Mediris

Mellékhatás

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalója
A biztonságossági profilt 4510, olyan beteg adatai alapján állapították meg, akik klinikai vizsgálatokban RoActemra-kezelésben részesültek. A felnőtt betegek többsége RA-s vizsgálatokban vett részt (n = 4009), míg a többi eredmény a GCA (n = 149), pJIA (n = 240) és sJIA (n = 112) vizsgálatokból származik. A RoActemra biztonságossági profilja ezekben az indikációkban hasonló és egységes volt.

A leggyakrabban jelentett mellékhatások a felső légúti fertőzések, nasopharyngitis, fejfájás, hypertonia és emelkedett ALAT voltak.

A legsúlyosabb mellékhatások a súlyos fertőzések, a diverticulitis szövődményei és a túlérzékenységi reakciók voltak.

A gyógyszermellékhatások táblázatos listája
A klinikai vizsgálatokból és/vagy a forgalomba hozatalt követően RoActemra-val szerzett tapasztalatokból származó gyógyszermellékhatások - spontán esetjelentések, irodalmi esetek és beavatkozással nem járó vizsgálati programokból jelentett esetek alapján - az 1. táblázatban MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Minden gyógyszermellékhatás a megfelelő előfordulási gyakorisági kategóriában a következő, egyezményes besorolás szerint van feltüntetve: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (>1/10 000 - <1/1000) vagy nagyon ritka ( <1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A RoActemra-val kezelt betegeknél jelentkező mellékhatások listája

MedDRA
Szervrendszeri kategória
MEdDRA szerinti gyakorisági kategóriák

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Felső légúti fertőzések
Cellulitis, pneumonia, orális herpes simplex, herpes zoster
Diverticulitis

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Leukopenia, neutropenia, hypofibrinogenaemi
a

Immunrendszeri betegségek és tünetekq

Anafilaxia (halálos kimenetelű)1,2,3
MedDRA
Szervrendszeri kategória
MEdDRA szerinti gyakorisági kategóriák

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka
Endokrin betegségek és tünetek

Hypothyreosis

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Hypercholesterinaemia*

Hypertriglyceridaemia

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fejfájás, szédülés

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Conjunctivitis

Érbetegségek és tünetek

Hypertonia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Köhögés, nehézlégzés

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasi fájdalom, száj kifekélyesedése,
gastritis
Stomatitis, gyomorfekély

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyógyszer által kiváltott májkárosodás, hepatitis, icterus Nagyon ritka:
Májelégtelenség
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

Bőrkiütés, pruritus urticaria

Stevens-Johnsonszindróma3
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Vesekövesség

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Az injekció beadása helyén fellépő reakciók
Perifériás oedema, túlérzékenységi reakciók

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

Máj transzaminázok emelkedése, testtömeg növekedés, összbilirubin emelkedés*

*a rutin laboratóriumi monitorozás során gyűjtött emelkedett értékeket foglalja magában (lásd a szöveget lent) 1 Lásd 4.3 pont
2. Lásd 4.4 pont
3 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követően azonosították, de nem észlelték a kontrollált klinikai vizsgálatokban. A gyakorisági kategóriát a 95%-os konfidencia-intervallum felső határaként becsülték meg a klinikai vizsgálatokban tocilizumabbal kezelt összes betegszám alapján.

Subcutan alkalmazás
RA
A subcutan RoActemra biztonságosságát RA-ban egy kettős vak, kontrollos, multicentrikus vizsgálatban, az SC-I vizsgálatban értékelték. Az SC-I egy non-inferioritási vizsgálat volt, melynek során a hetente egyszeri 162 mg-os dózisban adagolt RoActemra hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze a 8 mg/ttkg dózisú, intravénás RoActemra-val 1262, rheumatoid arthritisben szenvedő betegnél. Valamennyi beteg egyidejűleg nem biológiai DMARD kezelésben is részesült. A subcutan adagolt RoActemra esetében megfigyelt biztonságosság és immunogenitás megegyezett az intravénás RoActemra ismert biztonsági profiljával, új vagy váratlan mellékhatást nem tapasztaltak (lásd 1. táblázat). A subcutan karokon az intravénás karokon adott subcutan placebo injekciókhoz képest gyakrabban figyeltek meg az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat.

Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók
A 6 hónapos kontrollos vizsgálati szakasz során az SC-I vizsgálatban az injekció beadásának helyén fellépő reakciók gyakorisága 10,1% (64/631) volt a subcutan RoActemra, míg 2,4% (15/631) a subcutan placebo (intravénás csoport) injekció hetente egyszeri adagolása mellett. Ezek az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (erythema, pruritus, fájdalom és haematoma) enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Többségük kezelés nélkül megszűnt, és egy esetben sem volt szükség a gyógyszeres kezelés megszakítására.

Immunogenitás
Az SC-I vizsgálatban összesen 625, heti 162 mg RoActemra-val kezelt betegnél vizsgálták az anti- RoActemra antitestek jelenlétét a 6 hónapos kontrollos fázis során. Öt betegnél (0.8%) fejlődött ki anti-RoActemra antitest pozitivitás; mind az öt beteg esetében neutralizáló RoActemra ellenes antitestek jelentek meg. Egy betegnél IgE izotípus pozitivitást mutattak ki (0,2%).

Az SC-II vizsgálatban összesen 1434, kéthetente egyszeri 162 mg RoActemra-val kezelt betegnél vizsgálták az anti-RoActemra antitestek jelenlétét a 6 hónapos kontrollos fázis során. Hét betegnél
(1,6%) fejlődött ki anti-RoActemra antitest pozitivitás; ezek közül hat (1,4%) beteg esetében neutralizáló RoActemra ellenes antitestek jelentek meg. Négy betegnél IgE izotípus pozitivitást mutattak ki (0,9%).

Az antitestek megjelenése és a klinikai válasz vagy a nemkívánatos események között nem figyeltek meg összefüggést.

Hematológiai eltérések
Neutrophilek
A RoActemra-val végzett, 6 hónapos kontrollos klinikai vizsgálatban, az SC-I-ben a rutin laboratóriumi ellenőrzések során 1 × 109/l érték alá csökkenő neutrophilszámot a heti subcutan dózist kapó betegek 2,9%-ánál figyeltek meg.

Az 1 × 109/l érték alá történő neutrophilszám-csökkenés és a súlyos fertőzések előfordulása között nem volt egyértelmű összefüggés.

Thrombocyták
A RoActemra-val végzett, 6 hónapos kontrollos klinikai vizsgálatban, az SC-I-ben a rutin laboratóriumi ellenőrzések során a heti subcutan dózist kapó betegek közül senkinél sem süllyedt a thrombocytaszám 50 × 103 / ľl értékre vagy az alá.

Máj transzaminázok emelkedése
A RoActemra-val végzett, 6 hónapos kontrollos klinikai vizsgálatban, az SC-I-ben a rutin laboratóriumi ellenőrzések során a GPT- vagy GOT- (ALAT- vagy ASAT-) értékeknek a normálérték felső határának háromszorosára vagy annál magasabb értékre történő emelkedése a subcutan heti adagot kapó betegek 6,5%-ánál illetve 1,4%-ánál fordult elő.

Lipidparaméterek
A RoActemra-val végzett, 6 hónapos kontrollos klinikai vizsgálatban, az SC-I-ben a rutin laboratóriumi ellenőrzések során a heti subcutan dózist kapó betegek 19%-ánál tapasztaltak 6,2 mmol/l (240 mg/dl) értéket tartósan meghaladó összkoleszterinszintet, 9%-uknál pedig tartósan emelkedett, 4,1 mmol/l-es (160 mg/dl) vagy azt meghaladó LDL-koleszterin-szintet.

sJIA (sc)
A subcutan RoActemra biztonságossági profilját 51 (1 és 17 év közötti) sJIA-ban szenvedő gyermeknél vizsgálták. Általánosságban az sJIA-s betegeknél észlelt mellékhatások hasonló típusúak voltak az RA-s betegeknél észlelt mellékhatásokhoz (lásd a fenti Nemkívánatos hatások, mellékhatások részt).

Fertőzések
A subcutan RoActemra-kezelésben részesülő sJIA- ban szenvedő betegeknél a fertőzések aránya hasonló volt, mint az intravénás RoActemra-kezelésben részesülő sJIA-ban szenvedő betegeknél.

Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók
Az SC vizsgálatban (WA28118) az összes sJIA-s beteg 41,2%-a (21/51) tapasztalt az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat a subcutan RoActemra alkalmazásakor. A leggyakoribb tünet az erythema, a pruritus, a fájdalom és az injekció beadásának helyén fellépő duzzanat volt. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók legnagyobb része 1-es fokozatú esemény volt, és mindegyik az injekció beadásának helyén fellépő reakciót nem-súlyos eseményként jelentették, s egyik betegnél sem volt szükség a gyógyszeres kezelés vagy a dózis megszakítására.

Immunogenitás
A subcutan vizsgálatban (WA28118) az 51 beteg közül 46 beteget (90,2%) ellenőriztek antitocilizumab antitestekre a vizsgálat megkezdésekor és ezen kívül legalább egyszer a vizsgálat megkezdése után. Egy beteg sem volt pozitív anti-tocilizumab antitestre nézve a vizsgálat kezdete után.

Laboratóriumi eltérések
Az 52 hetes nyílt elrendezésű subcutan alkalmazott RoActemra vizsgálatában (WA28118) az SC
RoActemra-val kezelt betegek 23,5%-ánál fordult elő a neutrofilszám 1 × 109/l érték alá csökkenése.
A subcutan alkalmazott RoActemra-val kezelt betegek 2%-ánál fordult elő a thrombocytaszám 100 × 103/ľl érték alá csökkenése. A GPT- vagy GOT- (ALAT- vagy ASAT-) értékeknek a
normálérték felső határának háromszorosára vagy annál magasabb szintre történő emelkedése a subcutan alkalmazott RoActemra-val kezelt betegek 9,8%-ánál, illetve 4,0% -ánál fordult elő.

Lipidparaméterek
Az 52 hetes nyílt elrendezésú SC RoActemra vizsgálatában (WA28118) a betegek 23,4%-ánál, illetve
35,4%-ánál tapasztalták az LDL-koleszterin-szint emelkedését a vizsgálat kiindulási értékeihez képest 130 mg/dl-es értékre vagy afölé, továbbá az összkoleszterinszint emelkedését 200 mg/dl-es értékre vagy afölé bármikor a vizsgálat során.

pJIA (sc)
A subcutan RoActemra biztonságossági profilját 52 pJIA-ban szenvedő gyermeknél vizsgálták. A teljes RoActemra expozíció a pJIA összes expozíciós populációban 184,4 betegév volt az intravénásan, és 50,4 a subcutan adott tocilizumab esetében. A pJIA-ban szenvedő betegeknél megfigyelt biztonságossági profil az injekció beadásának helyén fellépő reakciók kivételével általában megegyezett a RoActemra ismert biztonságossági profiljával (lásd 1. táblázat). A pJIA-ban szenvedő betegeknél a felnőtt RA-s betegekhez képest nagyobb gyakoriságal tapasztaltak az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat a subcutan RoActemra injekciókat követően.

Fertőzések
A subcutan RoActemra vizsgálatban a subcutan RoActemra-kezelésben részesülő pJIA- ban szenvedő betegeknél a fertőzések aránya hasonló volt, mint az intravénás RoActemra-kezelésben részesülő pJIA- ban szenvedő betegeknél.

Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók
Subcutan adott RoActemra-kezelés esetén a pJIA- ban szenvedő betegek összesen 28,8%-ánál (15/52) tapasztaltak az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat. Ezek a reakciók a 30 kg-os vagy annál
nagyobb testtömegű betegek 44%-ánál, míg a 30 kg alatti testtömegű betegek 14,8%-ánál fordultak elő. A leggyakoribb tünet az erythema, a duzzanat, a hematoma, a fájdalom és a pruritus volt. Az injekció beadásának helyén fellépő összes jelentett reakció nem súlyos, 1. fokozatú esemény volt, és egyik reakció sem igényelte a beteg kezelésből való kiléptetését vagy az adagolás megszakítását.

