Mediris

Farmakológia

5.3 pont). Embereknél néhány esetben az antidepresszívumok egyik rokon farmakológiai osztályába (SSRI-k) tartozó gyógyszereknél az ondó minőségére kifejtett reverzibilis hatásokról számoltak be. A humán termékenységet befolyásoló hatást eddig nem figyeltek meg.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Brintellix nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel azonban mellékhatásokról, például szédülésről számoltak be, gépjárművezetésnél vagy veszélyes gépek kezelésekor fokozott óvatosság javasolt, különösen a vortioxetin-kezelés megkezdésekor, illetve az adag módosítása esetén.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatás a hányinger volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások az alábbi gyakorisági kategóriáknak megfelelően kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 -
<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A felsorolás a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó információkon alapul.
SZERVRENDSZERI OSZTÁLY
GYAKORISÁG
MELLÉKHATÁS
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert*
Anafilaxiás reakció
Endokrin betegségek és tünetek
Nem ismert*
Hyperprolactinaemia, esetenként galactorrhoeával
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem ismert*
Hyponatraemia
Pszichiátriai kórképek
Gyakori
Kóros álmok

Nem ismert*
Insomnia

Nem ismert*
Agitáció, agresszió (lásd 4.4 pont)
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori
Szédülés

Nem gyakori
Tremor

Nem ismert*
Szerotonin szindróma,
Fejfájás,
Akathisia,
Bruxismus,
Trismus,
Nyugtalanláb-szindróma
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori
Homályos látás

Ritka
Mydriasis (ami akut zártzugú glaucomához vezethet - lásd
4.4 pont)
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori
Kipirulás

Nem ismert*
Vérzés (ide tartozik a zúzódás, véraláfutás, orrvérzés, gasztrointesztinális, illetve hüvelyi vérzés)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Hányinger

Gyakori
Hasmenés, székrekedés, hányás, dyspepsia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori
Pruritus, beleértve a generalizált pruritust is,
Hyperhidrosis

Nem gyakori
Éjszakai izzadás

Nem ismert*
Angiooedema, urticaria, bőrkiütés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem ismert*
Kezelés abbahagyási szindróma
*Forgalomba hozatal utáni esetek alapján
Egyes kiemelt mellékhatások leírása
Hányinger
A hányinger általában enyhe vagy közepesen súlyos volt, és a kezelés első két hetében jelentkezett. A reakciók rendszerint átmenetiek voltak, és általában nem vezettek a terápia megszakításához. Az emésztőrendszeri mellékhatások, mint például a hányinger, gyakrabban fordultak elő a nőknél, mint a férfiaknál.
Idősek
A vizsgálatokban a napi egyszer 10 mg-os vagy nagyobb vortioxetin-adag alkalmazásakor a kiesési arány a 65 éves vagy idősebb betegeknél magasabb volt.
Napi egyszer 20 mg vortioxetin alkalmazásakor a hányinger és székrekedés gyakrabban fordult elő a 65 éves vagy idősebb betegeknél (42%, illetve 15%), mint a 65 évesnél fiatalabbaknál (27%, illetve 4%) (lásd 4.4 pont).
Szexuális diszfunkció
A klinikai vizsgálatokban a szexuális diszfunkció mértékét az Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) alkalmazásával mérték fel. Az 5-től 15 mg-ig terjedő dózistartományban a vortioxetin nem különbözött a placebótól. A vortioxetin 20 mg-os adagját alkalmazva azonban a kezelés során megnőtt a szexuális diszfunkció (sexual dysfunction, TESD) gyakorisága (lásd 5.1 pont). A forgalomba hozatalt követően szexuális diszfunkció eseteiről számoltak be a vortioxetin 20 mg alatti adagjai mellett is.
A gyógyszerosztályra jellemző mellékhatások
Az antidepresszívumok rokon farmakológiai osztályaiba sorolt gyógyszerekkel (SSRI-k vagy TCA-k) kezelt, javarészt 50 éves vagy idősebb betegekkel folytatott epidemiológiai vizsgálatokban a csonttörések kockázatának növekedését tapasztalták. A kockázathoz vezető mechanizmus nem ismert, és az sem, hogy ez a kockázat a vortioxetin esetében is fennáll-e.
