Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Fehér színű, hosszúkás, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán "5046" kódjelzéssel, a másik oldalán jelzés nélkül. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 600 mg eprozartán filmtablettánként eprozartán-mezilát formájában. Ismert hatású segédanyagok: 43,3 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját ld. a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: laktóz-monohidrát, mikrokristályos cellulóz, hidegen duzzadó keményítő, kroszpovidon, magnézium-sztearát, tisztított víz. Filmbevonat: hipromellóz (E 464), makrogol 400, poliszorbát 80 (E 433), titán-dioxid (E 171). Javallat4.1 Terápiás javallatok Eszenciális hypertonia kezelésére. Adagolás4.2 Adagolás és az alkalmazás módja Az ajánlott napi adag 600 mg eprozartán, amelyet egyszerre, reggel kell bevenni. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás a betegek többségénél 2-3 heti kezelés után alakul ki. Az eprozartán alkalmazható monoterápiában vagy egyéb antihipertenzívumokkal kombinálva (lásd 4.3, 4.4, 4.5 and 5.1), különösen ajánlottak erre a célra a tiazid típusú diuretikumok. A Ca-csatorna-blokkolókkal (pl. elnyújtott hatású nifedipinnel) való kombináció hasonlóképp hatékonynak bizonyult, amikor nagyobb mérvű vérnyomáscsökkentő hatásra volt szükség. Az eprozartánt be lehet venni étkezéshez kapcsolódóan, de éhgyomorra is. A kezelést korlátlan ideig lehet folytatni. Idősek: Nem szükséges az adagolást változtatni. Májkárosodás: Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozólag korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás: Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 60 ml/min) a napi adag nem haladhatja meg a 600 mg-ot. Gyermekek é serdülők: A Teveten nem javallott 18 év alatti gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). * Hemodinamikailag szignifikáns, bilateralis renovascularis megbetegedés vagy az egyetlen működő vese artériájának súlyos stenosisa. * Súlyos májkárosodás * A Teveten egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Májkárosodás Az eprozartánt különös gondossággal kell alkalmazni enyhe, ill. közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, ugyanis ebben a betegcsoportban csak korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre. Vesekárosodás Nincs szükség adagmódosításra olyan betegeknél, akik enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvednek (kreatinin-clearance ? 30 ml/min). Óvatosság javasolt azon betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 30 ml/min, valamint a dializált betegeknél. Vesekárosodás veszélye által fenyegetett betegek Azokban a betegekben, akiknek a veseműködése a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer folyamatos inherens működésétől függ (pl. súlyos - NYHA IV-es osztályú - szívelégtelenség, kétoldali arteria renalis stenosis vagy egyetlen működő vese arteria renalis stenosisa esetén), oliguria és/vagy progresszív azotaemia, ritkán akut veseelégtelenség lépett fel angiotenzin-konvertáló enzim (ACE)-gátlóval való kezelés során. Ezek a jelenségek nagyobb valószínűséggel fordulnak elő, ha a betegek egyidejűleg diuretikumot is kapnak. Nincs elegendő tapasztalat arra vonatkozólag, hogy az angiotenzin II-receptor-blokkolók, amelyek közé az eprozartán is tartozik, a veseműködés károsításának hasonló veszélyét jelentik-e az erre hajlamos betegekre nézve. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eprozartán-terápia megkezdése előtt, valamint a kezelés során is rendszeresen ellenőrizni kell a vesefunkciót. Amennyiben a terápia alatt romlik a beteg vesefunkciója, az eprozartán-kezelést felül kell vizsgálni. Az ugyanezen osztályba tartozó egyéb készítmények, valamint az ACE-gátlók alkalmazása során szerzett tapasztalat alapján az alábbi esetekben is elővigyázatosság szükséges: Hyperkalaemia A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló egyéb gyógyszerekkel történő kezelés során hyperkalaemia léphet fel, különösen vesekárosodásban és/vagy szívelégtelenségben. Az ilyen veszélynek kitett betegek esetében a szérumkáliumszint megfelelő monitorozása javasolt. