Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy törtfehér liofilizált por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRoche Registration GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Kadcyla 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 100 mg trasztuzumab-emtanzint tartalmaz injekciós üvegenként a por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. 20 mg/ml koncentrációjú trasztuzumab-emtanzin-oldatot tartalmaz feloldást követően egy injekciós üveg (5 ml) (lásd 6.6 pont). Kadcyla 160 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 160 mg trasztuzumab-emtanzint tartalmaz injekciós üvegenként a por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. 20 mg/ml koncentrációjú trasztuzumab-emtanzin-oldatot tartalmaz feloldást követően egy injekciós üveg (8 ml) (lásd 6.6 pont). A trasztuzumab-emtanzin egy antitest-gyógyszer-konjugátum, ami trasztuzumabot, egy emlőssejtszuszpenzió-kultúrával (kínaihörcsög-petefészek) előállított, humanizált IgG1 monoklonális antitestet tartalmaz, ami az MCC-n (4-[N-maleimidometil] ciklohexán-1-karboxilát), egy stabil tioéter összekötő molekulán keresztül kovalensen kötődik a DM1-hez, egy mikrotubulus-gátlóhoz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Szukcinilsav Nátrium-hidroxid Szacharóz Poliszorbát 20 Javallat4.1 Terápiás javallatok Korai emlőkarcinóma (EBC) A Kadcyla önmagában alkalmazva olyan HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő felnőtt betegek adjuváns kezelésére javallott, akiknek az emlőben és/vagy a nyirokcsomóban invazív reziduális betegségük van, a neoadjuváns taxán-alapú és a HER2-célzott kezelés után. Metasztatikus emlőkarcinóma (MBC) A Kadcyla önmagában alkalmazva olyan HER2-pozitív, inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinómában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban trasztuzumabot és egy taxánt kaptak, külön-külön vagy kombinálva. Kizárólag olyan betegeknek adható: ? akik lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegségük miatt korábban már részesültek kezelésben, vagy ? akiknek betegsége az adjuváns kezelés ideje alatt vagy a kezelés befejezését követő hat hónapon belül kiújult. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Kadcyla-t kizárólag a daganatos betegek kezelésében jártas orvos írhatja fel, és kizárólag a daganatos betegségek kezelésében gyakorlattal rendelkező egészségügyi szakember felügyelete mellett adható be intravénás infúzió formájában, (olyan helyen, ahol az allergiás/anaphylaxiás infúziós reakciók kezeléséhez és az újraélesztéshez minden felszerelés azonnal rendelkezésre áll (lásd 4.4 pont)). Trasztuzumab-emtanzin-kezelést csak olyan betegek kaphatnak, akiknek HER2 tumor státusza pozitív, vagyis definíció szerint az immunhisztokémiai (IHC) festés eredménye 3 + vagy CE (európai megfelelőség) jelöléssel rendelkező in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszközzel meghatározott in situ hibridizáció- (ISH) vagy fluoreszcens in situ hibridizáció- (FISH) arány ?2,0. Amennyiben CE jelöléssel rendelkező IVD-eszköz nem áll rendelkezésre, a HER2 státuszt más, validált módszerrel kell meghatározni. A gyógyszerelési hibák megelőzése érdekében fontos ellenőrizni az injekciós üveg címkéjét, hogy megbizonyosodjon arról, hogy az elkészítésre és beadásra kerülő gyógyszer a Kadcyla (trasztuzumabemtanzin), nem pedig bármilyen más trasztuzumab-tartalmú készítmény (például trasztuzumab vagy trasztuzumab-deruxtekán). Adagolás A trasztuzumab-emtanzin ajánlott adagja 3,6 mg/ttkg 3 hetente (21 napos ciklus), intravénás infúzióban. A kezdő adagot 90 perces intravénás infúzióban kell beadni. A betegeket az infúzió alatt és az első infúziót követően még legalább 90 percig megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem lép-e fel láz, hidegrázás vagy más infúziós reakció. Az infúzió beadásának helyét az adagolás folyamán szorosan ellenőrizni kell, nem szivárog-e az oldat a szubkután szövetek felé. Extravasatiót követően késleltetett epidermalis károsodást vagy necrosist figyeltek meg a forgalomba hozatal utáni időszakban (lásd 4.4 és 4.8 pont). Amennyiben az előző infúziót a beteg jól tolerálta, a további trasztuzumab-emtanzin infúziókat 30 perc alatt be lehet adni. A betegeket az infúzió alatt és az infúzió befejezését követően még legalább 30 percig megfigyelés alatt kell tartani. Ha a betegnél infúziós reakció tünetei jelentkeznek (lásd 4.4 és 4.8 pont), a trasztuzumab-emtanzin infúzió sebességét csökkenteni kell vagy az infúziót meg kell szakítani. Életveszélyes infúziós reakció esetén a trasztuzumab-emtanzint le kell állítani. A kezelés időtartama Korai emlőkarcinóma (EBC) A betegeknek összesen 14 ciklus kezelést kell kapniuk, kivéve ha a betegség kiújul vagy kezelhetetlen toxicitás alakul ki. Metsztatikus emlőkarcinóma (MBC) A betegeknek kezelést kell kapniuk a betegség progressziójáig vagy kezelhetetlen toxicitás kialakulásáig. Dózismódosítás Tüneteket okozó mellékhatások esetén a kezelés átmenetileg felfüggeszthető, a dózis csökkentése vagy a trasztuzumab-emtanzin-kezelés leállítása válhat szükségessé az 1. és 2. táblázatban található útmutatások szerint. Ha dóziscsökkentésre került sor, a trasztuzumab-emtanzin dózisát a későbbiek során már nem szabad ismét megemelni. 1. táblázat A dóziscsökkentés menete A dóziscsökkentés menete (kezdő dózis: 3,6 mg/ttkg) Alkalmazandó dózis Első dóziscsökkentés 3 mg/ttkg Második dóziscsökkentés 2,4 mg/ttkg További szükséges dóziscsökkentés Kezelés leállítása 2. táblázat Dózismódosítási útmutató Dózismódosítási útmutató EBC (korai emlőkarcinóma) esetén Mellékhatás Súlyossági fokozat Kezelés módosítása Thrombocytopenia 2-3-as fokozat a kezelés tervezett napján (25 000 - < 50 000/mm3) Ne adjon trasztuzumab-emtanzint, amíg a vérlemezkeszám vissza nem tér ? 1-es fokozatúra (? 75 000/mm3), majd alkalmazza ugyanazt a dózisszintet. Ha thrombocytopenia miatt a beteg kezelését kétszer halasztani szükséges, megfontolandó a dózis csökkentése egy szinttel. 4-es fokozat, bármely időpontban, < 25 000/mm3 Ne adjon trasztuzumab-emtanzint, amíg a vérlemezkeszám vissza nem tér ? 1-es fokozatúra (? 75 000/mm3), majd csökkentse a dózist egy szinttel. Emelkedett glutamátpiruvát -transzaminázszint (GPT) 2-3-as fokozat (> 3,0 - ? 20 × ULN a kezelés tervezett napján) Ne adjon trasztuzumab-emtanzint, amíg a vérlemezkeszám vissza nem tér ? 1-es fokozatúra (? 75 000/mm3), majd csökkentse a dózist egy szinttel. 4-es fokozat (> 20 × ULN bármely időpontban) Állítsa le a trasztuzumab-emtanzin alkalmazását. Emelkedett glutamátoxálacetát transzaminázszint (GOT) 2-es fokozat (> 3,0 - ? 5 × ULN a kezelés tervezett napján) Ne adjon trasztuzumab-emtanzint, amíg a GOT-szint vissza nem tér ? 1-es fokozatúra, majd alkalmazza ugyanazt a dózisszintet. 3-as fokozat (> 5,0 - ? 20 × ULN a kezelés tervezett napján) Ne adjon trasztuzumab-emtanzint, amíg a GOT-szint vissza nem tér ? 1-es fokozatúra, majd csökkentse a dózist egy szinttel. 4-es fokozat (> 20 × ULN bármely időpontban) Állítsa le a trasztuzumab-emtanzin alkalmazását. Hyperbilirubinaemia Összbilirubin > 1,0 - ? 2,0 × ULN a kezelés tervezett napján Ne adjon trasztuzumab-emtanzint, amíg az összbilirubin-szint vissza nem tér ? 