Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos szemcsepp. Tiszta, színtelen, steril, látható részecskéktől mentes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóExtractumPharma Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 0,05 mg latanoproszt és 5 mg timolol (6,83 mg timolol-maleát formájában) 1 ml szemcseppben. Egy csepp kb. 1,5 mikrogramm latanoprosztot és 150 mikrogramm timololt tartalmaz. Ismert hatású segédanyag: 0,20 mg benzalkónium-klorid 1 ml szemcseppben. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Benzalkónium-klorid, nátrium-klorid, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát, nátrium-hidroxid és/vagy sósav (pH beállításához), injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Nyílt zugú glaucomában, illetve ocularis hypertensioban a szembelnyomás csökkentésére, ha ß -blokkolók, prosztaglandinok vagy más szembelnyomást csökkentő gyógyszerek önmagukban nem bizonyultak hatásosnak. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Javasolt adagolás felnőtteknek (beleértve az időseket is): A javasolt adag naponta 1x 1 csepp az érintett szem(ek)be. Ha egy kezelés kimaradna, a soron következővel kell folytatni. Az adag ne haladja meg a napi egy cseppet az érintett szem(ek)be. Az alkalmazás módja: Becseppentés előtt a kontaktlencsét el kell távolítani a szemből és csak 15 perc elteltével szabad visszahelyezni. Ha egyidejűleg a szem kezelésére más gyógyszert/gyógyszereket is használ a beteg, az alkalmazások között legalább 5 perc szünetet kell tartani. Nasolacrimalis occlusio alkalmazása vagy a szemhéjak 2 percre történő összezárása csökkenti a gyógyszer szisztémás felszívódását, ezáltal csökkenhet a szisztémás mellékhatások előfordulása és fokozódhat a helyi hatás. Gyermekek és serdülők A készítmény biztonságos alkalmazását és hatékonyságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Reaktív légúti betegség, így asthma bronchiale vagy az anamnézisben szereplő asthma bronchiale, súlyos, krónikus obstructiv tüdőbetegség. * Sinus bradycardia, sick sinus szindróma, sino-atrialis block, pacemaker kezeléssel nem kontrollált másod- vagy harmadfokú atrioventricularis block, nyilvánvaló szívelégtelenség, cardiogen shock. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Szisztémás hatás Hasonlóan más, helyileg alkalmazott szemészeti gyógyszerekhez, a timolol is felszívódik szisztémásan. A béta-adrenerg timolol alkalmazásakor a szisztémás béta-adrenerg blokkoló gyógyszerekre jellemző cardiovascularis, légzőszervi és egyéb mellékhatások jelentkezhetnek. A szisztémás mellékhatások előfordulása helyi szemészeti alkalmazás esetén ritkább, mint szisztémás alkalmazás esetén. A szisztémás felszívódás csökkentése céljából alkalmazható módszereket lásd a 4.2 pontban. Szívbetegségek: Cardiovascularis betegség (pl. koszorúér betegség, Prinzmetal-angina, szívelégtelenség) és alacsony vérnyomás fennállása esetén a béta-blokkolóval folytatott kezelést körültekintően értékelni kell, és fontolóra kell venni más hatóanyag alkalmazását. Különös figyelemmel kell kísérni a cardiovascularis betegségben szenvedő betegek állapotának esetleges romlását, valamint a mellékhatások kialakulását. Mivel a béta-blokkolók megnyújtják az átvezetési időt, ezért csak óvatosan alkalmazhatók első fokú AV-block esetében. A timolol alkalmazást követően szívelégtelenséggel összefüggő cardialis reakciókat és ritkán halálesetet jelentettek. Érbetegségek és tünetek: Súlyos perifériás keringési zavarban / betegségben szenvedő betegeket (pl. Raynaud betegség vagy Raynaud szindróma súlyos formái) óvatosan