Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta Oprymea 0,26 mg retard tabletta Fehér vagy csaknem fehér, kerek (10 mm átmérőjű), mindkét oldalán enyhén domború felületű, metszett élű, egyik oldalán P1 bevéséssel ellátott tabletta, mely foltos elszíneződést tartalmazhat. Oprymea 0,52 mg retard tabletta Fehér vagy csaknem fehér, kerek (10 mm átmérőjű), mindkét oldalán enyhén domború felületű, metszett élű, egyik oldalán P2 bevéséssel ellátott tabletta, mely foltos elszíneződést tartalmazhat. Oprymea 1,05 mg retard tabletta Fehér vagy csaknem fehér, kerek (10 mm átmérőjű), mindkét oldalán enyhén domború felületű, metszett élű, egyik oldalán P3 bevéséssel ellátott tabletta, mely foltos elszíneződést tartalmazhat. Oprymea 1,57 mg retard tabletta Fehér vagy csaknem fehér, kerek (10 mm átmérőjű), mindkét oldalán enyhén domború felületű, metszett élű, egyik oldalán P12 bevéséssel ellátott tabletta, mely foltos elszíneződést tartalmazhat. Oprymea 2,1 mg retard tabletta Fehér vagy csaknem fehér, kerek (10 mm átmérőjű), mindkét oldalán enyhén domború felületű, metszett élű, egyik oldalán P4 bevéséssel ellátott tabletta, mely foltos elszíneződést tartalmazhat. Oprymea 2,62 mg retard tabletta Fehér vagy csaknem fehér, kerek (10 mm átmérőjű), mindkét oldalán enyhén domború felületű, metszett élű, egyik oldalán P13, másik oldalán 262 bevéséssel ellátott tabletta, mely foltos elszíneződést tartalmazhat. Oprymea 3,15 mg retard tabletta Fehér vagy csaknem fehér, kerek (10 mm átmérőjű), mindkét oldalán enyhén domború felületű, metszett élű, egyik oldalán P5, másik oldalán 315 bevéséssel ellátott tabletta, mely foltos elszíneződést tartalmazhat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Oprymea 0,26 mg retard tabletta 0,26 mg pramipexolt tartalmaz (mely megfelel 0,375 mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátnak) retard tablettánként. Oprymea 0,52 mg retard tabletta 0,52 mg pramipexolt tartalmaz (mely megfelel 0,75 mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátnak) retard tablettánként. Oprymea 1,05 mg retard tabletta 1,05 mg pramipexolt tartalmaz (mely megfelel 1,5 mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátnak) retard tablettánként. Oprymea 1,57 mg retard tabletta 1,57 mg pramipexolt tartalmaz (mely megfelel 2,25 mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátnak) retard tablettánként. Oprymea 2,1 mg retard tabletta 2,1 mg pramipexolt tartalmaz (mely megfelel 3 mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátnak) retard tablettánként. Oprymea 2,62 mg retard tabletta 2,62 mg pramipexolt tartalmaz (mely megfelel 3,75 mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátnak) retard tablettánként. Oprymea 3,15 mg retard tabletta 3,15 mg pramipexolt tartalmaz (mely megfelel 4,5 mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátnak) retard tablettánként. Megjegyzés: A pramipexol szakirodalomban közölt dózisai a só-formájára vonatkoznak. Ennek megfelelően a pramipexol adagolását pramipexol bázisra és (zárójelben) sóra is megadjuk. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Hipromellóz Kukoricakeményítő Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Oprymea felnőtt betegek idiopátiás Parkinson-kór okozta panaszainak és tüneteinek kezelésére javallott, önmagában (levodopa nélkül) vagy levodopával kombinációban, pl. a betegség lefolyása során, illetve a betegség késői szakaszában, amikor a levodopa kezelés hatékonysága csökken / gyógyszerhatás rövidülés, vagy ingadozó terápiás hatás (end of dose vagy "on-off" hullámzás) / és motoros fluktuációk lépnek fel. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az Oprymea retard tabletta a pramipexol napi egyszeri adagolású, szájon át adandó gyógyszerformája. A kezelés bevezető szakasza A pramipexol kezdő adagja 0,26 mg bázis (0,375 mg só) naponta, ezt fokozatosan 5-7 napos időközönként kell növelni. Ha nem jelentkeznek elviselhetetlen mellékhatások, a fenntartó adagot a maximális terápiás hatást biztosító szintre kell növelni. Az Oprymea retard tabletta dózisemelésének ütemezése Hét Napi adag (mg bázis) Napi adag (mg só) 1. 0,26 0,375 2. 0,52 0,75 3. 