Immunogenitás
A subcutan vizsgálatban a betegek 5,8%-ánál (3/52) alakult ki neutralizáló anti-tocilizumab antitest
pozitivitás, de súlyos vagy klinikailag jelentős túlérzékenységi reakció nem lépett fel. Ennek következtében a 3 beteg közül 1 beteg kilépett a vizsgálatból. Az antitestképződés és a klinikai válasz vagy a nemkívánatos események között nem figyeltek meg összefüggést.

Laboratóriumi eltérések
A RoActemra teljes expozíciós populációban végzett rutin laboratóriumi ellenőrzések során a neutrofilszám 1 × 109/l alá történő csökkenése a subcutan RoActemra-kezelésben részesülő betegek 15,4%-ánál fordult elő. A GPT- és GOT- (ALAT- vagy ASAT-) szint normálérték felső határának háromszorosára vagy annál magasabb értékre történő emelkedése a subcutan RoActemra-kezelésben részesülő betegek 9,6%-ánál, illetve 3,8%-ánál fordult elő. A thrombocytaszám ? 50 × 103/ ľl-es értékre csökkenése nem volt megfigyelhető egyetlen subcutan RoActemra-kezelésben részesülő betegnél sem.

Lipidparaméterek
A subcutan vizsgálatban a vizsgálati a betegek 14,3%-ánál, illetve 12,8%-ánál tapasztaltak a kiindulási értéket meghaladó LDL-koleszterin-szint-emelkedést 130 mg/dl-es értékra vagy afőlé, illetve összkoleszterinszint emelkedést 200 mg/dl-es értékre vagy afölé bármikor a kezelés folyamán.

GCA (SC)
A subcutan RoActemra biztonságosságát egy fázis III vizsgálatban (WA28119), 251 GCA-s beteg bevonásával vizsgálaták. A RoActemra összes expozíciós populációjában az összes betegév 138,5 volt a 12 hónapos kettős vak, placebo kontrollos vizsgálat ideje alatt. A RoActemra kezelési csoportokban megfigyelt összesített biztonságossági profil megegyezett a RoActemra ismert biztonságossági profiljával (lásd 1. táblázat).

Fertőzések
A fertőzések/súlyos fertőzéses események aránya egyensúlyban volt a RoActemra-kezelésben hetente részesülő csoport (200,2/9,7 esemény 100 betegév alatt) és a placebo plusz 26 hétig fokozatosan csökkenő dózisú prednizon-kezelésben részesülő (156,0/4,2 esemény 100 betegév alatt) és a placebó plusz 52 hétig fokozatosan csökkenő dózisú prednizon-kezelésben részesülő csoportok (210,2/12,5 esemény 100 betegév alatt) között.

Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók
Abban a csoportban, amelyben a RoActemra-t hetente egyszer subcutan alkalmazták, az injekció beadásának helyén fellépő reakciók gyakorisága összesen 6% (6/100) volt. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók közül egyik sem volt olyan, amit súlyos mellékhatásként jelentettek vagy a kezelés megszakítását igényelte volna.

Immunogenitás
Abban a csoportban, amelyben a RoActemra-t hetente egyszer subcutan alkalmazták, egy betegnél (1,1%, 1/95) alakult ki neutralizáló anti-RoActemra antitest pozitivitás; de IgE izotípus nem alakult ki. Ennél a betegnél nem alakult ki túlérzékenységi reakció vagy az injekció beadásának helyén fellépő reakció.

Hematológiai eltérések
Neutrophilek
A RoActemra-val végzett, 12 hónapos kontrollos klinikai vizsgálatban, a rutin laboratóriumi ellenőrzések során a neutrofilszám 1 × 109/l alá történő csökkenése a betegek 4%-ánál fordult elő a hetente subcutan RoActemra-kezelésben részesülő csoportban. Ezt nem volt megfigyelhető egyik, a placebo plusz fokozatosan csökkenő dózisú prednizon-kezelésben részesülő csoportban sem.

Thrombocyták
A RoActemra-val végzett, 12 hónapos kontrollos klinikai vizsgálatban, a rutin laboratóriumi ellenőrzések során a hetente subcutan RoActemra-kezelésben részesülő csoportban egy betegnél (1%, 1/100) fordult elő átmenetileg a thrombocytaszám 100 × 103/ ľl alá történő csökkenése kapcsolódó vérzéses esemény nélkül. A thrombocytaszám 100 × 103/ ľl alá történő csökkenése nem volt megfigyelhető egyik, a placebo plusz fokozatosan csökkenő dózisú prednizon-kezelésben részesülő csoportban sem.