1-es fokozatúra, majd csökkentse a dózist egy szinttel. Összbilirubin > 2 × ULN bármely időpontban Állítsa le a trasztuzumab-emtanzin alkalmazását. Dózismódosítási útmutató EBC (korai emlőkarcinóma) esetén Mellékhatás Súlyossági fokozat Kezelés módosítása Gyógyszer által kiváltott májkárosodás A szérumtranszaminázok szintje > 3 × ULN és egyidejűleg az összbilirubinszint > 2 × ULN A májenzim- és bilirubin-szint emelkedés egy másik valószínűsíthető okának (pl. májmetasztázis, egyidejű gyógyszerszedés) hiányában a trasztuzumab-emtanzin alkalmazását véglegesen állítsa le. Nodularis regeneratív hyperplasia (NRH) Minden fokozat A trasztuzumab-emtanzin alkalmazását véglegesen állítsa le. Peripherias neuropathya 3-4-es fokozat Ne adjon trasztuzumab-emtanzint, amíg az érték vissza nem tér ? 2-es fokozatúra. Bal kamrai diszfunkció LVEF < 45% Ne adjon trasztuzumab-emtanzint. 3 héten belül ismételje meg az LVEF vizsgálatát. Ha az LVEF < 45% megerősítést nyer, állítsa le a trasztuzumab-emtanzin alkalmazását. LVEF 45% - < 50% és a csökkenés ? 10 százalékpont a kiindulási értékhez képest* Ne adjon trasztuzumab-emtanzint. 3 héten belül ismételje meg az LVEF vizsgálatát. Ha az LVEF < 50% fennáll és nem tér vissza a kiindulási értékhez képest < 10 százalékpontos értékre, állítsa le a trasztuzumab-emtanzin alkalmazását. LVEF 45% - < 50% és a csökkenés < 10 százalékpont a kiindulási értékhez képest* Folytassa a trasztuzumab-emtanzin kezelést. 3 héten belül ismételje meg az LVEF vizsgálatát. LVEF ? 50% Folytassa a trasztuzumab-emtanzin kezelést. Szívelégtelenség Tüneti CHF (pangásos szívelégtelenség), 3-4-es fokozatú LVSD vagy 3- 4-es fokozatú CHF, vagy 2-es fokozatú szívelégtelenség az LVEF < 45%-os értékével kísérve. Állítsa le a trasztuzumab-emtanzin alkalmazását. Pulmonáris toxicitás Intersticialis tüdőbetegség (ILD) vagy pneumonitis A trasztuzumab-emtanzin alkalmazását véglegesen állítsa le. Irradiációs pneumonitis 2-es fokozat Ha standard kezeléssel nem normalizálódik, állítsa le a trasztuzumabemtanzin alkalmazását. 3-4-es fokozat Állítsa le a trasztuzumab-emtanzin alkalmazását. Dózismódosítási útmutató MBC (metasztatikus emlőkarcinóma) esetén Mellékhatás Súlyossági fokozat Kezelés módosítása Thrombocytopenia 3-as fokozat (25 000 - < 50 000/mm3) Ne adjon trasztuzumab-emtanzint, amíg a vérlemezkeszám vissza nem tér ? 1-es fokozatúra (? 75 000/mm3), majd alkalmazza ugyanazt a dózisszintet. 4-es fokozat (< 25 000/mm3) Ne adjon trasztuzumab-emtanzint, amíg a vérlemezkeszám vissza nem tér ? 1-es fokozatúra (? 75 000/mm3), majd csökkentse a dózist egy szinttel. Emelkedett transzamináz-szint (GOT/GPT) 2-es fokozat (> 2,5 - ? 5 × ULN) Ugyanazzal a dózisszinttel kezeljen. 3-as fokozat (> 5 - ? 20 × ULN) Ne adjon trasztuzumab-emtanzint, amíg a GOT/GPT-szint vissza nem tér ? 2-es fokozatúra, majd csökkentse a dózist egy szinttel. 4-es fokozat (> 20 × ULN) Állítsa le a trasztuzumab-emtanzin alkalmazását. Hyperbilirubinaemia 2-es fokozat (> 1,5 - ? 3 × ULN) Ne adjon trasztuzumab-emtanzint, amíg az összbilirubin-szint vissza nem tér ? 1-es fokozatúra, majd alkalmazza ugyanazt a szintű dózist. 3-as fokozat (> 3 - ? 10 × ULN) Ne adjon trasztuzumab-emtanzint, amíg az összbilirubin-szint vissza nem tér ? 1-es fokozatúra, majd csökkentse a dózist egy szinttel. 4-es fokozat (> 10 × ULN) Állítsa le a trasztuzumab-emtanzin alkalmazását. Gyógyszer által kiváltott májkárosodás A szérumtranszaminázok szintje > 3 × ULN és egyidejűleg az összbilirubin-szint > 2 × ULN A májenzim- és bilirubin-szint emelkedés egy másik valószínűsíthető okának (pl. májmetasztázis, egyidejű gyógyszerszedés) hiányában a trasztuzumab-emtanzin alkalmazását véglegesen állítsa le. Nodularis regeneratív hyperplasia (NRH) Minden fokozat A trasztuzumab-emtanzin alkalmazását véglegesen állítsa le. Dózismódosítási útmutató MBC (metasztatikus emlőkarcinóma) esetén Mellékhatás Súlyossági fokozat Kezelés módosítása Bal kamrai diszfunkció Tüneti CHF (pangásos szívelégtelenség) Állítsa le a trasztuzumab-emtanzin alkalmazását. LVEF < 40% Ne adjon trasztuzumab-emtanzint. 3 héten belül ismételje meg az LVEF vizsgálatát. Ha az LVEF < 40% megerősítést nyer, állítsa le a trasztuzumab-emtanzin alkalmazását. LVEF 40% - ? 45% és a csökkenés ? 10 százalékpont a kiindulási értékhez képest Ne adjon trasztuzumab-emtanzint. 3 héten belül ismételje meg az LVEF vizsgálatát. Ha az LVEF nem emelkedett a kiindulási értékhez képest 10 százalékponton belüli értékre, állítsa le a trasztuzumab-emtanzin alkalmazását. LVEF 40% - ? 45% és a csökkenés < 10 százalékpont a kiindulási értékhez képest Folytassa a trasztuzumab-emtanzinkezelést. 3 héten belül ismételje meg az LVEF vizsgálatát. LVEF > 45% Folytassa a trasztuzumab-emtanzinkezelést. Peripherias neuropathia 3-4-es fokozat Ne adjon trasztuzumab-emtanzint, amíg az érték vissza nem tér ? 2-es fokozatúra. Pulmonáris toxicitás Intersticialis tüdőbetegség (ILD) vagy pneumonitis A trasztuzumab-emtanzin alkalmazását véglegesen állítsa le. GPT = glutamát-piruvát-transzamináz, GOT = glutamát-oxálacetát transzamináz, CHF (congestive heart failure) = pangásos szívelégtelenség, LVEF (left ventricular ejection fraction) = bal kamrai ejekciós frakció, LVSD (left ventricular systolic dysfunction) = bal kamrai szisztolés diszfunkció, TBILI (Total Bilirubin) = Összbilirubin, ULN = a normálérték felső határa * A trasztuzumab-emtanzin kezelés megkezdése előtt. Későn beadott vagy kihagyott dózisok Amennyiben egy tervezett adag kimarad, azt a következő tervezett ciklusig történő várakozás nélkül a lehető leghamarabb be kell adni. Az adagolás ütemezését úgy kell módosítani, hogy az adagok közötti 3 hetes intervallumok megmaradjanak. A következő adagot a fent leírt adagolásra vonatkozó ajánlások szerint kell beadni. Perifériás neuropathia Azoknál a betegeknél, akiknél 3-as vagy 4-es súlyossági fokozatú perifériás neuropathia alakul ki, a trasztuzumab-emtanzint átmenetileg fel kell függeszteni, amíg a neuropathia 2-es vagy annál kisebb fokozatúra nem javul. A kezelés újraindításakor fontolóra kell venni a dózis csökkentését, a dóziscsökkentés menete szerint (lásd 1. táblázat). Különleges betegcsoportok Idősek 65 éves vagy annál idősebb betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A biztonságosság és a hatásosság igazolásához nem áll rendelkezésre elegendő adat a 75 éves vagy annál idősebb betegek esetében, mivel erre az alcsoportra vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Ugyanakkor, a 65 éves vagy annál idősebb betegek esetében az MO28231 vizsgálatból származó, 345 beteget tartalmazó alcsoportelemzés tendenciát mutat a 3., 4. és 5. fokozatú nemkívánatos események, súlyos nemkívánatos események és a gyógyszer alkalmazásának abbahagyásához / megszakításához vezető nemkívánatos események gyakoribb előfordulásában, de ez hasonló a gyógyszerrel összefüggő 3. és magasabb kategóriájú nemkívánatos események incidenciájához. A populációs farmakokinetikai elemzés szerint az életkor nincs klinikailag jelentős hatással a trasztuzumab-emtanzin farmakokinetikájára (lásd 5.1 és 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont) nincs szükség a kezdő dózis módosítására. Elegendő adat hiányában nem állapítható meg, hogy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél szükség van-e dózismódosításra, ezért a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a kezdő dózis módosítására. A trasztuzumab-emtanzint nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Körültekintően kell végezni a májkárosodásban szenvedő betegek kezelését a