Gyermekek és serdülők
Két kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek, az egyikben összesen 304, major depresszióban (MDD) szenvedő, 7-11 éves korú gyermeket, a másikban 308, major depresszióban (MDD) szenvedő 12-17 éves korú gyermeket és serdülőt kezeltek vortioxetinnel. Általánosságban véve a vortioxetin mellékhatásprofilja gyermekek és serdülők esetén hasonló volt a felnőtteknél megfigyeltekéhez, eltekintve attól, hogy a felnőttekhez képest nagyobb gyakorisággal fordultak elő hasi fájdalommal kapcsolatos események és - kifejezetten serdülőknél - öngyilkossági gondolatok (lásd 5.1 pont).
Két hosszú távú, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatot végeztek 5 és 20 mg/nap közötti vortioxetin-adagokkal, 6 hónapos (N=662), illetve 18 hónapos (N=94) kezelési időtartammal. A vortioxetin biztonságossági és tolerálhatósági profilja gyermekeknél és serdülőknél a hosszú távú alkalmazás után összességében hasonló volt a rövid távú alkalmazás után megfigyeltekhez.
A vortioxetin-kezelés abbahagyásakor jelentkező tünetek
A klinikai vizsgálatokban a vortioxetin-kezelés hirtelen abbahagyását követően szisztematikusan értékelték a kezelés abbahagyásával összefüggő tüneteket. A vortioxetinnel történő kezelést követően nem volt klinikailag releváns különbség a placebóhoz képest az abbahagyással összefüggő tünetek incidenciája vagy jellege tekintetében (lásd 5.1 pont). A forgalomba hozatalt követő időszakban olyan esetekről számoltak be, amelyek a kezelés abbahagyásával összefüggő tünetekkel jártak, ilyen volt többek között a szédülés, fejfájás, érzékelési zavarok (beleértve a paraesthesiát, áramütésszerű érzést), alvászavarok (beleértve az álmatlanságot), hányinger és/vagy hányás, szorongás, ingerlékenység, izgatottság, fáradtság és tremor. Ezek a tünetek a vortioxetin-kezelés abbahagyását követő első héten belül jelentkezhetnek.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Klinikai vizsgálatokban a 40-75 mg-os dózistartományban a vortioxetin bevétele a következő mellékhatások felerősödését okozta: hányinger, felálláskor jelentkező szédülés, hasmenés, hasi diszkomfortérzés, generalizált pruritus, somnolentia és kipirulás.
A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok elsősorban a 80 mg-ig terjedő vortioxetin túladagolásra vonatkoznak. Az esetek többségében tünetmentességről, illetve enyhe tünetekről számoltak be. A leggyakrabban jelentett tünet a hányinger és a hányás volt.
A 80 mg-ot meghaladó vortioxetin túladagolással kapcsolatban korlátozottak a tapasztalatok. A terápiás dózistartomány többszörösét meghaladó dózisok alkalmazását követően görcsrohamok és szerotonin szindróma előfordulásáról számoltak be.
Túladagolás esetén a klinikai tünetek kezelése és a beteg állapotának megfelelő monitorozása szükséges. További orvosi felügyelet szakellátást biztosító intézményben javasolt.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Pszichoanaleptikumok; Egyéb antidepresszívumok ATC kód: N06AX26
Hatásmechanizmus
A vortioxetin hatásmechanizmusa vélhetően egyrészről arra vezethető vissza, hogy közvetlenül modulálja a szerotonerg receptoraktivitást, másrészről pedig gátolja a szerotonin (5-HT) transzportert is. Nem klinikai adatok alapján a vortioxetin 5-HT3, 5-HT7 és 5-HT1D receptor antagonista, 5-HT1B receptor parciális agonista, 5-HT1A receptor agonista és 5-HT transzporter inhibitor, ennélfogva több rendszerben, így túlnyomóan a szerotonin-rendszerben, de valószínűleg a noradrenalin-, dopamin-, hisztamin-, acetilkolin-, GABA- és glutamát-rendszerben is modulálja a neurotranszmissziót. Ez a multimodális aktivitás felelős a vortioxetin állatkísérletekben megfigyelt antidepresszív és szorongásoldásszerű, valamint a kognitív funkciókat, a tanulást és a memóriát javító hatásáért. Egyelőre azonban még nem ismert, hogy az egyes célhelyek pontosan milyen szerepet töltenek be az észlelt farmakodinámiás profil összességében, és az állatkísérletes eredmények csak óvatosan extrapolálhatók közvetlenül az emberekre.
