek. Az infúzió beadásával összefüggő reakciók incidenciája jelentősen csökkent a következő infúziók során és a nyolcadik MabThera-t tartalmazó kezelési ciklusig 1% alá csökkent.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Fertőzések
A MabThera B-sejt-depléciót váltott ki a betegek kb. 70-80%-ánál, de ez csak kevés betegnél járt együtt a szérum-immunglobulinszint csökkenésével.

A randomizált vizsgálatok MabThera-t tartalmazó karjában magasabb incidenciával jelentettek lokális Candida fertőzéseket, illetve herpes zostert. Súlyos fertőzéseket a MabThera monoterápiával kezelt betegek kb. 4%-ánál jelentettek. A legfeljebb 2 évig tartó fenntartó MabThera-kezelés során a
fertőzéseket, beleértve a 3-as vagy 4-es fokozatú fertőzéseket is, általánosságban nagyobb gyakorisággal figyelték meg az obszervációs csoporthoz képest. A kétéves kezelési periódus alatt a fertőzések tekintetében kumulatív toxicitást nem jelentettek. MabThera-kezelés során ezen kívül más, súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű új vagy kiújult vagy súlyosbodott vírusfertőzéseket is jelentettek. A betegek többsége a MabThera-t kemoterápiával kombinálva vagy egy hemopoetikus
őssejttranszplantáció részeként kapta. Ezekre a súlyos vírusfertőzésekre példák a herpes-vírusok (Cytomegalovírus, Varicella zoster és Herpes simplex-vírus), a JC-vírus (progresszív multifokális leukoencephalopathia [PML]), enterovírus (meningoencephalitis) és a hepatitis C-vírus által okozott fertőzések (lásd 4.4 pont). Halálos kimenetelű PML-eseteket, amelyek a betegség progressziója és az ismételt kezelés után történtek, szintén jelentettek a klinikai vizsgálatokban. A hepatitis B reaktiválódásának eseteit is jelentették, amelynek többsége olyan betegeknél fordult elő, akik a MabThera-t citotoxikus kemoterápiával kombinálva kapták. A már korábban meglévő Kaposi-sarcoma progresszióját figyelték meg MabThera-val kezelt betegeknél. Ezek az esetek nem jóváhagyott indikációkban fordultak elő és a betegek többsége HIV-fertőzött volt.

Hematológiai mellékhatások
A klinikai vizsgálatokban 4 hetes MabThera monoterápia során hematológiai eltérések csak kevés
betegnél fordultak elő és általában enyhék és reverzibilisek voltak. Súlyos (3-4-es fokozatú) neutropenia a betegek 4,2%-ánál, súlyos anaemia a betegek 1,1%-ánál és súlyos thrombocytopenia a betegek 1,7%-ánál fordult elő. A legfeljebb 2 évig tartó fenntartó MabThera-kezelés során magasabb incidenciával jelentettek leukopeniát (5% versus 2%, 3-4-es fokozat) és neutropeniát (10% versus 4%,
3-4-es fokozat), mint az obszervációs csoportban. A thrombocytopenia incidenciája alacsony volt
(<1%, 3-4-es fokozat) és a kezelési karok között nem volt különbség. A kezelési ciklus alatt a MabThera és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél végzett vizsgálatokban a 3-4-es fokozatú leukopeniát (R-CHOP 88% versus CHOP 79%) és neutropeniát (R-CVP 24% versus CVP 14%, R-CHOP 97% versus CHOP 88%,) általában magasabb incidenciával jelentették, mint a csak kemoterápiában részesülő betegeknél. Azonban a MabThera és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél észlelt magasabb neutropenia incidencia nem járt együtt a fertőzések és parazitafertőzések incidenciájának növekedésével a csak kemoterápiával kezelt betegekhez képest. Az anaemia incidenciája tekintetében nem volt megfigyelhető különbség. Néhány esetben késői neutropeniát jelentettek, amelyek az utolsó MabThera-infúzió alkalmazása után több mint négy héttel fordultak elő.

A MabThera-val végzett vizsgálatokban Waldenström-féle makroglobulinaemiában szenvedő betegeknél a szérum IgM-szintek átmeneti emelkedését figyelték meg a kezelés megkezdése után, ami hiperviszkozitással és ehhez kapcsolódó tünetekkel járhat együtt. Az átmeneti IgM-szint emelkedés általában 4 hónapon belül, legalább a kezelés megkezdése előtti értékre visszatért.