Máj transzaminázszint emelkedés
A RoActemra-val végzett, 12 hónapos kontrollos klinikai vizsgálatban, a rutin laboratóriumi ellenőrzések során az ALAT-szint normálérték felső határának háromszorosára vagy annál magasabb értékre történő emelkedése a hetente subcutan RoActemra-kezelésben részesülő csoportban a betegek 3%-ánál fordult elő, míg a placebo plusz 52 hétig fokozatosan csökkenő dózisú prednizon-kezelésben részesülő csoportban a betegek 2%-ánál fordult elő, és a placebo plusz 26 hétig fokozatosan csökkenő dózisú prednizon-kezelésben részesülő csoportban egy betegnél sem fordult elő. A GOT- (ASAT-) szint normálérték felső határának háromszorosa feletti emelkedés a hetente subcutan RoActemrakezelésben részesülő betegek 1%-ánál fordult elő, míg a placebo plusz fokozatosan csökkenő dózisú prednizon-kezelésben részesülő csoportokban egy betegnél sem fordult elő.

Lipidparaméterek
A RoActemra-val végzett, 12 hónapos kontrollos klinikai vizsgálatban, a rutin laboratóriumi ellenőrzések során, a hetente subcutan RoActemra-kezelésben részesülő csoportban a betegek 34%-ánál tapasztaltak 6,2 mmol/l-t (240 mg/dl) tartósan meghaladó összkoleszterinszintet, 15%-ánál pedig tartósan emelkedett, 4,1 mmol/l-es (160 mg/dl), vagy azt meghaladó LDL-szintet.

Intravénás alkalmazás
RA
A RoActemra biztonságosságát 5 kettős vak kontrollos, fázis III. vizsgálatban és ezek kiterjesztett időszakaiban tanulmányozták.

Az összes kontroll populáció mindegyik alapvizsgálat kettős vak fázisainak minden betegét tartalmazza, a randomizációtól az adagolási rend első változásáig vagy amíg a vizsgálat el nem éri a 2 évet. A kontrollos periódus négy vizsgálatban 6 hónapig, és egy vizsgálatban 2 évig tartott. A kettős vak kontrollos vizsgálatokban 774 beteg kapott 4 mg/ttkg RoActemra-t MTX-szel kombinálva, 1870 beteg kapott 8 mg/ttkg RoActemra-t MTX-szel vagy más DMARD-dal kombinálva, és 288 beteg kapott 8 mg/ttkg RoActemra-t monoterápiában.

Az összes expozíciós populáció magában foglal minden beteget, aki legalább egy adag RoActemra-t kapott a vizsgálatok kettős vak, kontrollos periódusában vagy a nyílt, kiterjesztett fázisában. Ebben a populációban a 4009 betegből 3577 beteg kapott kezelést legalább 6 hónapig, 3296 beteg legalább egy évig, 2806 beteg legalább 2 évig, és 1222 beteg 3 évig.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Fertőzések
A 6 hónapos, kontrollos vizsgálatokban a 8 mg/ttkg-os RoActemra és DMARD kombinációs kezelés
során jelentett összes fertőzés aránya 127 esemény/100 betegév, míg a placebo és DMARD kombinációs csoportban ez 112 esemény/100 betegév volt. A hosszú távon vizsgált populációban a RoActemra-kezelés során a fertőzések összesített aránya 108 esemény/100 expozíciós betegév volt.

A 6 hónapos, kontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések aránya a 8 mg/ttkg RoActemra és
DMARD kombinációs kezelések esetén 5,3 esemény/100 expozíciós betegév volt, míg a placebóval és DMARD-dal kezelt csoportban ez 3,9 esemény/100 expozíciós betegév volt. A monoterápiás
vizsgálatban a súlyos fertőzések aránya 3,6 esemény/100 expozíciós betegév volt a RoActemra-val kezelt csoportban és 1,5 esemény/100 expozíciós betegév a MTX-szel kezelt csoportban.