Két humán pozitronemissziós tomográfiás (positron emission tomography, PET) vizsgálatot végeztek 5-HT transzporter ligandumok (11C-MADAM vagy 11C-DASB) segítségével az agyban található 5-HT transzporterek különböző dózisszintek melletti lefedettségének meghatározására. Az 5-HT transzporter lefedettség a raphe nucleusokban napi 5 mg adag mellett 50% körüli, napi 10 mg adag mellett 65% körüli, napi 20 mg adag mellett pedig 80% fölötti értékre nőtt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A vortioxetin hatásosságát és biztonságosságát egy, több mint 6700 beteg bevonásával végzett klinikai programban vizsgálták, amelyből összesen 3700 beteget kezeltek vortioxetinnel a major depresszió (major depressive disorder, MDD) rövid távú (?12 hetes) vizsgálataiban. Tizenkét kettős vak, placebokontrollos, 6/8 hetes, fix dózisú vizsgálatot végeztek a vortioxetin MDD kezelésében mutatott rövid távú hatásosságának értékelésére felnőtteknél (az idős betegeket is beleértve). A 12 vizsgálat közül 9 esetében a vortioxetin legalább egy vizsgált dózisa hatásosnak bizonyult a Montgomery és Asberg depresszió értékelő skála (Montgomery and Asberg Depression Rating Scale, MADRS) vagy a 24 tételes Hamilton depresszió értékelő skála (Hamilton Depression Rating Scale 24-item, HAM-D24) összpontszámában a placebóhoz képest elért 2 pontnyi különbség alapján. Ezt az eredményt támasztotta alá, hogy a kezelésre reagáló és nem reagáló betegek aránya, valamint a Klinikai összbenyomás - általános javulását jelző pontszám (Clinical Global Impression - Global
Improvement, CGI-I) alapján a hatás klinikailag is relevánsnak bizonyult. A vortioxetin hatásossága az adag emelésével nőtt.
Az egyes vizsgálatokban elért hatást alátámasztotta a felnőtt populációban végzett rövid távú, placebokontrollos vizsgálatok kiindulási MADRS összpontszámához képest a 6./8.hétre elért átlagos változások metaanalízise (MMRM). A metanalízisben az önálló vizsgálatokban a placebóhoz viszonyítva elért átlagos különbség összességében statisztikailag szignifikáns volt: a napi 5, 10, illetve
20 mg-os adagnál -2,3 pont (p = 0,007), -3,6 pont (p <0,001), és -4,6 pont (p <0,001); a metaanalízisben a napi 15 mg-os adag a placebóhoz viszonyítva -2,6 pontos különbséget eredményezett, ami azonban statisztikailag nem különült el a placebótól. A vortioxetin hatásosságát az összesített reszponder analízis is alátámasztotta, melyben a reszponderek aránya a vortioxetin-kezelés mellett 46-49%, míg a placebocsoportban 34% volt (p <0,01; NRI analízis).
Ezen felül a vortioxetin a napi 5-20 mg dózistartományban hatékonynak bizonyult egy sor különféle depresszív tünet kezelésében (amit a MADRS skála minden tételének javulása jelzett).
A 10 vagy 20 mg adagú vortioxetin hatásosságát igazolta továbbá a napi 25 vagy 50 mg dózisú agomelatinnal szemben egy 12 hetes, kettős vak, flexibilis dózisú, MDD-ben szenvedő betegek részvételével végzett összehasonlító vizsgálat. A MADRS összpontszám javulása alapján a vortioxetin statisztikailag szignifikánsan jobbnak bizonyult az agomelatinnál, és ennek klinikai relevanciáját igazolta a reszponderek és a remissziót mutatók aránya, valamint a CGI-I javulása.
A hatás fenntartása
A hosszú távú antidepresszív hatásosságot egy relapszus-prevenciós vizsgálatban igazolták. A kezdeti
12 hetes nyílt elrendezésű vortioxetin-kezelési időszakban remissziót elérő betegeket napi 5 mg vagy 10 mg vortioxetin, illetve placebokezelésre randomizálták, és a kettős vak szakaszban legalább 24 héten át (24-64 hétig) követték őket, figyelve a relapszus előfordulását. A vortioxetin az elsődleges végpont, az MDD relapszusig eltelt idő tekintetében felülmúlta a placebót (p = 0,004). A relatív hazárd 2,0 volt, vagyis a placebocsoportban kétszer nagyobb volt a relapszus kockázata, mint a vortioxetincsoportban.