Cardiovascularis mellékhatások
A MabThera monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban cardiovascularis reakciók a betegek
18,8%-ánál fordultak elő, ezek között a leggyakrabban jelentett esetek a hypotensio és hypertensio volt. Hármas vagy négyes fokozatú arrhythmiát (így ventricularis és supraventricularis tachycardiát) és az infúzió alatt angina pectoris kialakulását jelentették. A fenntartó kezelés során a 3-4-es fokozatú szívbetegségek incidenciája hasonlónak bizonyult a MabThera-val kezelt betegeknél és az obszervációs csoportban. Súlyos nemkívánatos eseményekként jelentett cardialis események (így pitvarfibrilláció, myocardialis infarctus, balkamra-elégtelenség, myocardialis ischaemia) a MabTheraval kezelt betegek 3%-ánál, míg az obszervációs csoportban a betegek < 1%-ánál fordultak elő. A MabThera és kemoterápia kombinációját értékelő vizsgálatokban a 3-as és 4-es fokozatú szívritmuszavarok, főképpen a supraventricularis arrhythmiák, mint a tachycardia és pitvarlebegés/fibrilláció incidenciája nagyobb volt az R-CHOP-csoportban (14 beteg, 6,9%), mint a CHOP-csoportban (3 beteg, 1,5%). Ezen arrhythmiák mindegyike vagy a MabThera infúzióval összefüggésben alakult ki, vagy a kialakulásukra hajlamosító körülményekkel társult mint például láz,
fertőzés, akut myocardialis infarctus vagy már meglévő légúti vagy cardiovascularis betegség. Más 3-as és 4-es fokozatú cardialis esemény incidenciájában nem volt különbség az R-CHOP és CHOPcsoportok között, beleértve a szívelégtelenséget, a myocardium betegséget és koszorúér-betegség manifesztációját is.

Légzőrendszer
Intersticialis tüdőbetegséggel járó eseteket jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt.

Neurológiai betegségek
A kezelési periódus alatt (indukciós kezelési fázis, R-CHOP-kezelés , legfeljebb 8 cikluson át) négy (2%) R-CHOP-kezelés ben részesült, cardiovascularis kockázati tényezőkkel bíró betegnél alakult ki thromboemboliás cerebrovascularis esemény az első kezelési ciklusban. Az egyéb thromboemboliás történések incidenciájában nem volt különbség a két kezelési csoport között. Ezzel szemben három
(1,5%), CHOP-csoportba tartozó betegnél fordult elő cerebrovascularis esemény, mindegyik a követési periódusban.

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteket jelentettek. Ennek jelei és tünetei a látászavar, fejfájás, epilepsziás rohamok és tudatzavar, hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai fennálltak, mint pl. az alapbetegség, hypertensio, immunszuppresszív kezelés és/vagy kemoterápia.

Gastrointestinalis betegségek
A non-Hodgkin-lymphoma kezelésére MabThera-t kapó betegeknél emésztőrendszeri perforációt figyeltek meg, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt. Ezekben az esetekben a MabThera-t többnyire kemoterápiával együtt alkalmazták.

IgG-szint
A fenntartó MabThera kezelést relapszusos/refrakter follicularis lymphomában értékelő klinikai vizsgálatokban az indukciós kezelés után a medián IgG-szintek a normálérték alsó határa alatt voltak (<7 g/l), mind az obszervációs, mind a MabThera csoportban. Az obszervációs csoportban a medián IgG-szint később a normálérték alsó határa fölé emelkedett, míg a MabThera csoportban nem változott. A két éves kezelési periódus alatt végig a MabThera csoportban a betegek 60%-ánál a normálérték alsó határa alatti IgG-szint volt észlelhető, míg az obszervációs csoportban ez az arány lecsökkent (36% 2 év után).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens-Johnson-szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt.

Beteg-szubpopulációk -MabThera monoterápia
Idősek (? 65 év):
A bármilyen fokozatú gyógyszermellékhatások és a 3/4-es fokozatú mellékhatások incidenciája időseknél és fiataloknál (< 65 év) hasonló volt.

Nagy tumor tömeg ('bulky disease'):
Nagy tumor tömeggel bíró betegeknél nagyobb incidenciával fordult elő 3-as és 4-es fokozatú mellékhatás, mint a nem nagy tumor tömegű betegség esetén (25,6%, illetve 15,4%). A bármilyen fokozatú mellékhatások incidenciája hasonló volt a két betegcsoportban.

Ismételt kezelés:
A további, ismételt MabThera-kezelések során mellékhatást észlelő betegek százalékos aránya hasonló volt az első kezelés során mellékhatást észlelt betegek százalékos arányához (bármilyen fokozatú, illetve 3/4-es fokozatú).

Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.