trasztuzumab-emtanzinnal megfigyelt ismert hepatotoxicitás miatt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Kadcyla biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták, mivel gyermekeknél a gyógyszernek nincs releváns alkalmazása emlőcarcinóma indikációban. Az alkalmazás módja A Kadcyla-t intravénásan kell alkalmazni. A trasztuzumab-emtanzin feloldását és hígítását kizárólag egészségügyi szakember végezheti el, és a gyógyszert intravénás infúzióban kell beadni. A gyógyszert intravénás lökés vagy bolus formájában tilos beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény kereskedelmi nevét és gyártási számát a beteg orvosi dokumentációjában egyértelműen rögzíteni kell (vagy fel kell tüntetni). A gyógyszerelési hibák megelőzése érdekében fontos ellenőrizni az injekciós üveg címkéjét, hogy megbizonyosodjon arról, hogy az elkészítésre és beadásra kerülő gyógyszer a Kadcyla (trasztuzumabemtanzin), nem pedig bármilyen más trasztuzumab-tartalmú készítmény (például trasztuzumab vagy trasztuzumab-deruxtekán). Thrombocytopenia A trasztuzumab-emtanzin alkalmazásával összefüggésben gyakran beszámoltak thrombocytopeniáról vagy csökkent vérlemezkeszámról. A kezelés megszakításához vezető mellékhatások közül ez volt a leggyakoribb (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatokban az ázsiai betegeknél a thrombocytopenia gyakrabban fordult elő, és súlyosabb volt (lásd 4.8 pont). Javasolt a vérlemezkeszámot minden egyes trasztuzumab-emtanzin adag beadása előtt ellenőrizni. A thrombocytopeniás betegeket (?100 000/mm3) és azokat a betegeket, akik véralvadásgátló kezelésben részesülnek (pl. warfarin, heparin, alacsony molekulasúlyú heparinok), a trasztuzumabemtanzin-kezelés ideje alatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. A trasztuzumab-emtanzint nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek vérlemezkeszáma a kezelés megkezdése előtt 100 000/mm3 vagy annál alacsonyabb volt. 3-as fokozatú vagy ennél nagyobb mértékű vérlemezkeszám-csökkenés (<50 000/mm3) esetén a trasztuzumab-emtanzin mindaddig nem adható, amíg a vérlemezkeszám el nem éri az 1-es súlyossági fokozatot (?75 000/mm3) (lásd 4.2 pont). Haemorrhagia Haemorrhagiás eseményeket, köztük központi idegrendszeri, légúti és gastrointestinalis vérzés eseteit jelentették a trasztuzumab-emtanzin-kezelés során. Néhány ilyen vérzéses esemény fatális kimenetelű volt. Az észlelt esetek egy részében a betegek thrombocytopeniában szenvedtek vagy antikoaguláns illetve thrombocytaaggregáció-gátló kezelésben is részesültek, más esetekben nem volt egyéb ismert rizikófaktor. Ezekkel a gyógyszerekkel elővigyázatosság szükséges, és kiegészítő monitorozás mérlegelendő, ha ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása orvosilag szükséges. Hepatotoxicitás Klinikai vizsgálatokban a trasztuzumab-emtanzin-kezelés ideje alatt hepatotoxicitást figyeltek meg, ami az esetek többségében a transzaminázok vérszintjének tünetmentes emelkedése (1-4-es súlyossági fokozatú transzamináz-emelkedés) volt (lásd 4.8 pont). A transzamináz-szintek rendszerint csak átmenetileg emelkedtek meg, az infúzió beadását követő 8. napon voltak a legmagasabbak, majd csökkentek, és még a következő ciklus előtt elérték az 1-es súlyossági fokozatot vagy a normáltartományt. A transzaminázok tekintetében kumulatív hatást is megfigyeltek (az 1-es vagy 2-es fokozatú glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT)/glutamát-piruvát-transzamináz (GPT)-eltérést mutató betegek aránya az egymást követő ciklusokban egyre magasabb). A transzamináz-emelkedést mutató betegek enzimszintjei az esetek többségében a trasztuzumabemtanzin utolsó adagját követő 30 napon belül elérték az 1-es súlyossági fokozatot vagy a normáltartományt (lásd 4.8 pont). A trasztuzumab-emtanzinnal kezelt betegek körében súlyos hepatobiliaris rendellenességeket, köztük a máj noduláris regeneratív hyperplasiáját (NRH) és néhány esetben halálos kimenetelű, gyógyszer okozta májkárosodást észleltek. A megfigyelt esetekben a betegek társbetegségei és/vagy az egyidejűleg szedett, ismert hepatotoxikus hatással potenciálisan rendelkező gyógyszerek is szerepet játszhattak. A májfunkciót a kezelés megkezdése előtt, továbbá minden egyes adag beadása előtt ellenőrizni kell. Azok a betegek, akiknél a kezelés megkezdésekor emelkedett az GPT-szint (pl. májmetasztázis miatt) hajlamosabbak májkárosodásra és nagyobb a kockázata egy 3-5 súlyossági fokozatú májbetegségnek vagy emelkedett májfunkciós értékeknek. Az emelkedett transzamináz- és össz-bilirubinszint esetén szükséges dóziscsökkentésről vagy a kezelés leállításról a 4.2 pontban talál részletes tájékoztatást. Trasztuzumab-emtanzinnal kezelt betegek májbiopsziás vizsgálatai során a máj noduláris regeneratív hyperplasiájának (NRH) eseteit azonosították. Az NRH egy ritka májbetegség, melyre jellemző a májparenchima kiterjedt, jóindulatú átalakulása apró, regeneratív nodulusokká. Az NRH nemcirrhoticus eredetű portalis hypertonia kialakulásához vezethet. Az NRH diagnózisa kizárólag szövettani vizsgálattal állítható fel. NRH lehetőségére kell gondolni minden betegnél, akinél a portalis hypertonia klinikai tünetei jelentkeznek és/vagy a máj computer tomographiás (CT) felvételén cirrhosis-szerű minta ábrázolódik, de a transzamináz-szintek nem mutatnak eltérést és egyéb, cirrhosisra utaló jel vagy tünet nem észlelhető. NRH diagnózisa esetén a trasztuzumabemtanzin-kezelést végleg abba kell hagyni. A trasztuzumab-emtanzint nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek a transzamináz-szintje a kezelés megkezdése előtt meghaladta a normálérték felső határának (ULN) 2,5-szeresét vagy összbilirubinszintje az ULN 1,5-szeresét. Azoknál a betegeknél, akiknek a transzamináz-szérumszintje meghaladja az ULN háromszorosát és össz-bilirubinszintje egyidejűleg az ULN kétszeresét, a kezelést végleg abba kell hagyni. Körültekintően kell végezni a májkárosodásban szenvedő betegek kezelését (lásd 4.2 és 5.2 pont). Neurotoxicitás Trasztuzumab-emtanzinnal végzett klinikai vizsgálatok során perifériás neuropathia előfordulásáról számoltak be, mely főként 1-es súlyossági fokozatú és elsősorban szenzoros volt. Azok a metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) szenvedő betegek, akiknek kiinduláskor 3-as fokozatú vagy annál súlyosabb, és azok a korai emlőkarcinómában (EBC) szenvedő betegek, akiknek kiinduláskor 2-es fokozatú vagy annál súlyosabb perifériás neuropathiája volt, nem vehettek részt a klinikai vizsgálatokban. Azoknál a betegeknél, akiknél 3-as vagy 4-es fokozatú perifériás neuropathia jelentkezik, a trasztuzumab-emtanzin-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, amíg a tünetek meg nem szűnnek, vagy legalább 2-es fokozatúra nem mérséklődnek. A betegeknél a neurotoxicitásra utaló jeleket, tüneteket klinikailag folyamatosan monitorozni kell. Bal kamrai diszfunkció Trasztuzumab-emtanzin-kezelésben részesülő betegeknél fokozott a bal kamrai diszfunkció kialakulásának kockázata. Trasztuzumab-emtanzinnal kezelt betegek körében 40%-nál alacsonyabb bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) értékeket figyeltek meg, ezért fennáll a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség kialakulásának kockázata (lásd 4.8 pont). A cardialis események általános kockázati tényezői, valamint a trasztuzumab-kezelés adjuváns emlőcarcinómában történő