Idősek
A depressziós idős betegek (?65 éves, n = 452, ebből 156 vortioxetinnel kezelt) részvételével végzett
8 hetes, kettős vak, placebokontrollos, fix dózisú vizsgálatban a napi 5 mg vortioxetin a MADRS- és a HAM-D24-összpontszámok javulása alapján felülmúlta a placebót. A 8. hétre a vortioxetin a placebóéhoz képest 4,7 pontos különbséget eredményezett a MADRS összpontszámban (MMRM analízis).
Súlyos depresszióban vagy depresszióban és nagyfokú szorongásban szenvedő betegek
Súlyos depresszióban (kiindulási MADRS-összpontszám ?30) vagy nagyfokú szorongással társuló depresszióban (kiindulási HAM-A-összpontszám ?20) szenvedő felnőtt betegekkel végzett rövid távú vizsgálatokban a vortioxetin szintén hatásosnak bizonyult; (a MADRS összpontszámban a 6. / 8. hétre a placebóval szemben elért átlagos különbség összességében 2,8-7,3 / illetve 3,6-7,3 pont között volt (MMRM analízis)). Ebben a betegcsoportban a vortioxetin az idősek bevonásával végzett vizsgálatban is hatásosnak bizonyult.
A hosszútávú relapszus-prevenciós vizsgálatok az antidepresszív hatásosság fennmaradását is bizonyították ebben a betegcsoportban.
A vortioxetin hatásai a szám-szimbólum behelyettesítési teszt (Digit Symbol Substitution Test, DSST) valamint a san diegoi Kalifornia Egyetem teljesítményalapú készségek felmérése (University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment, UPSA) alapján megítélt objektív, illetve a megélt deficitek kérdőíve (Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) valamint a kognitív és fizikális funkciók kérdőíve (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) alapján értékelt szubjektív mérések eredményeire
A vortioxetin (napi 5-20 mg) hatásosságát a major depresszióban szenvedő betegeknél 2, felnőtt és 1, idős betegekkel végzett rövid távú, placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták.
A vortioxetinnek a DSST alapján statisztikailag szignifikáns hatása volt a placebóhoz képest, ami a felnőttekkel végzett két vizsgálatban ? = 1,75-tól (p = 0,019) 4,26-ig (p < 0,0001) terjedt, az idősekkel végzett vizsgálatban pedig a ? = 2,79 (p = 0,023) volt. A vortioxetin 0,35 standardizált
hatásnagysággal különült el a placebótól (p < 0,05) abban a metaanalízisben is, ami a 3 vizsgálatban a DSST skálán a helyes szimbólumok számának kiindulási értékhez képest elért átlagos változását elemezte (ANCOVA, LOCF). Ugyanezeknek a vizsgálatoknak a metaanalízisében a MADRS-ban bekövetkező változásra történő korrekció után az összpontszám azt mutatta, hogy a vortioxetin 0,24 standardizált hatásnagysággal különült el a placebótól (p < 0,05).
A vortioxetin funkcionális teljesítőképességre kifejtett hatását egy vizsgálatban az UPSA felmérés alapján értékelték. A vortioxetin 8 pontos eredménnyel, statisztikailag különbözött a placebóval elért 5,1 ponttól (p = 0,0003).
Egy vizsgálatban a vortioxetin a PDQ alapján mért szubjektív értékelésben is felülmúlta a placebót. A mért eredmény a vortioxetinnél -14,6, a placebónál pedig -10,5 volt (p = 0,002). A CPFQ alapján mért szubjektív értékelésben viszont a vortioxetin nem különült el a placebótól, itt a mért érték a vortioxetin esetén -8,1, a placebo esetében -6,9 volt (p = 0,086).
Tolerálhatóság és biztonságosság
A vortioxetin biztonságosságát és tolerálhatóságát a napi 5-20 mg dózistartományban rövid és hosszú távú vizsgálatok során igazolták. A nemkívánatos hatásokkal, mellékhatásokkal kapcsolatban lásd a 4.8 pontot.