kell kezelni. Légzőrendszeri betegségek és tünetek: Néhány béta-blokkoló szemészeti alkalmazását követően asthmás betegeknél légzőszervi reakciókat jelentettek - beleértve a brochospasmus miatti halált is. A LaprosEP Komb-ot óvatosan kell alkalmazni enyhe / középsúlyos krónikus obstruktív légúti megbetegedésben (COPD) szenvedő betegeknél, és csak akkor, ha a potenciális előnyök meghaladják a lehetséges kockázatot. Hypoglykaemia/diabetes: A hypoglykaemiára hajlamos vagy nehezen kontrollálható vércukorszinttel rendelkező diabeteses betegeknél a béta-blokkoló gyógyszerek alkalmazása különös odafigyelést igényel, mert a béta-blokkoló gyógyszerek elfedhetik az akut hypoglykaemia jeleit és tüneteit. A béta-blokkolók elfedhetik a hyperthyreosis jeleit. Szaruhártya betegségek: A béta-blokkolók szemészeti alkalmazása szemszárazságot okozhat. A betegeket szaruhártya betegség esetén óvatosan kell kezelni. Egyéb béta-blokkoló szerek: Ha a timololt szisztémás béta-blokkolóval kezelt betegeknek adják, a timolol szembelnyomásra kifejtett hatása fokozódhat, illetve fokozódhatnak a szisztémás béta-blokkolók ismert hatásai. Az ilyen betegek válaszreakcióit különös figyelemmel kell kísérni. Két lokális béta-blokkoló szer együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Anaphylaxiás reakciók: Azon béta-blokkolóval kezelt betegek, akik kórtörténetében atópia vagy különböző allergénekkel szembeni súlyos anaphylaxiás reakció szerepel, az ilyen allergénekkel szembeni ismételt találkozás esetén fokozott allergiás reakciót tapasztalhatnak, valamint előfordulhat, hogy nem reagálnak az anaphylaxiás reakciók kezelésére használt szokásos dózisú adrenalinra. Érhártya leválás: Filtrációs beavatkozások után érhártya-leválásról számoltak be a csarnokvíz-termelődést csökkentő kezelés (pl. timolol, acetazolamid) alkalmazásakor. Sebészeti anesztézia: Béta-blokkolót tartalmazó szemészeti készítmények gátolhatják a szisztémás béta-agonisták hatását, (pl. az adrenalinét). Az aneszteziológust tájékoztatni kell, ha a beteget timolollal kezelik. Egyidejű kezelés egyéb gyógyszerekkel: A timolol más gyógyszerekkel kölcsönhatásba léphet (lásd 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Amint más szemészeti szerek alkalmazásakor, a LaprosEP Komb szembe cseppentésekor is előfordulhat átmeneti homályos látás. Amíg ez el nem múlik, a betegek ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket. 4.9 Túladagolás Humán adatok nem ismeretesek a túladagolás vonatkozásában. A szisztémás timolol túladagolás tünetei: bradycardia, hypotonia, bronchospasmus, szívmegállás. Ha ezek a tünetek jelentkeznek, tüneti, illetve szupportív kezelést kell alkalmazni. Vizsgálatok szerint a timolol dialysissel nem távolítható el teljesen. A szemirritációt és a conjunctiva hyperaemiáját kivéve, a latanoproszt túladagolásnak nem ismeretes más, a szemet érintő vagy szisztémás mellékhatása. Ha a latanoproszt véletlenül szájon át a szervezetbe jut, hasznos tudni, hogy terápiaként gyomormosást és tüneti kezelést kell alkalmazni, továbbá a latanoproszt erősen metabolizálódik a májon keresztül. Egészséges önkénteseknél 3 µg/kg latanoproszt infúzióban adva nem okozott tüneteket, de 5,5-10 µg/kg hányingert, hasi fájdalmat, szédülést, fáradékonyságot, hőhullámokat, izzadást okozott. Ezek a tünetek gyengék vagy középsúlyosak voltak és beavatkozás nélkül elmúltak, az infúzió beszüntetése után 4 órával. Kölcsönhatás4.5 pont Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók). Egyéb prosztaglandin analógok Kettő vagy több lokális prosztaglandin, prosztaglandin