Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Pszicholeptikumok, egyéb antipszichotikumok, ATC kód: N05AX12

Hatásmechanizmus

Feltevések szerint szkizofréniában az aripiprazol a hatását a D2-dopamin és az 5HT1a-szerotonin receptorokon parciális agonista, míg az 5HT2a-szerotonin receptorokon antagonista hatása révén fejti ki. Az aripiprazol állatkísérletekben dopaminerg hiperaktivitásnál antagonista, dopaminerg hipoaktivitásnál agonista hatásúnak bizonyult. Az aripiprazol in vitro nagy affinitással kötődött a D2- és D3-dopamin, valamint az 5HT1a- és 5HT2a-szerotonin-receptorokhoz, illetve közepes affinitással a D4-dopamin-, az 5HT2c- és 5HT7-szerotonin-, az alfa-1-adrenerg és a H1-hisztamin-receptorokhoz. Az aripiprazol mérsékelt affinitással kötődött a szerotonin újrafelvétel helyén is, és nem mutatott értékelhető affinitást a kolinerg muszkarin receptorokhoz. A dopamin és szerotonin receptor altípusokon kívül más receptorokkal való interakciók magyarázhatják az aripiprazol egyéb klinikai hatásait.

Napi egyszeri, 0,5 mg és 30 mg közötti dózistartományban, két hétig szájon át szedett aripiprazollal kezelt, egészséges önkéntesekben pozitronemissziós tomográffal mérve dózisfüggő csökkenés jelentkezett egy D2/D3-receptor ligandum, a 11C-rakloprid nucleus caudatushoz és putamenhez való kötődésében.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A szkizofrénia fenntartó kezelése felnőtteknél
Két randomizált, kettős vak hosszú távú vizsgálat igazolta az Abilify Maintena hatásosságát szkizofrén betegek fenntartó kezelésében.

A pivotális vizsgálat egy 38 hetes, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat volt, amelyben a szkizofrén felnőtt betegek fenntartó kezeléseként kívánták összehasonlítani a havi egyszeri injekcióban adott gyógyszer hatásosságát, biztonságosságát és tolerálhatóságát a naponta egyszer, szájon át adott 10 mg - 30 mg-os aripiprazol-tablettáéval. Ez a vizsgálat egy szűrési szakaszból és 3 kezelési szakaszból (átváltási, orális stabilizálási és kettős vak, aktív kontrollos szakasz) állt.

A 38 hetes kettős vak, aktív kontrollos szakaszra alkalmas 662 beteget véletlenszerűen, 2:2:1 arányban sorolták be a kettős vak szakaszban a három kezelési csoport egyikébe: 1) Abilify Maintena 2) az orális aripiprazol 10 mg - 30 mg-os stabilizáló dózisa, vagy 3) injekcióban adható, hosszú hatású 50 mg/25 mg aripiprazol. A hosszú hatású, injekcióban adható, 50 mg/25 mg aripiprazolt mint alacsony dózisú aripiprazolt azért alkalmazták, hogy tesztelhessék a vizsgálat érzékenységét a noninferior elrendezésre.

Az elsődleges hatásossági végponton - a kettős vak, aktív kontrollos szakasz 26. hetének végén a közelgő relapszus jeleit tapasztaló betegek becsült aránya - nyert eredmények azt igazolták, hogy a 400 mg/300 mg Abilify Maintena legalább olyan hatásos (noninferior), mint a szájon át szedett
10 mg - 30 mg-os aripiprazol-tabletta. A 26. hét végére a relapszus becsült aránya 7,12% volt Abilify Maintena, illetve 7,76% 10 mg - 30 mg aripiprazol-tablettás kezelés mellett, vagyis a különbség -0,64% volt.

A 26. hét végéig közelgő relapszus jeleit tapasztaló betegek becsült arányát tekintve a noninferioritás előre meghatározott 11,5%-os határértéke kívül esett a csoportok közötti különbség becsült arányának 95%-os konfidenciaintervallumán (CI) (-5,26, 3,99). Az Abilify Maintena tehát legalább olyan hatásos volt, mint a 10 mg - 30 mg-os orális aripiprazol-tabletta.

A 26. hét végéig a közelgő relapszus jeleit tapasztaló betegek becsült aránya Abilify Maintena kezelésnél 7,12% volt, ami statisztikailag szignifikáns mértékben kisebb volt, mint a hosszú hatású, injekcióban adható 50 mg/25 mg aripiprazol esetében (21,80%; p = 0,0006). Ez igazolja, hogy az Abilify Maintena felülmúlja a hosszú hatású, injekcióban adható 50 mg/25 mg aripiprazol hatását, egyben megerősíti a vizsgálati elrendezés validitását.