A vortioxetin a placebóhoz képest nem növelte az insomnia, illetve a somnolentia gyakoriságát.
Rövid és hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a vortioxetin-kezelés hirtelen leállítását követően szisztematikusan értékelték a kezelés abbahagyásával összefüggő lehetséges tüneteket. A kezelés abbahagyásával összefüggő tünetek gyakoriságát, illetve természetét tekintve a rövid (6-12 hetes) és a hosszú távú (24-64 hetes) vortioxetin-kezelés esetén sem volt klinikailag releváns eltérés a placebóhoz képest.
A vortioxetin rövid és hosszú távú klinikai vizsgálataiban a betegek által jelzett szexuális mellékhatások gyakorisága alacsony, és a placebóéhoz hasonló volt. Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a szexuális funkciózavar tüneteit az Arizona szexuális tapasztalati skála (Arizona Sexual Experience Scale, ASEX) segítségével követték, a vortioxetin napi 5-15 mg-os dózistartományában sem a kezeléssel összefüggő szexuális funkciózavar (treatment-emergent sexual dysfunction, TESD) gyakorisága, sem pedig az ASEX-összpontszám nem mutatott jelentős különbséget a placebóhoz képest. A napi 20 mg-os adagnál a placebóhoz viszonyítva a TESD növekedését figyelték meg (az incidencia különbsége 14,2%, 95% CI [1,4, 27,0]).
A vortioxetin szexuális funkciókra gyakorolt hatását egy 8 hetes, kettős vak, flexibilis dózisú eszcitaloprámmal szemben végzett összehasonlító vizsgálatban (n = 424) tovább vizsgálták olyan betegeknél, akik legalább 6 héten keresztül SSRI- (citaloprám, paroxetin vagy szertralin) kezelésben részesültek, enyhe depressziós tüneteket mutattak (kiindulási CGI-S ?3), és a korábbi SSRI-kezelésük szexuális diszfunkcióhoz vezetett. A 8. héten a CSFQ-14 összpontszámban elért változás alapján mérve, a napi 10-20 mg vortioxetin statisztikailag szignifikánsan kevesebb kezelésből eredő szexuális diszfunkcióval járt, mint a napi 10-20 mg eszcitaloprám (2,2 pont, p = 0,013). A válaszadók aránya a
8. héten nem különbözött szignifikáns mértékben a vortioxetin- (162 (74,7%)), illetve az eszcitaloprám- (137 (66,2%)) csoportban (esélyhányados (OR): 1,5 p = 0,057). Az antidepresszív hatás mindkét csoportban fennmaradt.
A rövid és hosszú távú klinikai vizsgálatokban a vortioxetinnek a placebóhoz viszonyítva nem volt hatása a testtömegre, szívfrekvenciára és vérnyomásra.
A klinikai vizsgálatokban nem tapasztaltak klinikailag jelentős máj- vagy vesefunkció-változást.
MDD-ben szenvedő betegeknél a vortioxetin nem váltott ki klinikailag jelentős EKG-paraméter változást, így nem befolyásolta a QT-, QTc-, PR- és QRS- intervallumot sem. Egy egészséges önkéntesekkel végzett átfogó QTc vizsgálatban a maximum napi 40 mg-ig terjedő adagolás esetén nem figyeltek meg a QTc-intervallum megnyúlására utaló jeleket.
Gyermekek és serdülők
Két rövid távú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, fix dózisú (10 mg/nap és 20 mg/nap vortioxetin), aktív kontrollal (fluoxetin) végzett hatásossági és biztonságossági vizsgálatot végeztek; az egyiket 7-11 éves, MDD-ben szenvedő gyermekeknél, a másikat 12-17 éves, MDD-ben szenvedő serdülőknél. A vizsgálatok magukban foglaltak egy négyhetes egyszeres vak elrendezésű, placebo alkalmazásával végzett bevezető időszakot, standardizált pszichoszociális beavatkozással (a kezelt betegek száma a 7-11 éves gyermekekkel végzett vizsgálatban N=677, a 12-17 éves serdülőkkel végzett vizsgálatban N=777), és csak a bevezető időszakban nem reagálókat randomizálták (7-11 éves gyermekekkel végzett vizsgálatban N=540, a 12-17 éves serdülőkkel végzett vizsgálatban N=616).