analóg vagy prosztaglandin származék együttes alkalmazása nem ajánlott. Írisz pigmentáció változások A latanoproszt az íriszben található barna pigment mennyiségének növelésével fokozatosan megváltoztathatja a szem színét. A fényképek szerint, a legfeljebb egy évig tartó LaprosEP Komb-kezelésben részesülő összes beteg 16-20%-ánál fokozott pigmentációt figyeltek meg az íriszben a latanoproszt szemcseppeknél tapasztaltakhoz hasonlóan. Ez a hatás leginkább a kevert színű írisz, azaz a zöldesbarna, a sárgásbarna, illetve kékesszürkés-barna szemszín esetén észlelhető, amelyet az írisz stromális melanocytáinak megnövekedett melanin tartalma okoz. Tipikus, hogy az érintett szemben a barna pigmentáció a pupillától kiindulva koncentrikusan kifelé terjed, de az egész írisz vagy annak egy része még barnább lehet. Kétéves klinikai tapasztalatok szerint a homogén kék, szürke, zöld vagy barnaszeműek szemszíne nem, vagy csak ritkán változik. Az írisz elszíneződése lassú, és akár hónapok vagy évek múlva sem vehető észre, és nem jár semmilyen tünettel, illetve patológiás elváltozással. A barna pigment növekedés a kezelés abbahagyásával megszűnik, de a már kialakult elszíneződés állandósulhat. A kezelés nincs hatással az íriszen már meglévő naevusokra, vagy egyéb foltokra. Sem a trabecularis hálózatban, sem az elülső csarnok egyéb részén nem figyeltek meg pigment-felhalmozódást, de ajánlatos a beteg rendszeres megfigyelése és a klinikai állapottól függően, ha fokozott íriszpigmentáció jelentkezik, a kezelés megszakítható. A kezelés megkezdése előtt a beteget tájékoztatni kell a szem elszíneződésének lehetőségéről. Az unilaterális kezelés állandósult heterochromiát eredményezhet. Szemhéj- és szempilla elváltozások Latanoproszt alkalmazásával összefüggésben a szemhéj bőrének sötétedését jelentették, ami reverzibilis lehet. A latanoproszt a szempillák és a szemhéj piheszőr fokozatos változását idézheti elő a kezelt szemben, ezek a változások magukban foglalják a hosszúság, vastagság, pigmentáció és a szempillák, illetve piheszőrök számának megnövekedését, és a szempillák rendezetlen irányú növekedését. A szempillák elváltozásai reverzibilisek a kezelés abbahagyására Glaucoma Nincs, vagy csak kevés a tapasztalat a latanoproszt kezeléssel kapcsolatban gyulladásos, neovascularis vagy krónikus zártzugú glaucoma, pseudophakiás betegek nyíltzugú glaucomája és pigmentglaucoma esetén. A latanoproszt nincs, vagy csak minimális hatással van a pupillára, de nincs tapasztalat akut zártzugú glaucomában. Ezért további tapasztalatok megszerzéséig tanácsos ilyen körülmények között a készítmény óvatos használata. Keratitis herpetica A latanoprosztot óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében keratitis herpetica szerepel. Alkalmazását kerülni kell aktív herpes simplex keratitis eseteiben és azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében recurrens keratitis herpetica szerepel, különösen, ha az prosztaglandin analógok alkalmazása mellett jelentkezett. Macula oedema Macula oedemáról, illetve cystoid macula oedemáról számoltak be a kezelések alatt. Ezeket főként aphakiás, sérült hátsó lencsetokú, pseudophakiás betegek esetében észlelték vagy olyan betegeknél, akik macula oedemára hajlamosító tényezőkkel rendelkeztek. Ezeknél a betegeknél a készítmény csak óvatosan alkalmazható. Kontaktlencse használata A készítmény benzalkónium-kloridot tartalmaz, amit szemészeti készítményekben széles körben alkalmaznak konzerváló szerként. A benzalkónium-kloriddal kapcsolatban keratopathia punctatát és/vagy toxikus ulceratív keratopathiát jelentettek. A benzalkónium-klorid szemirritációt is okozhat és ismert, hogy a lágy kontaktlencséket elszínezi. Ezért száraz szemű betegeknél, vagy olyan állapotokban, amikor a cornea veszélyeztetett, a beteg szoros monitorozása szükséges a LaprosEP Komb szemcsepp gyakori vagy hosszabb idejű alkalmazása esetén. A kontaktlencse abszorbeálhatja a benzalkónium-kloridot, ezért a kontaktlencséket a LaprosEP Komb szemcsepp alkalmazása előtt ki kell venni, és csak 15 perc múlva lehet visszahelyezni (lásd 4.2 pont). 