Az Abilify Maintena, a szájon át szedett 10 mg - 30 mg-os aripiprazol és a hosszú hatású, injekcióban adható 50 mg/25 mg-os aripiprazol 38 hetes, kettős vak kezelési szakaszában a randomizálástól a közelgő relapszusig eltelt időt ábrázoló Kaplan-Meier-görbék az 1. ábrán láthatók.

1. ábra: Kaplan-Meier túlélési görbe a pszichotikus tünetek súlyosbodásáig / közelgő relapszusig eltelt időre nézve

MEGJEGYZÉS: ARIP IMD = 400/300 mg = Abilify Maintena; ARIP 10 mg - 30 mg = szájon át szedett aripiprazol; ARIP
IMD = 50/25 mg = hosszú hatású, injekcióban adható aripiprazol

Az Abilify Maintena noninferioritását a 10 mg - 30 mg orális aripiprazollal szemben a pozitív és negatív tüneteit mérő skálán (Positive and Negative Syndrome Scale Score, PANSS) mért eredmények is alátámasztják.

1. táblázat: PANSS-összpontszám - Változás a kiindulástól a 38. hétig - LOCF (utolsó megfigyelt érték továbbvitele):
Randomizált hatásossági mintaa, b

PANSS-összpontszám - Változás a kiindulástól a 38. hétig - LOCF:
Randomizált hatásossági mintaa, b

Abilify Maintena

400 mg/300 mg
(n = 263)
Szájon át szedett aripiprazol
Napi 10-30 mg
(n = 266)
Hosszú hatású, injekcióban adható
50 mg/25 mg
(n = 131)
Átlagos
kiindulási érték (SD)
57,9 (12,94)
56,6 (12,65)
56,1 (12,59)
Átlagos változás
(SD)
-1,8 (10,49)
0,7 (11,60)
3,2 (14,45)
P-érték
n.a.
0,0272
0,0002
a: A pontszám negatív változása javulást jelent.
b: Csak azokat a betegeket vették figyelembe, akiknél a kiindulási értéken kívül legalább egy kiindulás utáni érték is rendelkezésre állt. A p-értékek a kovarianciaanalízis modellen belül - ahol a kezelés a faktor, a kiindulási érték pedig a kovariáns - a kiindulási értékhez képest elért változás összehasonlításán alapulnak.

A második vizsgálat egy 52 hetes, randomizált, megvonásos kettős vak vizsgálat volt, amelyet aktuálisan fennálló szkizofréniával diagnosztizált, egyesült államokbeli felnőtt betegek bevonásával végeztek. Ez a vizsgálat egy szűrési szakaszból és 4 kezelési szakaszból állt: átváltás, orális stabilizálás, Abilify Maintena stabilizálása és kettős vak, placebokontrollos szakasz. Az orális stabilizálási szakaszban az orális stabilizálás követelményeinek megfelelő betegeket az Abilify Maintena-csoportba sorolták, majd innentől kezdődött az egyszeresen vak módon folytatott Abilify Maintena-stabilizálási szakasz, melynek időtartama legalább 12 hét, legfeljebb 36 hét volt. A kettős vak, placebokontrollos szakaszra alkalmas betegeket véletlenszerűen, 2:1 arányban sorolták az Abilify Maintena-val, illetve placebóval végzett kettős vak kezelésre.

Az utolsó hatásossági elemzésbe 403 randomizált beteg és 80, pszichotikus tünetek súlyosbodása / közelgő relapszus esemény került be. A placebo csoportban a betegek 39,6%-a progrediált közelgő relapszusig, míg az Abilify Maintena-csoportban a közelgő relapszus a betegek 10%-ánál fordult elő; vagyis a betegek közelgő relapszus kockázata 5,03-szor nagyobb volt a placebocsoportban.

Prolaktin
A prolaktinszint a 38 hetes vizsgálat kettős vak, aktív kontrollos szakaszában a kiindulási és az utolsó vizit között az Abilify Maintena-csoportban átlagosan csökkent (-0,33 ng/ml), míg a szájon át adott 10 mg - 30 mg-os aripiprazol-tablettás kezelésben részesülőknél átlagosan emelkedett (0,79 ng/ml; p< 0,01). Az Abilify Maintena-csoportban a betegek 5,4%-ánál fordult elő valamely mérésnél, hogy a prolaktinszint túllépte a normál tartomány felső határát (upper limit of normal, ULN), míg a szájon át adott 10 mg - 30 mg-os aripiprazol-tablettával kezelt betegeknél ugyanez az arány 3,5% volt.
A férfi betegeknél általában minden kezelési csoportban gyakoribb volt az előfordulás, mint a nőknél.