A 7-11 éves gyermekekkel végzett vizsgálatban a két vortioxetin-adag (10 és 20 mg/nap) átlagos hatása a 8. héten nem tért el statisztikailag szignifikánsan a placebóhoz képest az átdolgozott Gyermek Depresszió Értékelő Skála (Children´s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) összesített pontszáma alapján, ahogy az aktív kontroll (20 mg/nap fluoxetin), illetve az egyes vortioxetin-adagok (10 és 20 mg/nap) esetében sem mutatkozott nominálisan szignifikáns különbség a placebóhoz képest.
Általánosságban véve a vortioxetin mellékhatásprofilja gyermekek esetén hasonló volt a felnőttekéhez, eltekintve attól, hogy gyermekeknél nagyobb gyakorisággal számoltak be hasi fájdalomról. A nemkívánatos események miatt történő kilépés a vizsgálatból 2,0% volt a naponta 20 mg vortioxetinnel kezelt betegeknél, 1,3% a naponta 10 mg vortioxetin esetében, 0,7% a placebo esetében, és nem fordult elő kilépés a fluoxetin esetében. A vortioxetin kezelési csoportokban a leggyakrabban jelentett nemkívánatos események a hányinger, fejfájás, hányás, szédülés és hasi fájdalom voltak. A hányinger, a hányás és a hasi fájdalom gyakorisága nagyobb volt a vortioxetin csoportokban, mint a placebo csoportban. Nemkívánatos eseményként öngyilkossági gondolatokról és viselkedésről mind a négyhetes egyszeres vak elrendezésű bevezető időszakban (placebo 2/677 [0,3%]), mind a nyolchetes kezelési időszakban (10 mg/nap vortioxetin 1/149 [0,7%], placebo 1/153 [0,7%]) beszámoltak. Ezenkívül, a C-SSRS alapján a nyolchetes kezelési időszak alatt 5 betegnél számoltak be a "nem specifikus aktív öngyilkossági gondolatok" eseményről (20 mg/nap vortioxetin
1/153 [0,7%], placebo 1/153 [0,7%] és fluoxetin 3/82 [3,7%]). A Columbia Öngyilkosság Súlyosság Értékelő Skála (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) által mért öngyilkossági gondolatok és viselkedés terén a kezelési csoportok hasonlóak voltak.
A 12-17 éves serdülőkkel végzett vizsgálatban sem a 10 mg/nap, sem a 20 mg/nap vortioxetin nem volt statisztikailag szignifikánsan jobb a placebóhoz képest az átdolgozott Gyermek Depresszió Értékelő Skála (Children´s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) összesített pontszáma alapján.
Az aktív kontroll (20 mg/nap fluoxetin) statisztikailag eltérő eredményt adott a placebóhoz képest a CDRS-R összesített pontszáma tekintetében. Általánosságban véve a serdülőknél a vortioxetin mellékhatásprofilja hasonló volt a felnőttekéhez, eltekintve attól, hogy serdülőknél nagyobb gyakorisággal számoltak be hasi fájdalomról és öngyilkossági gondolatokról. A nemkívánatos események miatt történő kilépés a vizsgálatból (főként az öngyilkossági gondolatok, hányinger és hányás miatt) a 20 mg/nap vortioxetinnel (5,6%) kezelt betegeknél volt a legmagasabb, szemben a napi 10 mg vortioxetinnel (2,7%), a fluoxetinnel (3,3%), és placebóval (1,3%) kezelt betegeknél tapasztalttal. A vortioxetin-kezelési csoportokban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, hányás és fejfájás voltak. Nemkívánatos eseményként öngyilkossági gondolatokról és viselkedésről mind a négyhetes egyszeresen vak elrendezésű bevezető időszakban (placebo 13/777 [1,7%]), mind a nyolchetes kezelési időszakban (10 mg/nap vortioxetin 2/147) [1,4%], 20 mg/nap vortioxetin 6/161 [3,7%], fluoxetin 6/153 [3,9%], placebo 0/154 [0%]) beszámoltak. A C-SSRS által mért öngyilkossági gondolatok és viselkedés terén nem volt különbség a kezelési csoportok között.
A Brintellix nem alkalmazható major depresszióban szenvedő (18 éves kor alatti) gyermekek és serdülők esetén (lásd 4.2 pont).