vizsgálatai során azonosított kockázati tényezők többek között az előrehaladott életkor (>50 év), az alacsony kiindulási LVEF értékek (<55%), az adjuváns kezelésként kapott paklitaxel alkalmazása előtt vagy után mért alacsony LVEF szintek, vérnyomáscsökkentő gyógyszerek korábbi vagy egyidejű alkalmazása, a korábbi antraciklin-kezelés és a magas testtömeg-index (BMI >25 kg/m2). A kezelés megkezdése előtt és a kezelés időtartama alatt is rendszeresen (pl. három havonta) standard szívműködés-vizsgálatot (echokardiográfia vagy több kapus angiográfia (MUGA)) kell végezni. Az adagolást el kell halasztani vagy a kezelést szükség szerint fel kell függeszteni bal kamrai diszfunkció esetén (lásd 4.2 pont). A klinikai vizsgálatokban a betegek kiindulási LVEF értéke legalább 50% volt. Azok a betegek, akiknek kórtörténetében pangásos szívelégtelenség, súlyos, kezelést igénylő szívritmuszavar, a randomizációt megelőző 6 hónapban szívizominfarktus vagy instabil angina szerepelt, vagy a randomizáció időpontjában előrehaladott daganatos betegsége miatt nyugalmi nehézlégzése volt, nem vehettek részt a klinikai vizsgálatokban. Egy megfigyeléses vizsgálatban (BO39807) a kiindulási értékhez képest > 10%-os LVEF csökkenés és/vagy pangásos szívelégtelenség eseteit figyelték meg 40-49%-os kiindulási LVEF értékkel rendelkező metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) szenvedő betegeknél valós környezetben. Annak eldöntésére, hogy a trasztuzumab-emtanzin alacsony LVEF értékkel rendelkező, metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) szenvedő betegeknél alkalmazható-e, alapos előny-kockázat értékelést kell végezni és ezeknél a betegeknél a szívműködést szorosan monitorozni kell (lásd 4.8 pont). Tüdőtoxicitás A trasztuzumab-emtanzinnal végzett klinikai vizsgálatokban intersticiális tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD), mint pl. pneumonitis eseteiről számoltak be, melyek közül néhány acut respiratoricus distress szindróma kialakulásához vagy a beteg halálához vezetett (lásd 4.8 pont). Ennek jelei és tünetei lehetnek a nehézlégzés, a köhögés, a fáradtság és tüdőinfiltrációk. Azoknál a betegeknél, akiknél ILD-t vagy pneumonitist diagnosztizálnak, a trasztuzumabemtanzin-kezelés végleges leállítása javasolt, kivéve az adjuváns kezelés alatti irradiációs pneumonitist, melynek előfordulásakor 2-es vagy ? 3-as súlyossági fokozatnál a trasztuzumabemtanzin alkalmazását véglegesen le kell állítani, amennyiben standard kezelésre nem reagál. A nyugalmi nehézlégzésben szenvedő betegeknél fokozott lehet a pulmonalis történések kockázata az előrehaladott daganatos megbetegedés, a társbetegségek és az egyidejűleg alkalmazott pulmonalis sugárterápia miatt. Infúziós reakciók A trasztuzumab-emtanzin-kezelést nem vizsgálták olyan betegek körében, akiknél a trasztuzumabbal folytatott kezelést infúziós reakció miatt végleg abba kellett hagyni. A kezelés ilyen betegek esetében nem ajánlott. A betegeknél - különösen az első infúzió alkalmával - gondosan figyelni kell, nem lép-e fel infúziós reakció. Infúziós reakció (melyet citokinfelszabadulás okoz) eseteiről számoltak be, a következő tünetek közül egy vagy több jelentkezésével: kipirulás, hidegrázás, láz, nehézlégzés, hypotonia, sípoló légzés, bronchospasmus és tachycardia. Ezek a tünetek általában nem voltak súlyosak (lásd 4.8 pont). A legtöbb betegnél ezek a reakciók az infúzió leállítása után több órával vagy legfeljebb egy nap elteltével megszűntek. Súlyos infúziós reakció esetén a kezelést a panaszok és tünetek megszűnéséig meg kell szakítani. A kezelés újraindításáról a reakció súlyosságának klinikai értékelése alapján kell dönteni. Életveszélyes infúziós reakció esetén a kezelést végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). Túlérzékenységi reakciók A trasztuzumab-emtanzin-kezelést nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek trasztuzumab-kezelését túlérzékenység miatt végleg abba kellett hagyni; a trasztuzumab-emtanzin-kezelés ilyen betegek esetében nem ajánlott. A betegeket szorosan meg kell figyelni, hogy nem lép-e fel náluk túlérzékenységi/allergiás reakció, melynek klinikai képe megegyezhet az infúziós reakcióéval. Trasztuzumab-emtanzinnal végzett klinikai vizsgálatokban súlyos, anafilaxiás reakciókat figyeltek meg. Az ilyen reakciók kezelésére gyógyszereknek valamint az azonnali beavatkozásra alkalmas életmentő felszerelésnek rendelkezésre kell állnia. Valódi túlérzékenységi reakció esetén (melynél a reakció intenzitása az egymást követő infúziók alkalmával egyre fokozódik), a trasztuzumab-emtanzin-kezelést végleg abba kell hagyni. Reakciók az injekció beadási helyén A trasztuzumab-emtanzin extravasatiója intravénás injektálás közben helyi fájdalmat, kivételes esetekben súlyos szöveti elváltozást (erythema, vesiculatio) és epidermalis necrosist válthat ki. Extravasatio esetén az infúziót azonnal le kell állítani, és a beteget rendszeresen meg kell vizsgálni, mivel a necrosis az infúzió beadását követően napokon vagy heteken belül jelentkezhet. Nátrium-tartalmú segédanyag A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A trasztuzumab-emtanzin kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A jelentett mellékhatások, mint pl. fáradtság, fejfájás, szédülés és homályos látás jelentősége a gépjárművezetéshez vagy gépek kezeléséhez szükséges képességek szempontjából nem ismert. Azoknak a betegeknek, akiknél infúziós reakció lép fel (bőrpír, hidegrázás, láz, nehézlégzés, hypotensio, zihálás, bronchospasmus, tachycardia), a tünetek enyhüléséig nem szabad vezetniük és gépeket kezelniük. 4.9 Túladagolás A trasztuzumab-emtanzin túladagolásnak nincs ismert ellenszere. Túladagolás esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem alakulnak-e ki nála mellékhatásra utaló jelek vagy tünetek, illetve nincs-e szükség megfelelő tüneti kezelés elindítására. A trasztuzumab-emtanzin-kezeléssel összefüggésben túladagolási esetekről számoltak be, melyek többségében thrombocytopenia alakult ki, halál egy esetben következett be. A halálos kimenetelű esetben a beteg helytelenül, 6 mg/ttkg trasztuzumab-emtanzint kapott, majd kb. 3 héttel a túladagolást követően meghalt. A trasztuzumabemtanzinnal való ok-okozati kapcsolatot nem igazolták. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Szabályszerű interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Humán májmikroszómákon végzett in vitro metabolizációs vizsgálatok arra utalnak, hogy a DM1-et, a trasztuzumab-emtanzin egyik összetevőjét főként a CYP3A4, míg kisebb mértékben a CYP3A5 enzim metabolizálja. A DM1-expozíció növekedésének és a toxicitás fokozódásának lehetősége miatt kerülendő az erős CYP3A4-gátlók (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) trasztuzumab-emtanzinnal történő egyidejű alkalmazása, és olyan helyettesítő gyógyszer alkalmazása javasolt, ami a CYP3A4 enzimet egyáltalán nem vagy csak minimális mértékben gátolja. Amennyiben az erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen és lehetőség van rá, fontolóra kell venni a trasztuzumabemtanzin-kezelés elhalasztását mindaddig, amíg az erős CYP3A4-gátlók ki nem ürültek a vérkeringésből (az inhibitorok kb. 3 eliminációs féléletideje). Ha egyidejűleg erős CYP3A4-gátlót alkalmaznak, és a trasztuzumab-emtanzin-kezelés nem halasztható el, a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, nem alakulnak-e ki mellékhatások. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető vagy hígítható. A feloldáshoz vagy hígításhoz glükóz-oldat (5%-os) nem használható, mivel ez a fehérje kicsapódását okozza. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A trasztuzumab-emtanzin biztonságosságát 2611, emlőcarcinómában szenvedő betegnél értékelték a klinikai vizsgálatokban. Ebben a betegpopulációban: ? a leggyakoribb súlyos mellékhatások (a betegek > 0,5%-ánál) a vérzés, a láz, a thrombocytopenia, a nehézlégzés, a hasi fájdalom, a musculoskeletalis fájdalom és a hányás voltak. ? a trasztuzumab-emtanzin leggyakoribb (?25%) mellékhatásai a hányinger, a fáradtság, a musculoskeletalis fájdalom, a vérzés, a fejfájás, az emelkedett transzamináz-szintek, thrombocytopenia és a perifériás neuropathia voltak. A jelentett mellékhatások többsége 1-es vagy 2-es súlyossági fokozatú volt. ? az NCI-CTCAE (National Cancer Institute - a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia) alapján 3-as vagy annál magasabb súlyossági fokozatúnak minősülő leggyakoribb (>2%) mellékhatás a thrombocytopenia, az emelkedett transzamináz-szintek, az anaemia, a neutropenia, a fáradtság és a hypokalaemia volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A trasztuzumab-emtanzinnal kezelt 2611 betegnél tapasztalt mellékhatásokat a 3. táblázat mutatja be. A mellékhatások a táblázatban MedDRA-szervrendszer (SOC) és gyakorisági kategória szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák a megfogalmazás szerint a következők: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1 000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon és szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatásokat a toxicitás értékelésére használt NCI-CTCAE szerint jelentették. 3. táblázat A trasztuzumab-emtanzinnal kezelt betegeknél klinikai vizsgálatokban tapasztalt mellékhatások táblázatos felsorolása Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Fertőző betegségek és parazitafertőzések Húgyúti fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Thrombocytopenia, Anaemia Neutropenia, Leukopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyógyszer túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypokalaemia Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás neuropathia, Fejfájás, Szédülés Dysgeusia, Memóriazavar Szembetegségek és szemészeti tünetek Szemszárazság, Kötőhártyagyulladás, Homályos látás, Fokozott könnyezés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Bal kamrai diszfunkció Érbetegségek és tünetek Vérzés Magas vérnyomás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Orrvérzés, Köhögés, Nehézlégzés Pneumonitis (ILD) Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Stomatitis, Hasmenés, Hányás, Hányinger, Székrekedés, Szájszárazság, Hasi fájdalom Emésztési zavar, Fogínyvérzés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett transzaminázszintek Vér alkalikus-foszfatáz szintjének emelkedése Vér bilirubinszint emelkedés Májkárosodás, Májelégtelenség, Nodularis regeneratív hyperplasia, Portalis hypertensio A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Bőrkiütés, Viszketés, Alopecia, Körömelváltozás, Kéz-láb szindróma, Csalánkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Musculoskeletalis fájdalom, Ízületi fájdalom, Izomfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság, Láz, Asthenia Perifériás ödéma, Hidegrázás Extravasatio az injekció beadásának helyén Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Infúziós reakciók Irradiációs pneumonitis A 3. táblázat a metasztatikus emlőkarcinómát (MBC) tanulmányozó (N = 1871, a trasztuzumabemtanzin ciklusok medián száma 10 volt) klinikai vizsgálatok és a KATHERINE (N = 740, a ciklusok medián száma 14 volt) klinikai vizsgálat teljes kezelési időtartamából származó összesített adatokat mutatja. Kiválaszott mellékhatások leírása Thrombocytopenia A trasztuzumab-emtanzinnal metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) végzett klinikai vizsgálatok során a betegek 24,9%-ánál jelentettek thrombocytopeniát vagy csökkent vérlemezkeszámot, és ez volt a kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatás (2,6%). A trasztuzumab-emtanzinnal korai emlőkarcinómában (EBC) végzett klinikai vizsgálatok során a betegek 28,5%-ánál jelentettek thrombocytopeniát, és ez volt a leggyakrabban jelentett mellékhatás minden súlyossági fokozat esetén, valamint a ? 3 súlyossági fokozat esetén is, valamint ez volt a leggyakoribb mellékhatás, amely a kezelés megszakításához (4,2%), a dózis felfüggesztéséhez vagy a dózis csökkentéséhez vezetett. A betegek többségénél 1-es vagy 2-es fokozatú (?50 000/mm3) volt az esemény, a vérlemezkeszám a 8. napon volt a legalacsonyabb, és a következő esedékes infúzió időpontjára 0 vagy 1-es súlyossági fokozatúra javult (?75 000/mm3). Klinikai vizsgálatokban a thrombocytopenia gyakrabban fordult elő és súlyosabb volt ázsiai betegeknél. A 3-as vagy 4-es fokozatú események (<50 000/mm3) gyakorisága metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) trasztuzumab-emtanzinnal kezelt betegeknél 8,7% volt, a korai emlőkarcinómában (EBC) szenvedő betegeknél 18,8% volt, rassztól függetlenül. A thrombocytopenia esetén szükséges dózismódosításokat lásd a 4.2 és 4.4 pontokban. Haemorrhagia Haemorrhagiás eseményeket jelentettek a metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) végzett klinikai vizsgálatokban trasztuzumab-emtanzinnal kezelt betegek 34,8%-ánál és súlyos haemorrhagiás esemény (3-as fokozatú, vagy annál súlyosabb) a betegek 2,2-ánál fordult elő. Haemorrhagiás eseményeket jelentettek a korai emlőkarcinómában (EBC) végzett klinikai vizsgálatokban trasztuzumab-emtanzinnal kezelt betegek 29%-ánál és súlyos haemorrhagiás esemény (3-as fokozatú, vagy annál súlyosabb) a betegek 0,4-ánál fordult elő, beleértve egy 5-ös fokozatú esetet. Az észlelt esetek egy részében a betegek thrombocytopeniában szenvedtek, vagy antikoaguláns illetve thrombocytaaggregáció-gátló kezelésben is részesültek, más esetekben nem volt egyéb ismert rizikófaktor. Halálos kimenetelű vérzéses eseményeket az MBC és EBC klinikai vizsgálatokban is megfigyeltek. Emelkedett transzamináz-szintek (GOT/GPT) A trasztuzumab-emtanzin-kezelés ideje alatt a transzamináz enzimek vérszintjének emelkedését (1-4es súlyossági fokozat) figyelték meg klinikai vizsgálatok során (lásd 4.4 pont). A transzamináz-szintek emelkedése általában átmeneti volt. A trasztuzumab-emtanzin transzaminázokra gyakorolt kumulatív hatását figyelték meg, ami a kezelés megszakítására általában rendeződött. A metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 24,2%-ánál számoltak be emelkedett transzamináz-szintekről. 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedett GOT- és GPT-szintet a metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) szenvedő betegek 4,2%-ánál és 2,7%-ánál jelentettek, ami általában a korai kezelési ciklusok (1-6.) során fordult elő. Emelkedett transzamináz-szinteket a korai emlőkarcinómában (EBC) szenvedő betegek 32,4%-ánál jelentettek. 