Az 52 hetes vizsgálat kettős vak, placebokontrollos szakaszában a kiindulás és az utolsó vizit között a prolaktinszint átlagértéke az Abilify Maintena-csoportban csökkent (-0,38 ng/ml), a placebocsoportban pedig emelkedett (1,67 ng/ml). Az Abilify Maintena-csoportban a betegek 1,9%ánál fordult elő, hogy a prolaktinszint túllépte a normál tartomány felső határát (ULN), míg a placebocsoportban ez az arány 7,1% volt.

A szkizofrénia akut kezelése felnőtteknél
Az Abilify Maintena hatásosságát felnőtt szkizofrén betegek visszaesésében egy rövid távú (12 hetes), randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (n = 339) igazolta.
Az elsődleges végponton (a PANSS összpontszám változása a kiindulástól a 10. hétig) az Abilify Maintena (n = 167) felülmúlta a placebót (n = 172).
A kiindulási értékekhez viszonyítva - a PANSS összpontszámhoz hasonlóan - a PANSS pozitív és negatív alskálán elért pontszámok is javultak (csökkentek) a kezelési ideje alatt.

2. táblázat PANSS-összpontszám - Változás a kiindulástól a 10. hétig: Randomizált hatásossági minta

PANSS-összpontszám - Változás a kiindulástól a 10. hétig:
Randomizált hatásossági mintaa

Abilify Maintena 400 mg/300 mg
Placebo

A kiindulási értékek átlaga (SD)
102,4 (11,4) n = 162
103,4 (11,1) n = 167
LS átlagos változás (SE)
-26,8 (1,6) n = 99
-11,7 (1,6) n = 81
P-érték
< 0,0001

A kezelések közötti különbségb
(95%-os CI)
-15,1 (-19,4; -10,8)

a Az adatokat az ismétléses varianciaanalízis kevert modell (mixed model repeated measures, MMRM) módszerével elemezték. Az elemzésben a randomizált betegek közül kizárólag azokat értékelték, akik legalább egy injekciót kaptak, és akiknél a kiindulási vizsgálat után még legalább egy hatásossági értékelés történt.
b A kiinduláshoz képest elért átlagos változás különbsége (Abilify Maintena mínusz placebo), a legkisebb négyzetek módszerével mérve.

Az Abilify Maintena a CGIS-pontszám 10. hétig elért változása alapján is statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a tünetekben.

A személyes és szociális funkciókat a Személyes és Szociális Teljesítmény Skála (Personal and Social Performance, PSP) alapján értékelték. A PSP skála a kezelőorvos által értékelt, validált skála, amely a személyes és szociális funkciókat méri négy területen: társadalmilag hasznos tevékenységek (pl. munka és tanulás), személyes és szociális kapcsolatok, önellátás, valamint zavaró és agresszív viselkedésformák. A kezelések közötti különbség a 10. héten statisztikailag szignifikáns volt az Abilify Maintena 400 mg/300 mg javára a placebóval szemben (+7,1, p < 0,0001, 95%-os CI: 4,1, 10,1 variancia-kovariancia elemzési (ANCOVA) modell (LOCF) alapján).