Az Európai Gyógyszerügynökség a 7 évesnél fiatalabb korosztálynál eltekint a vortioxetin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől major depresszióban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A vortioxetin a szájon át történő alkalmazást követően lassan, de jól felszívódik, és a maximális plazmakoncentrációját a gyógyszerbevételt követő 7-11 órán belül éri el. Napi 5 mg, 10 mg vagy 20 mg ismételt alkalmazása után átlagosan 9-33 ng/ml Cmax értéket figyeltek meg. Az abszolút biohasznosulás 75%. A megfigyelések alapján az étel nem befolyásolta a gyógyszer farmakokinetikáját (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
Az átlagos eloszlási térfogat (Vss) 2 600 l, ami kiterjedt extravascularis eloszlásra utal. A vortioxetin
nagymértékben (98-99%-ban) kötődik plazmafehérjékhez, és ez a kötődés a vortioxetin plazmakoncentrációjától függetlennek tűnik.
Biotranszformáció
A vortioxetin nagyrészt a májban metabolizálódik, elsősorban oxidáció révén, amelyet a CYP2D6, illetve kisebb mértékben a CYP3A4/5 és CYP2C9 katalizál, majd az ezt követő glükuronsav-konjugáció útján.
A vortioxetin gyógyszer-interakciós vizsgálataiban nem figyelték meg CYP izoenzimet gátló vagy indukáló hatást a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4/5 izoenzimeken (lásd 4.5 pont). A vortioxetin a P-gp gyenge szubsztrátja és inhibitora. A vortioxetin fő metabolitja farmakológiailag inaktív.
Elimináció
Az átlagos eliminációs felezési idő 66 óra, az orális clearance pedig 33 l/óra. Az inaktív vortioxetin-metabolitok mintegy kétharmada a vizelettel, körülbelül egyharmada pedig a széklettel választódik ki. A vortioxetin mindössze elhanyagolható mennyiségben választódik ki a széklettel. A dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentráció körülbelül 2 héten belül alakul ki.
Linearitás/nem-linearitás
A farmakokinetika a vizsgált dózistartományban (napi 2,5-60 mg) az időtől függetlenül lineáris.
Napi 5-20 mg ismételt alkalmazását követően az akkumulációs index az AUC0-24h érték alapján a felezési időnek megfelelően 5-6.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Napi 10 mg ismételt alkalmazását követően a fiatal (?45 éves), egészséges kontrollhoz képest az idős (?65 éves), egészséges önkénteseknél (n = 20) a vortioxetin-expozíció (Cmax és AUC) maximum 27%kal nőtt. A 65 éves és idősebb betegek esetében kezdő adagként mindig a napi egyszeri 5 mg-os legalacsonyabb hatékony adagot kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Fokozott óvatossággal kell eljárni a napi egyszeri 10 mg-ot meghaladó dózisú vortioxetin idős betegeknél történő alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont).
Vesekárosodás
Egyszeri 10 mg vortioxetin alkalmazását követően a Cockcroft-Gault képlet segítségével meghatározott mértékű (enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos; n = 8 csoportonként) vesekárosodás a megfelelő egészséges kontrollpárokhoz viszonyítva közepes mértékű (max. 30%-os) expozíciónövekedést okozott. Végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél (n = 8) az egyszeri 10 mg vortioxetin alkalmazását követően a dialízis csupán kismértékű vortioxetin frakció veszteséggel járt (az AUC 13%-kal, illetve a Cmax pedig 27%-kal volt alacsonyabb). A vesefunkció alapján az adag módosítása nem szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Májkárosodás
Az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos (Child-Pugh A, B vagy C) májkárosodásban szenvedő betegek farmakokinetikáját az egészséges önkéntesekével hasonlították össze (N = 6-8). Az AUCértékek változása 10% alatt volt az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, és 10% felett volt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Cmax változása 25% alatt volt minden csoportban. A májfunkció alapján az adag módosítása nem szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont).
CYP2D6 genotípusok
A vortioxetin plazmakoncentrációja körülbelül kétszer magasabb volt a gyenge
CYP2D6-metabolizálóknál, mint a gyors CYP2D6 metabolizálóknál. Gyenge CYP2D6 metabolizáló betegeknél az erős CYP3A4/2C9 inhibitorok együttadása potenciálisan magasabb expozíciót eredményezhet (lásd 4.5 pont).