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek latanoproszt/timolol tartalmú szemcsepp kombinációval. Az intraocularis nyomás paradox fokozódásáról számoltak be két prosztaglandin-analóg egyidejű szemészeti alkalmazásakor, ezért két vagy több prosztaglandin tartalmú készítmény, prosztaglandin-analóg vagy prosztaglandin származék egyidejű alkalmazása nem javasolt. Additív hatás következtében hypotonia és/vagy kifejezett bradycardia léphet fel, ha a béta-blokkoló tartalmú szemcseppel egyidejűleg orális kalcium-csatorna blokkolókat, vagy béta-blokkoló gyógyszereket, antiarrhythmiás gyógyszereket (beleértve az amiodaront is), digitálisz glikozidokat, paraszimpatomimetikumokat vagy guanetidint alkalmaznak. A timololt CYP2D6 gátlókkal (például kinidin, fluoxetin, paroxetin) együtt alkalmazva a szisztémás béta-blokkoló hatás (pl.: csökkent szívfrekvencia, depresszió) fokozódásáról számoltak be. A LaprosEP Komb szemcsepp orális béta-blokkoló gyógyszert szedő betegeknél történő alkalmazásakor mind a szembelnyomás-csökkentő hatás, mind a szisztémás béta-blokkoló hatás fokozódhat, ezért két vagy több lokális béta-blokkoló gyógyszer alkalmazása nem ajánlott. Mydriasis kialakulásáról számoltak be szemészeti alkalmazású béta-blokkoló és adrenalin (epinefrin) egyidejű alkalmazásakor. A klonidin hirtelen megvonásakor bekövetkező hypertensiv reakciót béta-blokkolók alkalmazása felerősítheti. A béta-blokkolók növelhetik az antidiabetikumok hypoglykaemiás hatását. A béta-blokkolók elfedhetik a hypoglykaemia jeleit és tüneteit (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy ha a latanoproszt/timolol szemcsepp tiomerzál-tartalmú szemcseppel keverik, csapadék keletkezik. Ezért, ha a LaprosEP Komb-ot ilyen szemcseppekkel egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szemcseppek alkalmazása között legalább 5 percnek el kell telnie. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A latanoproszt összetevő tekintetében a legtöbb nemkívánatos esemény a szemmel kapcsolatos. A latanoproszt/timolol kombinációval végzett pivotális vizsgálatok kiterjesztett fázisából származó adatok azt mutatták, hogy a betegek 16-20 %-ánál fokozott íriszpigmentáció alakult ki, ami tartósan fennállhat. Egy latanoproszttal folytatott ötéves, nyílt klinikai vizsgálatban a betegek 33%-ánál volt írisz pigmentáció megfigyelhető (lásd 4.4 pont). Az egyéb szemészeti nemkívánatos események általában átmenetiek és az alkalmazáskor lépnek fel. A timolol összetevő tekintetében a megfigyelt legsúlyosabb nemkívánatos események szisztémás jellegűek, köztük bradycardia, arrhythmia, pangásos szívelégtelenség, bronchospasmus és allergiás reakciók. Mint a legtöbb helyileg alkalmazott szemészeti gyógyszer, a timolol is felszívódik a szisztémás keringésbe. Hasonló mellékhatások alakulhatnak ki, mint a szisztémás béta-blokkolók alkalmazásakor. Helyi szemészeti alkalmazás során a szisztémás mellékhatások előfordulása ritkább, mint szisztémás alkalmazás esetében. A felsorolt mellékhatások között a szemészetben használt béta-blokkolók