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedett transzamináz-szinteket az EBC-ban szenvedő betegek 1,5%-ánál jelentettek. A 3-as fokozatú vagy annál súlyosabb, májat érintő események általában nem társultak rossz klinikai kimenetellel. A későbbiekben mért értékek rendszerint már olyan mértékű javulást mutattak, mely lehetővé tette, hogy a beteg folytassa a vizsgálatot, és a vizsgálati kezelésben a változatlan vagy csökkentett dózist tovább kapja. A trasztuzumab-emtanzin-expozíció (AUC), a trasztuzumab-emtanzin legmagasabb szérumkoncentrációja (Cmax), a teljes trasztuzumab-expozíció (AUC) és a DM1 Cmax-értéke és a transzamináz-szintek emelkedése között nem figyeltek meg összefüggést. Az emelkedett transzamináz-szintek esetén szükséges dózismódosításokat lásd a 4.2 és 4.4 pontokban. Balkamra-diszfunkció A trasztuzumab-emtanzinnal metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) végzett klinikai vizsgálatok során a betegek 2,2%-ánál számoltak be bal kamrai diszfunkcióról. Az események többsége az LVEF tüneteket nem okozó, 1-es vagy 2-es fokozatú csökkenése volt. 3-as vagy 4-es fokozatú eseményt a metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) szenvedő betegek 0,4%-ánál jelentettek. Egy megfigyeléses vizsgálatban (BO39807) a metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) szenvedő, 40-49%-os kiindulási LVEF értékkel rendelkező betegek körülbelül 22%-ánál (32-ből 7) kezdtek trasztuzumab-emtanzin kezelést, akiknél a kiindulási értékhez képest > 10%-os LVEF csökkenés és/vagy pangásos szívelégtelenség eseteit figyelték meg, a betegek többségének más kardiovaszkuláris rizikófaktora is volt. Bal kamrai diszfunkció a korai emlőkarcinómában (EBC) szenvedő betegek 3%-ánál, 3-as vagy 4-es fokozatú esemény a betegek 0,5%-ánál fordult elő. Az LVEF csökkenés eseteire vonatkozó dózismódosításokat lásd a 4.2 pontban a 2. táblázatban, illetve a 4.4 pontban. Peripherias neuropathia A klinikai vizsgálatokban trasztuzumab-emtanzinnal kezelt betegeknél főleg 1-es fokozatú és elsősorban szenzoros peripherias neuropathiát jelentettek. A metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) szenvedő betegeknél a peripherias neuropathia összesített gyakorisága 29,0% volt, a 2-es fokozatú, vagy annál súlyosabb eseményre vonatkozóan 8,6% volt. A korai emlőkarcinómában (EBC) szenvedő betegeknél az öszesített incidencia 32,3% volt, a 2-es fokozatú, vagy annál súlyosabb eseményre vonatkozóan 10,3% volt. Infúziós reakciók Az infúziós reakciók a következők közül egy vagy több tünettel jellemezhetőek: melegségérzet, hidegrázás, láz, nehézlégzés, hypotonia, sípoló légzés, bronchospasmus és tachycardia. A trasztuzumab-emtanzinnal metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) végzett klinikai vizsgálatok során a betegek 4,0%-ánál jelentettek infúziós reakciót, hat eset volt 3-as fokozatú, míg egyetlen 4-es fokozatú esemény sem történt. Infúziós reakciókat a korai emlőkarcinómában (EBC) szenvedő betegek 1,6%-ánál jelentettek, 3-as vagy 4-es súlyossági fokozatú eseményt nem jelentettek. Az infúziós reakciók az infúzió befejezése után több óra vagy legfeljebb egy nap alatt rendeződtek. A klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg dózissal való összefüggést. Az infúziós reakciók esetén alkalmazandó dózismódosításokat lásd a 4.2 és 4.4 pontokban. Túlérzékenységi reakció A trasztuzumab-emtanzinnal metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 2,6%-ánál számoltak be túlérzékenységről, egy 3-as és egy 4-es súlyossági fokozatú eseményt jelentettek. Túlérzékenységi reakciót a korai emlőkarcinómában (EBC) szenvedő betegek 2,7%-ánál, 3-as vagy 4-es fokozatú eseményt a betegek 0,4%-ánál jelentettek. Összességében a túlérzékenységi reakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, és kezelésre rendeződött. A túlérzékenységi reakciók esetén szükséges dózismódosításokat lásd a 4.2 és 4.4 pontokban. Immunogenitás Ahogy minden terápiás fehérjével, úgy a trasztuzumab-emtanzinnal szemben is lehetséges, hogy immunválasz lép fel. A trasztuzumab-emtanzinnal szembeni anti-terápiás antitest (ADA) választ hét klinikai vizsgálatban összesen 1243 betegen vizsgálták több időpontban. Adagolást követően a trasztuzumab-emtanzin elleni antitestekre a betegek 5,1%-ánál (63/1243) volt pozitív a teszt eredménye egy vagy több, adagolás utáni időpontban. Az I. és II. fázisú vizsgálatokban a betegek 6,4%-a (24/376) adott pozitív teszteredményt a trasztuzumab-emtanzin elleni antitestekre. Az EMILIA vizsgálatban (TDM4370g/BO21977) a betegek 5,2%-a (24/466) volt pozitív a trasztuzumab-emtanzin elleni antitestekre, ebből 13 beteg a neutralizáló antitestekre is pozitív volt. A KATHERINE (BO27938) vizsgálatban a betegek 3,7%-a (15/401) adott pozitív választ a trasztuzumab-emtanzin elleni antitestekre, és közülük 5 beteg a neutralizáló antitestekre is pozitív volt. Az ADA alacsony előfordulási gyakorisága miatt nem lehet következtetéseket levonni a trasztuzumab-emtanzin elleni antitesteknek a trasztuzumab-emtanzin farmakokinetikájára, biztonságosságára és hatásosságára gyakorolt hatására vonatkozóan. Extravasatio Trasztuzumab-emtanzinnal végzett klinikai vizsgálatok során extravasatio nyomán kialakuló reakciókat figyeltek meg. Ezek a reakciók többnyire enyhék vagy középsúlyosak voltak, és az infúzió beadásának helyén fellépő bőrpírral, érzékenységgel, bőrirritációval, fájdalommal vagy duzzanattal jártak. Ezek a reakciók az infúzió beadását követő 24 órában gyakrabban fordultak elő. A forgalomba hozatal utáni időszakban az infúzió beadása után napokon vagy heteken belül kialakuló epidermalis károsodást vagy necrosist figyeltek meg extravasatiót követően. Jelenleg nem ismert a trasztuzumabemtanzin-extravasatio esetén alkalmazandó speciális kezelés (lásd 4.4 pont). Laboratóriumi eltérések A 4. és 5. táblázat mutatja a TDM4370g/BO21977 (EMILIA) és BO27938 (KATHERINE) vizsgálatokban trasztuzumab-emtanzinnal kezelt betegeknél megfigyelt laboratóriumi eltéréseket. 4. táblázat A TDM4370g/BO21977 (EMILIA) vizsgálatban trasztuzumab-emtanzinnal kezelt betegeknél megfigyelt laboratóriumi eltérések Paraméter Trasztuzumab-emtanzin (N=490) Összes súlyossági fokozat (%) 3-as súlyossági fokozat (%) 4-es súlyossági fokozat (%) Máj Emelkedett bilirubin 21 <1 0 Emelkedett GOT 98 8 <1 Emelkedett GPT 82 5 <1 Haematológia Csökkent vérlemezkeszám 85 14 3 Csökkent hemoglobin 63 5 1 Csökkent neutrofilszám 41 4 <1 Kálium Csökkent káliumszint 35 3 <1 5. táblázat A BO27938 (KATHERINE) vizsgálatban trasztuzumab-emtanzinnal kezelt betegeknél megfigyelt laboratóriumi eltérések Paraméter Trasztuzumab-emtanzin (N=740) Összes súlyossági fokozat (%) 3-as súlyossági fokozat (%) 4-es súlyossági fokozat (%) Máj Emelkedett bilirubin 11 0 0 Emelkedett GOT 79 <1 0 Emelkedett GPT 55 <1 0 Haematológia Csökkent vérlemezkeszám 51 4 2 Csökkent hemoglobin 31 1 0 Csökkent neutrofilszám 24 1 0 Kálium Csökkent káliumszint 26 2 <1 Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek és immunmodulátorok, daganatellenes szerek, monoklonális antitestek és antitest-gyógyszer konjugátumok, HER2-gátlók, ATC-kód: L01FD03 Hatásmechanizmus A Kadcyla, a trasztuzumab-emtanzin egy HER2-receptor ellen irányuló antitest-gyógyszer konjugátum, mely humanizált, HER2 elleni IgG1-et (trasztuzumabot) tartalmaz, ami egy stabil tioéter linkeren, az MCC molekulán (4-[N-maleimidometil] ciklohexán-1-karboxilát) keresztül kovalensen kötődik a mikrotubulus gátló DM1-hez (egy maytanzin származékhoz). Az emtanzin elnevezés az MCC-DM1 komplexre utal. Egy trasztuzumab molekulához átlagosan 3,5 DM1 molekula kötődik. A DM1 HER2-t fokozottan expresszáló tumorsejtek iránti szelektivitását a citotoxikus szer