Az összes expozíciós populációban a súlyos fertőzések összesített aránya 4,7 esemény/100 expozíciós betegév volt. A jelentett súlyos fertőzések között, néhány esetben halálos kimenetellel, a következők szerepeltek: pneumonia, cellulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis és bakteriális arthritis. Opportunista fertőzéses eseteket is jelentettek.

Intersticialis tüdőbetegség
A károsodott légzésfunkció növelheti a fertőzések kialakulásának kockázatát. A forgalomba hozatalt követően beszámoltak intersticialis tüdőbetegségről (köztük pneumonitisről és pulmonalis fibrosisról is), melyek közül néhány halálos kimenetelű volt.

Gastrointestinalis perforáció
A 6 hónapos kontrollos klinikai vizsgálatokban a gastrointestinalis perforáció összesített aránya 0,26 esemény/100 betegév volt a RoActemra-kezelés során. A hosszú távon vizsgált populációban a gastrointestinalis perforáció összesített aránya 0,28 esemény/100 betegév volt a tocilizumab-kezelés során. A gastrointestinalis perforációt elsősorban mint a diverticulitis szövődményeit, így mint diffúz purulens peritonitist, a bélrendszer alsó szakaszának perforációját, fisztulákat és tályogot jelentették a RoActemra -kezelés során.

Infúzióval kapcsolatos reakciók
A 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban az infúzióval összefüggő nemkívánatos eseményekről (szelektált események, melyek az infúzió idején vagy az infúzió befejezése után 24 órán belül fordultak elő) számolt be a betegek 6,9%-a a 8 mg/ttkg tocilizumab és DMARD kombinációs csoportban, míg a betegek 5,1%-a a placebóval és DMARD-dal kezelt csoportban. Az infúzió idején
elsősorban hypertensiós epizódokat jelentettek, az infúzió befejezése után 24 órán belül pedig fejfájásról és bőrreakciókról (bőrkiütés, urticaria) számoltak be. Ezen események a kezelést nem korlátozták.

Az anafilaxiás reakciók aránya (összesen 6/3778 betegnél jelentkezett) többszörösen magasabb volt a 4 mg/ttkg-os csoportban a 8 mg/ttkg-os csoporthoz képest. A kontrollos és nyílt klinikai vizsgálatok során a RoActemra-val kezelt 3778 beteg közül 13 betegnél (0,3%) jelentkeztek a RoActemra-val összefüggő, klinikailag jelentős túlérzékenységi reakciók, melyek a kezelés megszakítását tették szükségessé. Ezeket a reakciókat általában a második-ötödik tocilizumab infúzió alatt észlelték (lásd
4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően az intravénás RoActemra-kezelés alatt jelentkező halálos kimenetelű anafilaxiás reakciót jelentettek (lásd 4.4 pont).

Immunogenitás
Összesen 2876 beteget vizsgáltak anti-RoActemra antitestekre vonatkozóan a 6 hónapos, kontrollos klinikai vizsgálatokban. A 46 beteg (1,6%) közül, akiknél anti-RoActemra antitestek alakultak ki, 6 betegnél alakult ki orvosilag jelentős túlérzékenységi reakció, és közülük 5 betegnél volt szükség a kezelés végleges abbahagyására. Harminc beteg (1,1%) esetében neutralizáló antitestek fejlődtek ki.

Hematológiai eltérések Neutrofilek
A 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban a 8 mg/ttkg RoActemra-val és DMARD-okkal együttesen kezelt betegek 3,4%-ánál, míg a placebóval és DMARD-okkal kezelt betegek kevesebb mint 0,1%ánál fordult elő, hogy a neutrofilszám 1 × 109/ l érték alá csökkent. Azoknak a betegeknek közel a felénél, akiknél az abszolút neutrofilszám 1 × 109/ l érték alá csökkent, ez a csökkenés a kezelés megkezdése utáni 8 héten belül megtörtént. A 0,5 × 109 /l érték alá történő csökkenést a 8 mg/ttkg-os RoActemra és DMARD kombinációval kezelt betegek 0,3%-ánál jelentettek. Neutropeniával társult fertőzéseket jelentettek.