csoportjára jellemző mellékhatások is szerepelnek. A latanoproszt/timolol tartalmú szemcsepp kombinációval végzett klinikai vizsgálatokban leggyakrabban előforduló nemkívánatos eseményeket az alábbiakban soroljuk fel. A nemkívánatos események előfordulási gyakoriság szerint: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - ?1/10), nem gyakori (?1/1000 - ?1/100), ritka (?1/10 000 - ?1/1000) és nagyon ritka (?1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nem gyakori: fejfájás. Szembetegségek és szemészeti tünetek: Nagyon gyakori: fokozott íriszpigmentáció; Gyakori: szemirritáció (szúró, égő, viszkető érzés), szemfájdalom; fotofóbia Nem gyakori: a kötőhártya hyperaemiája, conjuctivitis, homályos látás, fokozott könnyezés, blepharitis, cornealis rendellenességek. A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei: Nem gyakori: bőrkiütés, pruritus. A további klinikai vizsgálatokból vagy spontán jelentésekből származó vagy irodalmi adatokból származó, a latanoproszt/timolol tartalmú szemcsepp kombináció egyes komponenseire specifikus nemkívánatos eseményeket jelentették, amelyek a LaprosEP Komb alkalmazásakor is előfordulhatnak: Latanoproszt: Fertőző betegségek és parazitafertőzések Keratitis herpetica Idegrendszeri betegségek és tünetek: Szédülés. Szembetegségek és szemészeti tünetek: Szempilla és piheszőr elváltozása (meghosszabbodása, megvastagodása, pigmentáció és számbeli növekedés), tűszúrásnyi epitheliális eróziók, periorbitalis oedema, iritis / uveitis; macula oedema beleértve a cystoid macula oedemát (aphakiás, sérült hátsó lencsetokú, pseudophakiás betegek esetében, vagy olyan betegeknél, akik macula oedemára hajlamosító tényezőkkel rendelkeznek); száraz szem, keratitis, cornea oedema és eróziók; a szempillák rendellenes irányban történő növekedése, amely szemirritációt okozhat, iris cysta, photofóbia, periorbitális és szemhéj elváltozások, a szemhéj behúzódását eredményezve, szemhéj-oedema, bőrreakció a szemhéjakon, a bulbáris conjunctiva pseudopemphigoid betegsége, a szemhéjak palpebralis bőrének sötétedése. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Angina súlyosbodása már korábban fennálló betegség esetén, palpitatio. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Asthma, asthma súlyosbodása, dyspnoe. A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei: A szemhéj bőrének sötétedése. A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei: Arthralgia, myalgia. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Mellkasi fájdalom. Timolol: Immunrendszeri betegségek és tünetek: Szisztémás allergiás reakciók, köztük angiooedema, urticaria, lokalizált vagy generalizált bőrkiütés, pruritus, anaphylaxiás reakció. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Hypoglykaemia. Pszichiátriai kórképek: Álmatlanság, depresszió, rémálmok, emlékezetvesztés. Idegrendszeri betegségek és tünetek: Syncope, cerebrovascularis esemény, agyi ischaemia, myasthenia gravis tüneteinek súlyosbodása, szédülés, paraesthesia, fejfájás. Szembetegségek és szemészeti tünetek: Szemirritáció jelei és tünetei (pl. égő, szúró, viszkető érzés, könnyezés, pirosság), blepharitis, keratitis, homályos látás és érhártya leválása filtrációs kezelést követően (lásd 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések), csökkent corneaérzékenység, szemszárazság, cornea erosio, ptosis, kettőslátás. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: Tinnitus. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Bradycardia, mellkasi fájdalom, palpitatio, oedema, arrhythmia, pangásos szívelégtelenség, atrioventricularis block, szívmegállás, szívelégtelenség. Érbetegségek és tünetek: Hypotonia, Raynaud jelenség, hideg kezek és lábak. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Bronchospasmus, különösen már fennálló bronchospasticus betegség esetén, dyspnoe, köhögés. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Ízérzés zavara, hányinger, dyspepsia, hasmenés, szájszárazság, hasi fájdalom, hányás. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Alopecia, psoriasis-szerű kiütések, vagy a psoriasis fellángolása, bőrkiütés. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Izomfájdalom. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: Szexuális zavarok, csökkent libidó. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Gyengeség/kimerültség. A foszfáttartalmú szemcseppekkel összefüggésben nagyon ritkán a cornea kalcifikációját jelentették néhány olyan betegnél, akiknél jelentős corneakárosodás állt fenn. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségen keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Glaucoma elleni készítmények és pupillaszűkítők - timolol kombinációk ATC kód: S01E D51 Hatásmechanizmus A készítmény két hatóanyagot, latanoprosztot és timolol-maleátot tartalmaz. Ez a két komponens a megemelkedett szembelnyomást (IOP) különböző mechanizmus útján egymást erősítve csökkenti, hatásosabban, mint ha az egyes komponenseket csak önmagukban alkalmaznák. A latanoproszt, prosztaglandin F2? analóg, szelektív prosztanoid FP receptor agonista, ami a szembelnyomást a csarnokvíz elfolyásának fokozása révén csökkenti. A hatás fő mechanizmusa, a megnövekedett uveoscleralis elfolyás. Ezen kívül más elfolyást növelő lehetőségről is beszámoltak humán vonatkozásban (a trabecularis elfolyás ellenállásának csökkentése). A latanoprosztnak nincs szignifikáns hatása a csarnokvíz termelésére, a vér-csarnokvíz barrierre, vagy az intraocularis vérkeringésre. Extracapsularis lencseextrakción átesett majmok szemét folyamatosan latanoproszttal kezelték és a fluoreszcein-angiográfiás vizsgálat szerint nem volt hatása a retina ereire. Rövid ideig tartó kezelés alatt a latanoproszt nem indukált fluoreszcein szivárgást a pseudophakias emberi szem hátsó szegmentumában. A timolol béta-1 és béta-2 (nem szelektív) adrenerg receptor blokkoló, aminek nincs szignifikáns intrinsic, sympathomimetikus, direkt myocardialis depressiót kiváltó, vagy membránstabilizáló hatása. A timolol szembelnyomást csökkentő hatása azon alapszik, hogy csökkenti a ciliaris epithelium csarnokvíz termelését. A pontos hatásmechanizmus még nem tisztázott, de valószínű, hogy az endogén béta-adrenerg stimuláció következtében megnőtt ciklikus AMP szintézisének gátlása útján hat. A timolol nem befolyásolja jelentős mértékben a vér/csarnokvíz-gát plazmaprotein permeabilitását. Nyulaknál a krónikus timolol kezelés nem volt hatással a regionális ocularis véráramlásra. Farmakodinámiás hatások Klinikai hatásosság és biztonságosság A dóziskereső vizsgálatokban a latanoproszt/timolol tartalmú szemcsepp kombináció a napi átlagos IOP-t szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette, mint a napi egyszer monoterápiában adott latanoproszt illetve timolol. Két jól kontrollált, kettős-vak, 6 hónapos klinikai vizsgálatban a latanoproszt/timolol tartalmú szemcsepp kombináció IOP csökkentő hatását a latanoproszt, illetve timolol monoterápiával hasonlították össze legalább 25 Hgmm szemnyomású betegek esetében. A 2-4 hetes bevezető timolol kezelést követően (átlagos IOP csökkenés 5 Hgmm) további átlagos 3,1, 2,0 és 0,6 Hgmm IOP csökkenést tapasztaltak 6 hónap elteltével latanoproszt/timolol tartalmú szemcsepp kombináció, latanoproszt illetve timolol (napi kétszer) kezelés mellett. A latanoproszt/timolol tartalmú szemcsepp kombináció IOP csökkentő hatása fennmaradt a vizsgálatok 6 hónapos nyílt kiterjesztése során is. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy az esti adagolás hatékonyabban csökkentheti az IOP-t mint a reggeli. Mindazonáltal, akár a reggeli, akár az esti adagolás ajánlásakor figyelembe kell venni a beteg életvitelét, valamint azt, hogy várhatóan mennyire tartja be az utasításokat. Érdemes megjegyezni, hogy a vizsgálati eredmények alapján, amennyiben a fix kombináció hatékonysága nem megfelelő, helyette napi 2x alkalmazott timolol és egyszeri latanoproszt adagolása még hatásos lehet. A latanoproszt/timolol kombináció becseppentés után egy órán belül kezdi hatását kifejteni, a maximumot hat-nyolc órán belül éri el. Többszöri kezelés eredményeként megállapították, hogy az IOP csökkentő hatás az alkalmazást követően 24 órán át tart. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Latanoproszt A latanoproszt izopropil-észter prodrug, ami ebben a formában inaktív, de a corneaban végbemenő észterhidrolízis után keletkező latanoproszt-sav biológiailag aktívvá válik. A prodrug a corneán át jól abszorbeálódik és az egész, a corneán áthaladva már a teljes gyógyszermennyiség hidrolizált állapotban kerül a csarnokvízbe. Latanoproszttal végzett humán vizsgálatokkal kimutatták, hogy a csarnokvízben elért maximális koncentráció a becseppentést követően kb. 2 órával 15-30 ng/ml. Majmokon végzett kísérletek szerint a becseppentés után a latanoproszt a szem elülső szegmensében, a conjunctiván és a szemhéjakon oszlik el. A latanoproszt-sav clearance-e 0,40 l/óra/kg, megoszlása kis volumenű 0,16 l/kg, minek következtében felezési ideje a plazmában rövid, 17 perc. A szemben helyileg alkalmazva biohasznosulása 45 %. Plazmaprotein kötődése 87 %. A latanoproszt-sav a szemben gyakorlatilag nem metabolizálódik. A metabolizmus fő helye a májban van. Fő metabolitjai az 1,2-dinor, illetve 1,2,3,4-tetranor metabolitok, melyeknek állatkísérletek alapján nincs, vagy nagyon csekély a biológiai aktivitásuk, állatokban alkalmazva és elsődlegesen a vizelettel választódnak ki. Timolol Szembe cseppentve a timolol kb. 1 óra múlva éri el a csarnokvízben maximális koncentrációt. Naponta egyszer, mindkét szembe 1-1 cseppet (300 µg/nap) alkalmazva, az adag egy része felszívódik és fokozatosan, 10-20 perc múlva éri el a maximális 1 ng/ml plazmakoncentrációt. A timolol felezési ideje a plazmában kb. 6 óra. A májban extenzíven metabolizálódik és a változatlan timolollal együtt a vizelettel távozik a szervezetből. Latanoproszt/timolol szemcsepp kombináció A latanoproszt és a timolol között farmakokinetikai interakciót nem figyeltek meg, bár összehasonlítva a monoterápiával, a latanoproszt koncentrációja a latanoproszt/timolol kombinációs szemcsepp alkalmazását követő 1-4 órával a csarnokvízben körülbelül kétszer magasabb értéket mutat. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az egyes komponensek szemészeti és szisztémás profilja jól megalapozott. Ezen túlmenően, nyulaknál sem szemészeti, sem szisztémás mellékhatást nem tapasztaltak, ha a kezelést a fix kombinációjú oldattal vagy egyidejűleg alkalmazott latanoproszt és timolol oldattal végezték. Farmakológiai, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokból származó adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható a terápiás adagban. A latanoproszt nem befolyásolta a cornea sebgyógyulását nyulaknál, míg a timolol gátolta a folyamatot nyulaknál és majmoknál, amikor naponta egynél többször alkalmazták. A latanoproszt nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok fertilitását, és teratogén hatását nem igazolták sem patkányban, sem nyúlban. Patkányoknál napi 250 µg/kg-os intravénás adagok mellett nem figyeltek meg embriotoxicitást. Mindazonáltal nyulaknál alkalmazott 5 µg/kg-os (a klinikai adag mintegy 100-szorosa) vagy afeletti intravénás latanoproszt adagok a késői reszorpció és vetélés megnövekedett előfordulási gyakoriságával valamint csökkent magzati tömeggel jellemzett magzati toxicitást okoztak. A timolol nem volt hatással a hím és nőstény patkányok fertilitására, egereknél, patkányoknál, és nyulaknál nem mutatott teratogén hatást. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 2,5 ml oldat garanciazárást biztosító gyűrűvel ellátott, csavaros HDPE kupakkal lezárt LDPE fehér, steril cseppentős tartályba töltve. A tartály LDPE cseppentő feltétben végződik. 1 cseppentős tartály dobozonként. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A biztonsági zárókupak használat előtt eltávolítandó. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C - 8 °C) tárolandó. Felbontás után: legfeljebb 25°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében a tartályt tartsa a dobozában. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. Felbontás után 4 hétig használható. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA ExtractumPharma zrt. 1044 Budapest, Megyeri út 64. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-22602/01 2,5 ml LDPE tartályban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. január 16. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2018. július 30. 11 OGYÉI/21465/2018 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység Állatkísérletekben kimutatták, hogy sem a latanoprosztnak, sem a timololnak nincs hatása a férfi vagy női termékenységre. Terhesség Latanoproszt A készítmény biztonságos alkalmazását humán terhességben nem vizsgálták. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Humán vonatkozásban potenciális veszély nem ismert. Timolol A timolol terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. A timolol a terhesség ideje alatt nem alkalmazható, csak egyértelműen indokolt esetben. A szisztémás felszívódás csökkentése érdekében az alkalmazható módszereket lásd a 4.2 pontban. Az epidemiológiai vizsgálatok nem mutattak malformációt okozó hatást, de az eredmények alapján béta-blokkolók per os alkalmazása esetén megnő a méhen belüli fejlődés visszamaradásának kockázata. Emellett, ha a szülésig az anya béta-blokkolót szedett, az újszülöttnél a béta-blokkolók hatásából adódó tüneteket figyeltek meg (pl. bradycardia, hypotonia, légzési nehézség és hypoglykaemia). Ha a szülésig az anyának LaprosEP Komb-ot kell használnia, az újszülöttet a szülés utáni első napokban szoros megfigyelés alatt kell tartani. Mindezek miatt terhesség alatt a készítmény csak egyértelműen indokolt esetben alkalmazható (lásd 5.3 pont). Szoptatás A béta-blokkolók kiválasztódnak az anyatejbe. Ugyanakkor a szemcsepp formájában terápiás adagban alkalmazva a timolol nem valószínű, hogy olyan mennyiségben jut át az anyatejbe, hogy a csecsemőben a béta-blokád klinikai tüneteit létrehozza. A szisztémás felszívódás csökkentése érdekében alkalmazható módszereket lásd a 4.2 pontban. A latanoproszt és metabolitjai kiválasztódhatnak az anyatejbe. A fentiek miatt a LaprosEP Komb szemcsepp alkalmazása alatt a szoptatás nem javasolt. | 