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható egyéb gyógyszerek alkalmazása során nyert tapasztalatok azt mutatják, hogy ezeknek a gyógyszereknek a párhuzamos alkalmazása káliummegtakarító diuretikumokkal, káliumpótlókkal, káliumot is tartalmazó sópótlással vagy más olyan gyógyszerrel, amely növelheti a káliumszintet (pl. heparin, trimetoprint tartalmazó készítmények) - a szérum káliumszint emelkedését idézheti elő, ezért a felsorolt gyógyszereket csak óvatosan szabad Tevetennel együtt alkalmazni. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkiren egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkiren kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Primaer hyperaldosteronismus Primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek eprozartánnal történő kezelése nem javasolt. Hypotonia Szimptómás hypotensio léphet fel olyan betegeknél, akiknél - pl. magas dózisú diuretikum-terápia miatt - volumen- és/vagy sóhiány jelentkezik. Ezt az állapotot korrigálni kell még az eprozartán-terápia megkezdése előtt. Szívkoszorúér-betegség Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre szívkoszorúér-betegségben szenvedőkre vonatkozóan. Mitralis stenosis és aortastenosis / hypertrophiás cardiomyopathia A vazodilatátorokhoz hasonlóan aortastenosisban és mitralis stenosisban vagy hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegeknél az eprozartánt csak óvatossággal szabad alkalmazni. Veseátültetés Veseátültetésen átesett betegek eprozartánnal történő kezelésével kapcsolatban nincs tapasztalat. Terhesség Angiotenzin II-receptor-blokkolókkal történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az angiotenzin II-receptor-blokkolóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeknek más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállniuk, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az angiotenzin II-receptor-blokkoló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Egyéb figyelmeztetések Mint azt ACE-gátlók alkalmazása során megfigyelték, az eprozartán és más angiotenzin II-receptor-blokkolók is kevésbé hatékonyan csökkentik a vérnyomást a feketebőrű populációban, mint a más bőrszínű betegek esetében, aminek valószínűleg az az oka, hogy a magas vérnyomásban szenvedő feketebőrűek körében a renin alacsony szintje nagyobb prevalenciával fordul elő. Segédanyagok A gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az eprozartánnak a gépjárművezetéshez vagy gépek kezeléséhez szükséges képességekre való hatását nem vizsgálták, azonban farmakodinámiás tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy az eprozartán befolyásolná ezeket a képességeket. Gépjárművezetés és gépek kezelése során azonban figyelembe kell venni, hogy a magas vérnyomás kezelésekor szédülés vagy asthenia előfordulhat. 4.9 Túladagolás Humán túladagolásra vonatkozóan csak korlátozott mértékben állnak rendelkezésre adatok. A posztmarketing alkalmazás során kapott néhány jelentés 12 000 mg-ig terjedő túladagolásról számolt be. Az érintett betegek többsége nem tapasztalt semmilyen tünetet. Egy esetben, amikor a beteg 12 000 mg eprozartánt vett be, keringési kollapszus következett be. Ez a beteg teljesen felépült. A túladagolás legvalószínűbb tünete a hypotensio. Amennyiben tüneteket okozó hypotensio lép fel, tüneti kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az eprozartán együttadása nem befolyásolta a digoxin farmakokinetikáját, sem a warfarin, ill. a glibenklamid farmakodinámiáját. Az eprozartán farmakokinetikája sem módosult, amikor ranitidinnel, ketokonazollal vagy flukonazollal alkalmazták együtt. Klinikailag szignifikáns mellékhatások nélkül, biztonságosan alkalmazták együtt az eprozartánt tiazid-típusú diuretikumokkal (pl. hidroklorotiazid) és Ca-csatorna-blokkolókkal (pl. elnyújtott hatású nifedipin). Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban szignifikánsan emelkedett szérum káliumkoncentrációt figyeltek meg, továbbá a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható egyéb gyógyszerek alkalmazása során nyert tapasztalatok is azt mutatják, hogy ezeknek a gyógyszereknek a párhuzamos alkalmazása káliummegtakarító diuretikumokkal, káliumpótlókkal, káliumot is tartalmazó sópótlással vagy más olyan gyógyszerrel, amely növelheti a káliumszintet (pl. heparin, trimetoprint tartalmazó készítmények) - a szérum káliumszint emelkedését idézheti elő. A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Az eprozartán vérnyomáscsökkentő hatását fokozhatják más antihipertenzívumok. A szérum lítium koncentrációjának reverzibilis növekedéséről és toxicitásról számoltak be lítiumkészítmények és ACE-gátlók egyidejű alkalmazása során. Mivel ennek a hatásnak a lehetőségét eprozartán adása kapcsán sem lehet kizárni, eprozartán és lítium egyidejű alkalmazása esetén javasolt a szérum lítiumszint gondos ellenőrzése. Az eprozartán in vitro nem gátolta a CYP1A, 2A6, 2C9/8, 2C19, 2D6, 2E és 3A humán citokróm P450 enzimeket. Az ACE-gátlókhoz hasonlóan az angiotenzin II-receptor-blokkolók és a nemszteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) együttes alkalmazása is növelheti a vesefunkció károsodásának veszélyét, előfodulhat akut veseelégtelenség és a szérum káliumszint emelkedése is, különösen olyan betegeknél, akiknek a veseműködése már korábban is károsodott volt. Ezt a kombinációt csak óvatosan szabad alkalmazni, különösen idős betegek esetében. Gondoskodni kell a betegek megfelelő hidrálásáról és a kombinált terápia megkezdésekor, majd később is rendszeresen ellenőrizni kell a vesefunkciót. A loszartán és a nemszteroid gyulladásgátló indometacin együttes alkalmazása csökkentette az angiotenzin II-receptor-blokkoló hatásosságát; nem zárható ki, hogy ez az egész gyógyszerosztályra is jellemző lehet. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az eprozartánnal kezelt betegek körében a leggyakrabban észlelt gyógyszermellékhatások a fejfájás és a nemspecifikus gastrointestinalis panaszok voltak (a betegek 11, ill. 8%-ánál jelentkeztek). Klinikai vizsgálatokban részt vevő, eprozartánnal kezelt betegek által tapasztalt mellékhatások (n = 2316) Szervrendszerek a MedDRA szerint Nagyon gyakori ? 1/10 Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység* Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás* Szédülés* Érbetegségek és tünetek Hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Rhinitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Allergiás bőrreakciók (pl. kiütés, pruritus) Angiooedema* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem specifikus gastrointestinalis panaszok (pl. hányinger, diarrhoea, hányás) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia * Nem fordult elő nagyobb gyakorisággal, mint a placebóval kezeltek körében. A klinikai vizsgálatok során jelentett nemkívánatos eseményeken túlmenően az eprozartán posztmarketing alkalmazása alatt spontán módon az alábbi mellékhatásokat panaszolták. A rendelkezésre álló adatokból a gyakoriságot nem lehetett megállapítani (nem ismert). Vese- és húgyúti betegségek és tünetek A vesefunkció károsodása, beleértve a veseelégtelenséget is az e tekintetben veszélyeztetett betegeknél (pl. arteria renalis stenosis). A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ízületi fájdalom Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: angiotenzin II-antagonisták ATC: C09C A02 Az eprozartán szintetikus, per os alkalmazva hatékony, nem-bifenil, nem-tetrazol angiotenzin II-receptor-blokkoló. Az angiotenzin II hatékony vazokonstriktor és a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktív primer hormonja, ami fontos szerepet játszik a hypertonia patofiziológiájában. Az angiotenzin II számos szövetben (pl. erek simaizomzata, mellékvese, vese, szív) kötődik az AT1-receptorokhoz, és olyan fontos biológiai hatásokat fejt ki, mint a vazokonstrikció, nátrium-visszatartás és aldoszteron-elválasztás. Újabban kimutatták, hogy a szív- és a simaizomsejtek növekedésére gyakorolt hatásán keresztül az angiotenzin II szerepet játszik a cardialis és vascularis hypertrophia kialakulásában is. Egészséges önkéntesekben az eprozartán antagonizálja az angiotenzin II-nek a vérnyomásra, a vese vérátáramlására, valamint az aldoszteron-elválasztásra gyakorolt hatását. A vérnyomáscsökkentő hatás 24 órán át egyenletesen megmarad anélkül, hogy első dózist követő posturalis hypotensio vagy reflex tachycardia lépne fel. Az eprozartán-kezelés leállítása nem idézi elő a vérnyomás hirtelen megnövekedését (rebound effektust). Az eprozartán hatását értékelték enyhe, ill. közepesen magas vérnyomású betegeknél (az ülő helyzetben mért diasztolés nyomás ? 