A kettős vak kontrollos fázisban és a hosszú távú expozíció során a neutrofilszám csökkenés sémája és előfordulása megegyezett a 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban tapasztalt értékekkel.

Thrombocyták
A 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban a thrombocytaszám csökkenés 100 × 103/ ľl alá a 8 mg/ttkg-os RoActemra és DMARD kombinációval kezelt betegek 1,7%-ánál, míg a placebóval és DMARD-dal kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál fordult elő. Ezek a csökkenések vérzéses eseteket nem okoztak.

A kettős vak kontrollos fázisban és a hosszú távú expozíció során a thrombocytaszám csökkenés sémája és előfordulása megegyezett a 6 hónapos kontrollos klinikai vizsgálatokban tapasztalt értékekkel.

A forgalomba hozatalt követően nagyon ritkán pancytopeniát jelentettek.

Máj transzaminázok emelkedése
A 6-hónapos kontrollos vizsgálatokban a GPT- és GOT- (ALAT- / ASAT-) értékeknek a normálérték felső határának háromszorosánál magasabb szintre történő átmeneti emelkedése fordult elő a betegek 2,1%-ánál a 8 mg/ttkg RoActemra-val kezelt csoportban, míg a betegek 4,9%-ánál az MTX-szel kezelt csoportban, valamint a betegek 6,5%-ánál a 8 mg/ttkg RoActemra és DMARD-ok kombinációjával kezelt csoportban, míg a betegek 1,5%-ánál a placebóval és DMARD-okkal kezelt csoportban.

A RoActemra monoterápia potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerekkel (pl. MTX) történő kiegészítése fokozta az ilyen jellegű emelkedések gyakoriságát. A GPT- és GOT- (ALAT- / ASAT-) értékeknek a normálérték felső határának ötszörösénél magasabb szintre történő emelkedése a RoActemra monoterápiával kezelt betegek 0,7%-ánál, valamint a RoActemra és DMARD kombinációval kezelt betegek 1,4%-ánál fordult elő, akik többségénél véglegesen abba kellett hagyni a tocilizumab kezelést. A kettős vak, kontrollos vizsgálati szakaszban a rutin laboratóriumi értékelés
során, a normálérték felső határánál magasabb indirekt bilirubinszint előfordulása 6,2% volt a 8 mg/ttkg RoActemra és DMARD kombinációval kezelt betegeknél. A betegek összesen 5,8%-ánál a
normálérték felső határát meghaladó, de annak kétszeresénél nem magasabb értéket, 0,4%-ánál pedig a normálérték felső határának 2-szeresénél magasabb indirekt bilirubinszint emelkedést tapasztaltak.

A kettős vak kontrollos fázisban és a hosszú távú expozíció során a GPT- és GOT- (ALAT- / ASAT-) értékek emelkedésének sémája és előfordulása megegyezett a 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban tapasztalt értékekkel.

Lipidparaméterek
A 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban gyakran jelentették a lipid paraméterek, így az összkoleszterin, trigliceridek, LDL-koleszterin- és/vagy HDL-koleszterin-szint emelkedését. A klinikai vizsgálatokban a rutin laboratóriumi monitorozás során a RoActemra-val kezelt betegek kb. 24%-ánál tapasztaltak tartósan emelkedett, 6,2 mmol/l-es vagy annál magasabb összkoleszterinszintet, és 15%-uknál tartósan emelkedett, 4,1 mmol/l-es vagy annál magasabb LDL-koleszterin-szintet. A lipidparaméterek emelkedése lipidszint-csökkentő gyógyszerekkel megfelelően kezelhető volt.

A kettős vak kontrollos fázisban és a hosszú távú expozíció során a lipidparaméterek emelkedésének sémája és előfordulása megegyezett a 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban tapasztalt értékekkel.

Rosszindulatú daganatok
A klinikai adatok nem elégségesek a RoActemra expozíciót követően kialakuló rosszindulatú folyamatok potenciális incidenciájának megítélésére. A hosszú távú biztonságossági értékelések folyamatban vannak.

Bőrreakciók
A forgalomba hozatalt követően ritkán Stevens-Johnson-szindrómát jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hazai jelentő rendszeren keresztül a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.