A biztonságossági profil összhangban volt az Abilify Maintena korábbról ismert biztonságossági profiljával. Voltak azonban eltérések a szkizofrénia fenntartó kezelésében megfigyeltekhez képest. Egy rövid távú (12 hetes), randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban a 400 mg/300 mg Abilify Maintena- kezelésben részesült betegeknél a súlygyarapodás és az akatízia fordult elő legalább kétszer gyakrabban, mint placebo esetén. A kiindulás és az utolsó vizit (12. hét) között legalább 7%-os súlygyarapodást tapasztalók aránya az Abilify Maintena-val kezelt betegeknél 21,5%, a placebocsoportban 8,5% volt. Az akatízia volt a leggyakrabban megfigyelt extrapiramidális tünet (11,4% az Abilify Maintena-csoportban, illetve 3,5% a placebocsoportban).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Abilify Maintena vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az Abilify Maintena adagolása után az aripiprazol részecskéinek csekély oldékonysága miatt a felszívódás a szisztémás vérkeringésbe lassú és tartós. Az Abilify Maintena átlagos abszorpciós felezési ideje 28 nap. Az im. depot készítményből az aripiprazol teljesen felszívódott az im. standard (azonnal felszabaduló) készítményhez képest. A depot készítmény dózisbeállított Cmax-értéke az im. standard készítmény Cmax-értékének körülbelül 5%-a volt. Az Abilify Maintena egyszeri dózisának delta-, illetve farizomba történő adása után a felszívódás mértéke (AUC) hasonló volt az injekció mindkét beadási helyénél, azonban a felszívódás sebessége (Cmax) magasabb volt, amikor az injekciót a deltaizomba adták be. Többszöri intramuszkuláris adagolás után az aripiprazol plazmakoncentrációja fokozatosan emelkedik, és a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges medián idő (tmax ) 7 nap a farizom, illetve 4 nap a deltaizom esetében. Egy tipikus betegnél a dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció a negyedik dózis beadása után alakult ki mindkét beadási hely esetében. A 300 mg - 400 mg Abilify Maintena-injekció havi beadását követően az aripiprazol és a dehidroaripiprazol koncentrációjának, illetve az AUC-értékeknek a dózisarányosnál kisebb emelkedése figyelhető meg.

Eloszlás

A szájon át szedett aripiprazol vizsgálatainak eredményei alapján az aripiprazol széles körben megoszlik a szervezetben. A látszólagos megoszlási volumen 4,9 l/ttkg, ami kiterjedt extravaszkuláris eloszlásra utal. Terápiás koncentrációknál az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol több mint 99%-ban kötődik szérumfehérjékhez, elsősorban az albuminhoz.

Biotranszformáció

Az aripiprazol nagymértékben a májban metabolizálódik, elsősorban három biotranszformációs úton: dehidrogénezés, hidroxiláció és N-dealkiláció. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a dehidrogénezésért és a hidroxilációért a CYP3A4 és a CYP2D6 enzim a felelős, az N-dealkilációt pedig a CYP3A4 katalizálja. A szisztémás keringésben túlnyomórészt az aripiprazol mutatható ki. Az Abilify Maintena több dózisának adása után a dehidro-aripiprazol, vagyis az aktív metabolit az aripiprazol AUC-értékének 29,1-32,5%-át teszi ki a plazmában.

Elimináció

A 400 mg vagy 300 mg Abilify Maintena több dózisának adása után az aripiprazol átlagos terminális eliminációs felezési ideje 46,5 nap, illetve 29,9 nap, feltételezhetően az abszorpciós sebesség által korlátozott kinetika miatt. 14C-vel jelzett aripiprazol egyszeri, orális adását követően a vizeletben mért radioaktivitás kb. 27% volt, a székletben pedig kb. 60%. Az aripiprazol kevesebb mint 1%-a ürült változatlan formában a vizelettel, és megközelítőleg 18%-a változatlan formában a széklettel.

Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál

Lassú CYP2D6-metabolizálók
Az Abilify Maintena populációs farmakokinetikai értékelése alapján az aripiprazol teljes test clearance értéke 3,71 l/óra volt a gyors CYP2D6-metabolizálóknál, illetve kb. 1,88 l/óra (kb. 50%-kal kisebb) a lassú CYP2D6-metabolizálóknál (az adagolással kapcsolatos ajánlást lásd a 4.2 pontban).

Idősek
Az orális adagolás után az aripiprazol farmakokinetikája tekintetében nincs különbség az egészséges idősek és fiatalabb felnőttek között. Hasonlóképpen, szkizofrén betegeknél az Abilify Maintena farmakokinetikai elemzése során nem találtak kimutatható életkori hatást.

Nem
Az orális adagolás után az aripiprazol farmakokinetikája tekintetében nincs különbség egészséges férfiak és nők között. Hasonlóképpen nem találtak klinikailag lényeges nemi hatást az Abilify Maintena populációs farmakokinetikai elemzése során a szkizofrén betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban.

Dohányzás
A szájon át szedett aripiprazol populációs farmakokinetikai értékelése során semmilyen bizonyíték nem utalt arra, hogy a dohányzásnak klinikailag lényeges hatása lenne az aripiprazol farmakokinetikai tulajdonságaira.
Rassz
A populációs farmakokinetikai értékelés során semmilyen bizonyíték nem szólt amellett, hogy az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben rasszok közötti különbségek lennének.

Vesekárosodás
Egy, az orális aripiprazol egyszeri adagjával végzett vizsgálatában az aripiprazol és a dehidroaripiprazol farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak a súlyos vesebetegeknél és fiatal egészséges egyéneknél.