trasztuzumabhoz való kötődése biztosítja, melynek köszönhetően több DM1 kerül közvetlenül a daganatos sejtekbe. A HER2-receptorhoz történő kötődést követően a trasztuzumab-emtanzin receptor-mediált internalizáción, majd lizoszomális degradáción megy keresztül, ami DM1-et tartalmazó citotoxikus katabolitok (elsősorban lizin-MCC-DM1) felszabadulásához vezet. A trasztuzumab-emtanzin mind a trasztuzumab, mind a DM1 hatásmechanizmusával rendelkezik: ? A trasztuzumabhoz hasonlóan a trasztuzumab-emtanzin is a HER2 extracelluláris domain (ECD) IV-es domain-jéhez, valamint az Fc? receptorokhoz és a C1q komplementhez kötődik. A trasztuzumabhoz hasonlóan a trasztuzumab-emtanzin gátolja továbbá a HER2 extracelluláris domain-jének leválását, a foszfatidilinozitol 3-kináz (PI3-K) útvonalon keresztül gátolja a jelátvitelt, valamint az antitest-függő sejt-közvetítette citotoxicitás (ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) mediátora a HER2-t fokozottan expresszáló humán emlőcarcinóma sejtekben. ? A DM1, a trasztuzumab-emtanzin citotoxikus összetevője a tubulinhoz kötődik. A sejteket mind a DM1, mind a trasztuzumab-emtanzin a tubulin polimerizáció gátlásán keresztül a sejtciklus G2/M fázisában tartja, ami végül apoptotikus sejthalálhoz vezet. In vitro citotoxicitás vizsgálatok eredményei szerint a DM1 a taxánoknál és a vinka-alkaloidoknál 20-200-szor erélyesebb. ? Az MCC kötőmolekulát úgy fejlesztették ki, hogy korlátozza a DM1 szisztémás felszabadulását, és növelje annak célzott szállítását, amit a plazmában mért rendkívül alacsony szabad DM1szintek is igazolnak. Klinikai hatásosság Korai emlőkarcinóma (EBC) BO27938 (KATHERINE) A BO27938 (KATHERINE) egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyet 1 486 HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő, az emlő nyirokcsomóiban és/vagy az axilláris nyirokcsomókban invazív reziduális tumorral rendelkező (a patológiai teljes választ (pCR) el nem érő) betegekkel végeztek a preoperatív szisztémás - beleértve a kemoterápiát és a HER2-célzott terápiát - kezelés befejezése után. A betegek több HER2-célzott kezelést is kaphattak. A betegek a vizsgálati kezeléssel egyidejűleg a helyi irányelvek szerint sugárkezelést és/vagy hormonális terápiát kaptak. Az emlődaganat-mintáknak fokozott HER2-expressziót kellett mutaniuk, amelyet 3+ IHC vagy ?2,0 ISH amplifikációs arányként definiáltak a központi laboratóriumban. A betegeket trasztuzumab vagy trasztuzumab-emtanzin kezelésére randomizálták (1:1). A betegeket randomizálták a prezentáció időpontjában megfigyelhető klinikai stádium (operálható vs. nem operálható), a hormonreceptor-státusz, a preoperatív HER2-célzott terápia (trasztuzumab, trasztuzumab plusz további HER2-célzott hatóanyag(ok)), valamint stratifikálták a nyirokcsomók preoperatív terápia után értékelt patológiai státusza szerint. A trasztuzumab-emtanzint intravénásan adták be 3,6 mg/ttkg dózisban a 21 napos ciklus első napján. A trasztuzumabot intravénásan adták be 6 mg/kg dózisban a 21 napos ciklus első napján. A betegeket összesen 14 cikluson keresztül kezelték trasztuzumab-emtanzinnal vagy trasztuzumabbal, kivéve, ha a betegség kiújult, a beteg visszavonta a beleegyezését vagy elfogadhatatlan toxicitás lépett fel, attól függően, hogy melyik következett be előbb. Azoknál a betegeknél, akiknél megszakították a trasztuzumab-emtanzin-kezelést, adott esetben - a toxicitási megfontolások figyelembe vételével és a vizsgáló belátása alapján - trasztuzumabbal fejezhették be a HER2-célzott vizsgálati kezelés 14 ciklusra tervezett időtartamát. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az invazív betegségmentes túlélés (IDFS) volt. Az IDFS-t a randomizáció időpontjától az emlőkarcinóma azonos oldali invazív kiújulásának első bekövetkeztéig, az emlőkarcinóma azonos oldali helyi vagy regionális invazív kiújulásig, távoli kiújulásáig, a kontralaterális invazív emlőkarcinóma megjelenéséig vagy a bármely okból eredő halálozásig eltelt időben határozták meg. A további végpontok az IDFS, beleértve a második primer nem emlőkarcinóma megjelenését, a betegségmentes túlélés (DFS), a teljes túlélés (OS) és a távoli kiújulásmentes időszak (DRFI) voltak. A betegek demográfiai adatai és kiindulási tumor jellemzői a kezelési karok között kiegyensúlyozottak voltak. A medián életkor kb. 49 év (23-80 év) volt, a betegek 72,8%-a fehérbőrű, 8,7%-a ázsiai és 2,7%-a feketebőrű vagy afro-amerikai volt. 5 beteg kivételével minden beteg nő volt; 3 férfit a trasztuzumab-karra és 2 férfit a trasztuzumab-emtanzin karra randomizáltak. A betegek 22,5%-a Észak-Amerikában, 54,2%-a Európában és 23,3%-a a világ többi részén volt a vizsgálatba bevonva. A daganatok prognosztikai jellemzői - beleértve a hormonreceptor-státuszt (pozitív: 72,3%, negatív: 27,7%), a klinikai stádiumot a prezentáció időpontjában (nem operálható: 25,3%, operálható: 74,8%) és a nyirokcsomók patológiai státuszát a preoperatív terápia után (nyirokcsomó-pozitív: 46,4%, nyirokcsomó-negatív vagy nem értékelt: 53,6%) - hasonlóak voltak a vizsgálati karokon. A betegek többsége (76,9%) antraciklint tartalmazó neoadjuváns kemoterápiás kezelést kapott. A betegek 19,5%-a a trasztuzumab mellett egy másik HER2-célzott hatóanyagot is kapott a neoadjuváns terápia részeként; ezeknek a betegeknek a 93,8%-a pertuzumabot kapott. A neoadjuváns terápia részeként minden beteg kapott taxánt. Az IDFS klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulása volt megfigyelhető a trasztuzumab-emtanzint kapó betegeknél összehasonlítva a trasztuzumabot kapó betegekkel (HR = 0,50, 95%-os CI [0,39; 0,64], p<0,0001). A 3 éves IDFS-arány becsült értéke 88,3% volt a trasztuzumab-emtanzin karon, míg 77,0% volt a trasztuzumab karon. Lásd 6. táblázatot és 1. ábrát. 6. táblázat A BO27938 (KATHERINE) vizsgálat hatásossági adatainak összefoglalása Trasztuzumab N = 743 Trasztuzumabemtanzin N = 743 Elsődleges végpont Invazív betegségmentes túlélés (IDFS)3 Eseményt mutató betegek száma (%) 165 (22,2%) 91 (12,2%) HR [95%-os CI] 0,50 [0,39; 0,64] p-érték (log-rank teszt, nem stratifikált) <0,0001 3 éves eseménymentes arány2, % [95%-os CI] 77,02 [73,78; 80,26] 88,27 [85,81; 90,72] Másodlagos végpontok1 Teljes túlélés (OS) Eseményt mutató betegek száma 56 (7,5%) 42 (5,7%) HR [95%-os CI] 0,70 [0,47; 1,05] p-érték (log-rank teszt, nem stratifikált) 0,0848 5 éves túlélési arány2, % [95%-os CI] 86,8 [80,95; 92,63] 92,1 [89,44; 94,74] IDFS, beleértve a második primer nem emlőkarcinómát is3 Eseményt mutató betegek száma (%) 167 (22,5%) 95 (12,8%) HR [95%-os CI] 0,51 [0,40; 0,66] p-érték (log-rank teszt, nem stratifikált) <0,0001 3 éves eseménymentes arány2, % [95%-os CI] 76,9 [73,65; 80,14] 87,7 [85,18; 90,18] Betegségmentes túlélés (DFS)3 Eseményt mutató betegek száma (%) 167 (22,5%) 98 (13,2%) HR [95%-os CI] 0,53 [0,41; 0,68] p-érték (log-rank teszt, nem stratifikált) <0,0001 3 éves eseménymentes arány2, % [95%-os CI] 76,9 [73,65; 80,14] 87,41 [84,88; 89,93] Távoli kiújulásmentes időszak (DRFI)3 Eseményt mutató betegek száma (%) 121 (16,3%) 78 (10,5%) HR [95%-os CI] 0,60 [0,45; 0,79] p-érték (log-rank teszt, nem stratifikált) 0,0003 3 éves eseménymentes arány2, % [95%-os CI] 83,0 [80,10; 85,92] 89,7 [87,37; 92,01] Az első időközi elemzés (2018. július 25.) adatai Rövidítések meghatározása (6. táblázat): HR: relatív hazárd, CI: konfidenciaintervallum 1. Az IDFS és az OS tekintetében hierarchikus tesztelést alkalmaztak 2. Kaplan-Meier becslésből származó 3 éves eseménymentes arány és 5 éves túlélési arány 3. A másodlagos végpontok nincsenek többszörös összehasonlításhoz igazítva. 