95 Hgmm és < 115 Hgmm), valamint súlyos hypertensióban szenvedőknél is (ülő helyzetben mért diasztolés nyomás ? 115 Hgmm és ? 125 Hgmm). A 8 héten át alkalmazott, napi 1200 mg-ig emelt adag klinikai vizsgálatokban hatékonynak bizonyult, anélkül, hogy az adagemelés következtében megváltozott volna a tapasztalt mellékhatások incidenciája. Hypertoniás betegekben a vérnyomás csökkenése nem okozott pulzusszám-változást. Az ún. MOSES vizsgálatban (morbidity and mortality after stroke, eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention), amely az eprozartánnak a hatását hasonlította össze a nitrendipinével a stroke utáni morbiditás és mortalitás szekunder prevenciójában, olyan 1405 magas vérnyomásban szenvedő beteget kezeltek eprozartánnal vagy nitrendipinnel, akiknek az anamnézisében cerebrovascularis történés szerepelt. Az eprozartánnal kezelt csoportban a betegek 78%-a kapott naponta egyszer 600 mg eprozartánt, 12%-uk esetében a napi adagot 800 mg-ig emelték; a nitrendipinnel kezeltek 47%-a 10 mg-ot, 42%-a 20 mg-ot kapott naponta (11% napi adagját 40 mg-ig emelték) egy nyílt, a megfigyelő szempontjából vak, randomizált, prospektív vizsgálatban. Az elsődleges összetett végpont tartalmazta a bármely okból bekövetkező halálozást, a cerebrovascularis eseményeket (TIA, PRIND, stroke) és a cardiovascularis eseményeket (instabil angina, myocardialis infarctus, szívelégtelenség, tüdőembólia és fatális kimenetelű cardialis arrhythmia), beleértve a visszatérő eseményeket is. A vérnyomás-célértéket mindkét kezelési mód elérte és fenn is tartotta a vizsgálat teljes időtartama alatt. Az elsődleges végpont szignifikánsan jobb eredményeket mutatott az eprozartánnal kezelt csoportban (21%-os kockázatcsökkenés). Az első eseményre kiterjedő elemzés az abszolút kockázat 12%-os csökkenését mutatta ki a cerebrovascularis és 30%-os csökkenését a cardiovascularis végpont tekintetében. Ezek az eredmények főként annak voltak betudhatóak, hogy csökkent a TIA/PRIND, az instabil angina és a szívelégtelenség incidenciája. Az összmortalitást illetően a nitrendipin-kezelés volt eredményesebb: az eprozartánt szedő csoportban 681 beteg közül 57-en haltak meg, míg a nitrendipin-terápiában részesülő 671 beteg közül 51-en (a kockázati arány 1,07, 95%-os konfidencia intervallum mellett 0,73-1,56; p = 0,725). A fatális és a nemfatális myocardialis infarctusok száma 18, ill. 20, a stroke előfordulások száma 36, ill. 42 volt az eprozartánnal, ill. a nitrendipinnel kezelt csoportokban, ami abszolút számokban az eprozartán előnyét jelzi. Az elsődleges végpont esetében az eprozartán hatása kifejezettebb volt azok körében, akik nem szedtek béta-blokkoló gyógyszert. Hypertoniás betegekben az eprozartán nem befolyásolja a trigliceridek, az összkoleszterin vagy az LDL (alacsony sűrűségű lipoprotein)-koleszterin éhgyomri értékeit. Ezen túlmenően az éhgyomri vércukorszintre sincs hatása. Az eprozartán nem rontja a vese autoregulációs mechanizmusait. Egészséges felnőtt férfiakban az eprozartán növelte az átlagos effektív renális plazmaáramlást. Az eprozartán nem károsítja a vesefunkciót sem esszenciális hypertoniában, sem veseelégtelenségben. Az eprozartán egészséges férfiakban, hypertoniás, valamint különböző fokú veseelégtelenségben szenvedő betegekben nem csökkenti a glomerulus filtrációs rátát. Nátriuretikus hatást fejt ki sószegény diétát tartó egészséges egyénekben. Az eprozartán biztonságosan adható esszenciális hypertoniában, továbbá különböző fokú veseelégtelenségben anélkül, hogy nátrium-visszatartást okozna vagy rontaná a vesefunkciót. Az eprozartán nem befolyásolja lényegesen a vizelettel történő húgysav-kiválasztást. Az eprozartán nem fokozza a bradikinin által kiváltott (ACE-mediált) hatásokat, pl. a köhögést. Egy vizsgálatban, amely kifejezetten a köhögés előfordulási gyakoriságát volt hivatott összehasonlítani eprozartánnal, ill. valamilyen ACE-gátlóval kezelt betegcsoportokban, az állandó száraz köhögés incidenciája szignifikánsan (p < 0,05) alacsonyabb (1,5%) volt az eprozartánnal kezeltek körében, mint az angiotenzin-konvertáló enzimgátlóval kezelt csoportban (5,4%). A bármilyen jellegű köhögés előfordulási gyakorisága szintén szignifikánsan (p < 0,05) alacsonyabb volt az eprozartánt szedő csoportban (21,2%), mint az ACE-gátlóval kezelt betegek körében (29,9%). Egy másik vizsgálatban, amiben olyan betegek vettek részt, akik korábban ACE-gátló készítményt szedtek, és annak szedése mellett köhögést észleltek, a száraz, perzisztens köhögés incidenciája 2,6% volt az eprozartánt szedők körében, 2,7% a placebocsoportban és 25% az ACE-gátlóval kezelt betegek körében (p < 0,01 eprozartán vs. ACE-gátló). Egy összesen1554 beteget érintő, 6 kettős vak vizsgálat eredményeit összesítő metaanalízis eredményei szerint a köhögést spontán panaszolók aránya az eprozartánt szedők körében (3,5%) ugyanabban a nagyságrendben helyezkedett el, mint a placebóval kezeltek körében (2,6%). Három klinikai vizsgálatban (n = 791) az eprozartán vérnyomáscsökkentő hatása legalább azonosnak bizonyult az ACE-gátló enalapriléval, egy súlyos magas vérnyomásban szenvedő betegekre kiterjedő vizsgálatban az ülő és az álló helyzetben mért szisztolés vérnyomást statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette az eprozartán, mint az enalapril. Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, az akut veseelégtelenség és/vagy a hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Egyetlen 300 mg-os per os eprozartán dózis abszolút biohasznosulása kb. 13% a korlátozott orális abszorpció következtében. Az eprozartán plazma csúcskoncentrációja az éhgyomorra való per os alkalmazást követően 1-2 óra múlva alakul ki. A plazmakoncentráció adagfüggőségét tanulmányozó vizsgálat szerint az eprozartán plazmakoncentrációja az alkalmazott adaggal arányosan alakult 100 és 200 mg között, de a 400 és 800 mg-os adagoknál ez az arányosság kevésbé érvényesült. Per os alkalmazást követően az eprozartán eliminációs felezési ideje általában 5-9 óra között alakul. Krónikus alkalmazás esetén sem figyelhető meg jelentős akkumuláció. Étkezéssel együtt történő alkalmazás bizonyos mértékig (< 25%) lassítja az eprozartán felszívódását, ami megfigyelhető a Cmax és az AUC értékeiben is, ennek azonban klinikai következménye nincs. Az eprozartán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (98%) és ez az érték állandó a terápiás dózisokkal elért koncentráció tartományában. A plazmafehérjékhez való kötődés mértékét nem befolyásolja a kor, nem, károsodott májfunkció, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás, de csökkent értékeit észlelték néhány súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél. C14-gyel jelölt eprozartán intravénás alkalmazását követően a radioaktív vegyületeknek mintegy 61%-a jelent meg a székletben és kb. 37%-a a vizeletben. Egy adag C14-gyel jelölt eprozartán orális alkalmazása után a radioaktív vegyületeknek kb. 90%-át észlelték a székletben és kb. 7%-át a vizeletben. C14-gyel jelölt eprozartán per os és intravénás humán alkalmazását követően a plazmában és a székletben az eprozartán volt az egyetlen kimutatható gyógyszer jellegű vegyület. A vizeletben kiválasztódott radioaktív vegyületeknek kb. 20%-a volt acil-glükuronid-eprozartán, a maradék 80% eprozartán volt változatlan formában. Az eprozartán eloszlási volumene kb. 13 l. A teljes plazma-clearance kb.130 ml/min. Az eprozartán eliminációjában az epe és a vese útján történő kiválasztás játszik szerepet. Az eprozartánnak mind az AUC, mind a Cmax értékei megemelkednek időskorúaknál (átlagosan kétszeresükre), ez azonban nem teszi szükségessé az adagolás megváltoztatását. Egyetlen 100 mg-os eprozartán adag alkalmazása után az eprozartán AUC értékei (a Cmax-értékek nem) átlagosan kb. 40%-kal magasabbak voltak károsodott májfunkciójú betegeknél, azonban ez sem tesz szükségessé adagolásmódosítást. A normál vesefunkciójú egyénekéhez képest mintegy 30%-kal voltak magasabbak az AUC- és a Cmax-értékek a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél (kreatinin-clearance: 30-59 ml/min) és kb. 50%-kal súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek egy kis létszámú csoportjában (kreatinin-clearance: 5-29 ml/min), továbbá 60%-kal voltak magasabbak ezek az értékek a dializált betegek körében. Az eprozartán farmakokinetikája tekintetében nincs különbség férfiak és nők között. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Általános toxikológia a) Akut toxicitás Patkányok és egerek körében nem tapasztaltak mortalitást 3000 mg/ttkg-ig emelt adagok mellett, kutyáknál pedig 1000 mg/ttkg-ig növelt adagok mellett. b) Krónikus toxicitás Patkányokon végzett krónikus toxicitási vizsgálatok során (per os alkalmazással egészen 1000 mg/ttkg/nap adagig emelve az adagot és 6 hónapig növelve az időtartamot) toxikus hatást nem észleltek. Kutyákban az eprozartán csökkentette a vörösvértest-paramétereket (erythrocyták száma, hemoglobin, hematokrit) 30 mg/ttkg vagy ezt meghaladó orális napi adagok alkalmazása során maximum 6 hónapig, de egy év elteltével ezek a vörösvértest-paraméterek visszatértek a normál szintre a folymatos gyógyszeradagolás ellenére. c) Reproduktív és fejlődési toxicitás Kimutatták, hogy terhes nyulakban napi 10 mg/ttkg dózisban csak a terhesség késői szakaszában okozott anyai és magzati halálozást az eprozartán. Ennek oka valószínűleg a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre kifejtett hatás. Anyai toxicitást már 3 mg/ttkg napi adagnál is megfigyeltek (foetalis toxicitást nem). d) Genotoxicitás Számos in vitro és in vivo vizsgálatot végeztek, amelyek nem mutattak ki genotoxicitást. e) Karcinogenitás Patkányoknak és egereknek 600, ill. 2000 mg/ttkg-ig terjedő napi adagot adtak 2 éven át, ennek során nem észleltek karcinogenitást. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 28 db filmtabletta PVC/PCTFE//Al vagy PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C -on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-7742/02 (28× PVC/ PCTFE//Al buborékcsomagolásban) OGYI-T-7742/04 (28× PVC/ PVDC//Al buborékcsomagolásban) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. május 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011.január 5. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. június 26. OGYÉI/41904/2023 Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség Az angiotenzin II-receptor-blokkolók alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az angiotenzin II-receptor-blokkolók alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az angiotenzin II-receptor-blokkolók teratogén kockázatára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollos epidemiológiai adatok, azonban feltételezhető, hogy a kockázat erre a gyógyszercsoportra vonatkozóan is hasonló. Hacsak az angiotenzin II-receptor-blokkolókkal történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeknek más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállniuk, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az angiotenzin II-receptor-blokkolók szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni. Ismert, hogy angiotenzin II-receptor-blokkolók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberen magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatális toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okozhat. Amennyiben az angiotenzin II-receptor-blokkolók szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, javasolt a vesefunkció és a koponya ultrahangos ellenőrzése. Az angiotenzin II-receptor-blokkolót szedő anyák csecsemőit fokozottan kell vizsgálni hypotonia esetleges kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont). Szoptatás Mivel nem áll rendelkezésre adat a Teveten szoptatás alatti alkalmazásáról, szedése nem javasolt szoptatás alatt. Ilyen esetben - különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén - a Teveten helyett olyan kezelés alkalmazása javasolt, amelynek biztonságossága jobban alátámasztott. | 