Májkárosodás
Különböző fokú májcirrózisban szenvedő betegeken (Child-Pugh A, B és C stádium) az orális aripiprazol egyszeri dózisával végzett vizsgálatban a májkárosodásnak nem volt szignifikáns hatása az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol farmakokinetikájára. A vizsgálatban azonban csak 3 olyan beteg vett részt, akinek C stádiumú májcirrózisa volt, ami nem elegendő arra, hogy e szubpopuláció metabolikus kapacitására vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A kísérleti állatoknak intramuszkuláris injekcióban adott aripiprazol toxikológiai profilja általában ugyanolyan, mint a szájon át történő adagolás után, hasonló plazmaszintek mellett. Intramuszkuláris alkalmazás során azonban gyulladásos reakció kialakulását figyelték meg az injekció beadásának helyén, amely granulómás gyulladásból, gócokból (lerakódott hatóanyag), sejtinfiltrátumokból, ödémából (duzzanatból) és majmoknál fibrózisból tevődött össze. Ezek a hatások fokozatosan megszűntek az adagolás megszakítása után.

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, valamint reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó, nem-klinikai jellegű biztonságossági adatok azt igazolták, hogy a szájon át adott aripiprazol alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Szájon át szedett aripiprazol

A szájon át szedett aripiprazol esetében toxikológiailag jelentős hatásokat csak a maximális humán dózis vagy expozíció mértékét olyan jelentős mértékben meghaladó dózisok, illetve expozíció esetében figyeltek meg, ami elegendő annak alátámasztására, hogy ezekkel a hatásokkal a klinikai alkalmazásban kevésbé vagy egyáltalán nem kell számolni. Ezek közé tartoztak a következők:
dózisfüggő adrenokortikális toxicitás patkányoknál 104 hétig tartó, olyan dózisban alkalmazott orális adagolás esetén, amely mellett az egyensúlyi állapotban az AUC-érték átlaga a legmagasabb javasolt humán dózisra jellemző érték 3-10-szerese volt, illetve az adrenokortikális karcinómák, valamint az adrenokortikális adenómák/karcinómák kombinációjának megnövekedése nőstény patkányoknál olyan dózis alkalmazása esetén, amely mellett az egyensúlyi állapotban mért átlagos AUC-érték átlaga kb. 10-szerese volt a legmagasabb javasolt humán dózis mellett kialakuló értéknek. A tumorkeltő hatást még nem mutató legmagasabb expozíció nőstény patkányokban a javasolt dózis mellett kialakuló humán expozíció kb. 7-szerese volt.

További hatásként kolelítiázist is megfigyeltek, amelyet a napi 25-125 mg/ttkg aripiprazol - vagyis a mg/testfelület m2-re számított maximális javasolt humán dózis 16-81-szeresének - ismételt orális adagolását követően a hidroxi-metabolitok szulfátkonjugátumainak kicsapódása eredményezett a majmok epéjében.

A 39 hetes vizsgálatban azonban a javasolt legmagasabb (30 mg/nap) dózisnál a hidroxi-aripiprazol szulfátkonjugátumainak koncentrációja az emberi epében nem volt nagyobb a majmok epéjében mért koncentráció 6%-ánál, és jóval alatta maradt (6%) az in vitro oldhatósági határértékeknek.

Fiatal patkányokon és kutyákon ismételt dózisokkal végzett vizsgálatokban az aripiprazol toxicitási profilja a felnőtt állatokon megfigyeltekhez hasonló volt, és nem mutatkozott neurotoxicitásra vagy a fejlődést érintő nemkívánatos hatásra utaló bizonyíték.

Teljes körű, standard genotoxicitási vizsgálatok eredményei alapján az aripiprazol nem bizonyult genotoxikusnak. Az aripiprazol a reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem károsította a fertilitást.

Fejlődési toxicitást - beleértve dózisfüggő, késleltetett magzati csontképződést és potenciálisan teratogén hatásokat - figyeltek meg egyrészt patkányokon (az AUC alapján) szubterápiás expozíciót eredményező dózis alkalmazásakor, másrészt nyulakon a javasolt legnagyobb klinikai dózist követően kialakuló egyensúlyi AUC-átlagérték kb. 3-szorosának és 11-szeresének megfelelő expozíciót eredményező dózis mellett. A fejlődési toxicitást kiváltó dózisokhoz hasonló adagoknál anyai toxicitás jelentkezett.