1. ábra A KATHERINE vizsgálat invazív betegségmentes túlélésének Kaplan-Meier görbéje A KATHERINE vizsgálatban a trasztuzumab-emtanzin konzisztens kezelési előnye az IDFS tekintetében minden előre meghatározott alcsoportban megfigyelhető volt, amely alátámasztja az összesített eredményt. Metsztatikus emlőkarcinóma TDM4370g/BO21977 (EMILIA) Egy III. fázisú, randomizált, multicentrikus, nemzetközi, nyílt klinikai vizsgálatot végeztek olyan HER2-pozitív, irreszekábilis, lokálisan előrehaladott emlőcarcinómában (LABC) vagy metasztatikus emlőcarcinómában (MBC) szenvedő betegeknél, akik előzetesen taxánt és trasztuzumab-alapú kezelést kaptak, beleértve azokat a betegeket is, akik korábban adjuváns kezelésként trasztuzumabot és taxánt kaptak, és betegségük az adjuváns kezelés ideje alatt vagy az adjuváns kezelés befejezését követő hat hónapon belül kiújult. Csak az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 vagy 1-es teljesítmény státuszú betegek voltak beválasztva. Vizsgálatba történő belépésük előtt minden betegnél az emlődaganatból származó mintából központilag meg kellett erősíteni a HER2-pozitív státuszt, mely definíció szerint IHC 3 + intenzitás vagy in situ hibridizációval igazolt génamplifikáció volt. A kiindulási beteg- és tumorjellemzők a kezelési csoportokban kiegyensúlyozottak voltak. Azok a betegek, akiknek kezelt agyi metasztázisuk volt, abban az esetben vehettek részt a vizsgálatban, ha tüneteik kontrollálása nem igényelt kezelést. A trasztuzumab-emtanzin-kezelésre randomizált betegek átlagos életkora 53 év volt, a betegek többsége (99,8%) nő volt, többségük kaukázusi (72%), és 57%uk betegsége volt ösztrogén-receptor és/vagy progeszteron-receptor pozitív. A vizsgálat során a trasztuzumab-emtanzin biztonságosságát és hatásosságát hasonlították össze lapatinib plusz kapecitabin kezeléssel. Összesen 991 beteget randomizáltak trasztuzumab-emtanzin vagy lapatinib plusz kapecitabin kezelésre, a következők szerint: ? Trasztuzumab-emtanzin kar: 3,6 mg/ttkg trasztuzumab-emtanzin több mint 30-90 percen keresztül intravénásan adva a 21 napos ciklus 1. napján ? Kontroll kar (lapatinib plusz kapecitabin): 1 250 mg/nap lapatinib naponta egyszer a 21 napos cikluson keresztül plusz 1 000 mg/m2 kapecitabin szájon át adva, a 21 napos ciklus 1-14. napján, naponta kétszer. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjai a független ellenőrző bizottság (IRC) által megállapított progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) voltak (lásd 7. táblázat és 2., 3. ábra). A klinikai vizsgálat során a tünet progressziójáig eltelt idő is értékelésre került. A tüneti progresszió a vizsgálatban a daganatterápiák funkcionális értékelését szolgáló Functional Assessment of Cancer Therapy - Breast Quality of Life, (FACT-B QoL) kérdőív Trials Outcome Index - Breast (TOI-B) alskálájának alapján számított pontszám 5 pontos csökkenését jelentette. A TOI-B 5 pontos csökkenését klinikailag szignifikáns változásnak tekintik. A Kadcyla, a betegek által jelentett tünetek progressziójáig eltelt időt 7,1 hónapra emelte a kontroll karban tapasztalt 4,6 hónaphoz képest (relatív hazárd 0,796 (0,667; 0,951); p-érték 0,0121). Az adatok egy nyílt vizsgálatból származnak, és biztos következtetéseket nem lehet levonni belőlük. 7. táblázat A TDM4370g/BO21977 (EMILIA) vizsgálat hatásossági eredményeinek összefoglalása Lapatinib + Kapecitabin n = 496 Trasztuzumabemtanzin n = 495 Elsődleges végpontok IRC által megállapított progressziómentes túlélés (PFS) Eseményt mutató betegek száma (%) 304 (61,3%) 265 (53,5%) PFS medián időtartama (hónapok) 6,4 9,6 Relatív hazárd (stratifikált*) 0,650 95%-os CI a relatív hazárdra (0,549; 0,771) p-érték (lograng-próba, stratifikált*) <0,0001 Teljes túlélés (OS)** Meghalt betegek száma (%) 182 (36,7%) 149 (30,1%) Túlélés medián időtartama (hónapok) 25,1 30,9 Relatív hazárd (stratifikált*) 0,682 95%-os CI a relatív hazárdra (0,548; 0,849) p-érték (lograng-próba*) 0,0006 Fontosabb másodlagos végpontok Vizsgáló által megállapított progressziómentes túlélés (PFS) Eseményt mutató betegek száma (%) 335 (67,5%) 287 (58,0%) PFS medián időtartama (hónapok) 5,8 9,4 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,658 (0,560; 0,774) p-érték (lograng-próba*) <0,0001 Objektív válaszarány (ORR) Mérhető betegségben szenvedő betegek 389 397 Objektív választ mutató betegek (%) 120 (30,8%) 173 (43,6%) Különbség (95%-os CI) 12,7% (6,0; 19,4) p-érték (Mantel-Haenszel khi-négyzet próba*) 0,0002 Objektív válasz időtartama (hónapok) Objektív választ mutató betegek száma 120 173 Medián 95%-os CI 6,5 (5,5; 7,2) 12,6 (8,4; 20,8) OS: teljes túlélés; PFS: progressziómentes túlélés; ORR: objektív válaszarány; OR: objektív válasz; IRC: független ellenőrző bizottság; HR: relatív hazárd; CI: konfidenciaintervallum *Stratifikálva: világtáj (Egyesült Államok, Nyugat-Európa, egyéb), a helyileg előrehaladott vagy metasztatikus betegségre korábban kapott kemoterápiás kezelések száma (0-1 vs. >1), és viszcerális vs. nem-viszcerális betegség szerint. **A teljes túlélés interim analízisére, akkor került sor, amikor 331 eseményt figyeltek meg. Mivel ennél az elemzésnél átlépték a hatásossági küszöböt, ezt tekintik definitív analízisnek. Kezelési előnyt figyeltek meg azon betegek alcsoportjában, akiknek betegsége az adjuváns kezelés befejezése után 6 hónapon belül kiújult, és metasztatikus betegségükre korábban nem kaptak szisztémás daganatellenes kezelést (n = 118); a PFS-re és az OS-re vonatkozó relatív hazárd 0,51 (95%-os CI: 0,30; 0,85), illetve 0,61 (95%-os CI: 0,32; 1,16) volt. A PFS és az OS medián időtartama a trasztuzumab-emtanzin csoportban 10,8 hónap volt, és nem érték el, szemben a lapatinib plusz kapecitabin-kezelésben részesülő csoportnál megfigyelt 5,7, illetve 27,9 hónappal. 2. ábra Az IRC által megállapított progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-görbéje 3. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier-görbéje A TDM4370g/BO21977 vizsgálatban értékelt, előre meghatározott alcsoportok többségében a trasztuzumab-emtanzin következetes kezelési előnyt mutatott, ami a teljes eredmény erőteljességét támasztja alá. A hormonreceptor-negatív betegségben szenvedő betegek alcsoportjában (n = 426) a PFS-re és az OS-re vonatkozó relatív hazárd 0,56 (95%-os CI: 0,44; 0,72) és 0,75 (95%-os CI: 0,54; 1,03) volt. A hormonreceptor-pozitív betegségben szenvedő betegek alcsoportjában (n = 545) a PFS-re és az OS-re vonatkozó relatív hazárd 0,72 (95%-os CI: 0,58; 0,91) és 0,62 (95%-os CI: 0,46; 0,85) volt. Azon betegek alcsoportjában, akiknek betegsége nem volt mérhető (n = 205), az IRC által megállapított PFS-re és OS-re vonatkozó relatív hazárd 0,91 (95%-os CI: 0,59; 1,42) és 0,96 (95%-os CI: 0,54; 1,68) volt. 65 éves vagy annál idősebb betegeknél (n = 138 mindkét kezelési karban) a progressziómentes túlélésre (PFS) és a teljes túlélésre (OS) vonatkozó relatív hazárd sorrendben 1,06 (95%-os CI: 0,68; 1,66) és 1,05 (95%-os CI: 0,58; 1,91) volt. A 65-74 éves betegeknél (n = 113) az IRC által megállapított PFS-re és OS-re vonatkozó relatív hazárd 0,88 (95%-os CI: 0,53; 1,45), illetve 0,74 (95%-os CI: 0,37; 1,4 | 