Az ultragyors CYP2D6 metabolizálóknál a napi 10 mg vortioxetin-kezelés mellett kialakuló plazma koncentráció a gyors metabolizálóknál napi 5 és 10 mg-os kezeléssel elért koncentrációk közé esett. A kezelésre adott választól függően mérlegelhető az adag módosítása (lásd 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A vortioxetin farmakokinetikáját major depresszióban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél 5- 20 mg vortioxetin napi egyszeri, szájon át történő adagolását követően egy (7-17 éves gyermekekkel és serdülőkkel végzett) farmakokinetikai vizsgálatból és két (7-17 éves gyermekekkel és serdülőkkel végztett) hatásossági és biztonságossági vizsgálatból származó adatok alapján végzett populációmodellező elemzéssel jellemezték. A vortioxetin gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt farmakokinetikája hasonló volt a felnőtt betegeknél megfigyelthez.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az egereken, patkányokon és kutyákon végzett általános toxicitási vizsgálatokban a vortioxetin alkalmazása főként központi idegrendszeri klinikai tünetekkel járt. Ezek közé tartozott a nyáladzás (patkány és kutya), pupillatágulat (kutya), illetve 2 görcsroham (kutya) az általános toxicitási vizsgálati programban. A görcsöt még nem okozó szintet a 20 mg/nap javasolt terápiás dózis figyelembe vételével 5-ös biztonsági küszöbbel határozták meg. A célszervi toxicitás a vesékre
(patkányok) és a májra (egerek és patkányok) korlátozódott. A patkányok veséinek
(glomerulonephritis, renalis tubularis elzáródás, kristályos anyag a vesetubulusokban), illetve az egerek és patkányok májának (májsejt-hypertrophia, májsejt-necrosis, epevezeték-hyperplasia, kristályos anyag az epevezetékekben) elváltozásai a napi 20 mg-os maximális javasolt terápiás adag esetén létrejövő humán expozíciót 10-szeresen (egereknél), illetve 2-szeresen (patkányoknál) meghaladó expozíció mellett következtek be. Ezek az eredmények főként annak voltak tulajdoníthatók, hogy a vortioxetinből kialakult, rágcsálókra specifikus kristályos anyag elzárta a vesetubulusokat és az epeutakat, és így humán alkalmazás esetén a kockázat alacsonynak tekinthető.
A vortioxetin in vitro és in vivo vizsgálatok egy sorozatában nem volt genotoxikus.
Az egereken és patkányokon végzett hagyományos 2 éves karcinogenitási vizsgálat eredményei alapján a vortioxetin humán alkalmazása nem hordoz karcinogén kockázatot.
A vortioxetin a patkányoknál nem befolyásolta a termékenységet, párzási teljesítményt, a reprodukciós szerveket, illetve a hímivarsejtek morfológiáját és mozgékonyságát. A vortioxetin patkányoknál, illetve nyulaknál nem mutatott teratogén hatást, ugyanakkor a magzat tömegének befolyásolása és a csontosodás késleltetése formájában reprodukciós toxicitás volt tapasztalható patkányoknál a napi 20 mg-os maximális javasolt terápiás adag esetén létrejövő, humán expozíciót 10-szeresen meghaladó expozíció mellett. Hasonló hatást figyeltek meg nyulaknál a szubterápiás expozíció mellett.
Patkányokon végzett pre- és posztnatális vizsgálatokban a vortioxetin anyai toxicitást nem okozó adagban és a humán alkalmazás esetén napi 20 mg vortioxetin dózisnak megfelelő expozíció mellett az utódoknál a mortalitás növekedésével, a tömeggyarapodás csökkenésével és a fejlődés késlekedésével járt (lásd 4.6 pont).
A vortioxetinnel rokon anyag került be a laktáló patkányok tejébe (lásd 4.6 pont).
Fiatal patkányokon végzett toxicitási vizsgálatokban a vortioxetin-kezeléssel kapcsolatban megfigyelt változások mindegyike megfelelt a felnőtt állatokon tapasztaltaknak.
A környezeti kockázatbecslésre vonatkozó vizsgálatok azt mutatták, hogy a vortioxetin esetében fennáll a perzisztens, bioakkumulatív és toxikus a környezeti hatás lehetősége (a halakra veszélyes). Azonban ha a betegek a vortioxetint javaslat szerint alkalmazzák, a vízi és szárazföldi környezeti kockázat elhanyagolható mértékű (lásd 6.6 pont).