1,05 1,5 Ha további dózisnövelés szükséges, akkor ezt hetente, a pramipexol bázisra vonatkozóan napi 0,52 mg-os (a sóra vonatkozóan 0,75 mg-os) lépcsőkben kell végezni a maximális napi adag, 3,15 mg bázis (4,5 mg só) eléréséig. Megjegyzendő, hogy 1,05 mg bázis (1,5 mg só) feletti napi adag alkalmazása esetén nagyobb eséllyel jelentkezik aluszékonyság (lásd 4.8 pont). Az Oprymea tablettát szedő betegeket egyik napról a másikra át lehet állítani ugyanolyan napi adagnak megfelelő Oprymea retard tablettára. Az Oprymea retard tablettára történő átállítást követően a dózist a beteg terápiás válasza alapján kell módosítani (lásd 5.1 pont). Fenntartó kezelés A pramipexol napi adagja 0,26 mg-tól maximum 3,15 mg-ig terjedhet bázisra számítva (a só esetében: 0,375 mg-maximum 4,5 mg-ig). A pivotál klinikai vizsgálatok során a dózisemelés ideje alatt hatásosnak bizonyult napi adag 1,05 mg bázisra számítva (a só esetében: 1,5 mg). A további dózismódosítást a terápiás hatás és a mellékhatások megjelenésének függvényében kell végezni. A klinikai vizsgálatok résztvevőinek kb. 5%-át kezelték 1,05 mg bázisnál (1,5 mg sónál) alacsonyabb dózissal. Előrehaladott Parkinson-kórban - ha a levodopa adagjának csökkentését tervezik - előnyösnek bizonyulhat 1,05 mg bázisnál nagyobb (1,5 mg sónál nagyobb) pramipexol napi adagot alkalmazni. A beteg egyéni reakcióit figyelve - célszerű a levodopa adagjának csökkentését már az Oprymea dózisemelésének ideje alatt elkezdeni és a fenntartó kezelés ideje alatt is folytatni (lásd 4.5 pont). Kihagyott adag Ha kihagyott egy adagot, és ezt még12 órán belül észreveszi, vegye azt be, amint lehet. Ha azonban az adag kimaradását több mint 12 órával később veszi észre, akkor hagyja ki az elfelejtett adagot és a következő adagot a szokásos időben vegye be. A kezelés abbahagyása A dopaminerg szerek hirtelen elhagyása neuroleptikus malignus szindrómát vagy dopamin-agonista megvonási szindrómát idézhet elő. A pramipexol adagját naponta bázisra számítva 0,52 mg-mal (só esetében: 0,75 mg-mal) kell csökkenteni a bázisra számítva 0,52 mg-os (a só esetében: 0,75 mg) napi adag eléréséig. Ezt követően naponta bázisra számítva 0,26 mg-mal (só esetében: 0,375 mg) csökkenthető a napi adag (lásd 4.4 pont). A dopamin-agonista megvonási szindróma fokozatos dóziscsökkentés mellett is megjelenhet, és átmeneti dózisnövelésre lehet szükség, mielőtt a fokozatos dóziscsökkentést folytatni lehetne (lásd 4.4 pont). Károsodott veseműködés A pramipexol eliminációjának üteme a veseműködés függvénye. A kezelés elkezdésekor a következő adagolási rendet célszerű betartani: Nem szükséges csökkenteni a napi adagot, vagy az adagolás gyakoriságát, ha a kreatinin-clearance 50 ml/perc felett van. Ha a beteg kreatinin-clearance-e 30-50 ml/perc között van, a kezelést másnaponta adott Oprymea 0,26 mg retard tablettával kell elkezdeni. Elővigyázatosan kell eljárni és a terápiás választ, valamint a tolerálhatóságot gondosan kell értékelni, mielőtt egy hét után napi egyszeri adagolásra térnek át. Ha a dózis további emelése szükséges, a napi adagot hetente 0,26 mg pramipexol bázissal lehet emelni a maximális 1,57 mg pramipexol bázis (2,25 mg só) napi dózisig. 30 ml/perc alatti kreatinin-clerance esetén az Oprymea retard tablettaalkalmazása nem javasolt, mivel erre a betegpopulációra vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Az Oprymea tabletta alkalmazása mérlegelendő. Ha a vesefunkció a fenntartó kezelés alatt romlik, a fenti ajánlásokat kell figyelembe venni. Károsodott májműködés Májműködési zavar esetén valószínűleg nem szükséges módosítani a pramipexol adagolását, hiszen a felszívódott hatóanyag mintegy 90%-a a vesén keresztül távozik a szervezetből. Mindazonáltal nem vizsgálták a májelégtelenségnek az Oprymea farmakokinetikájára gyakorolt potenciális hatását. Gyermekek és serdülők Az Oprymea biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Az Oprymea retard tablettának gyermekeknél és serdülőknél Parkinson-kór javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni, nem szabad szétrágni, ketté- vagy összetörni. A tabletta étkezés közben vagy az étkezések közötti időben egyaránt bevehető, és lehetőleg minden nap ugyanabban az időben kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Beszűkült veseműködésű Parkinson-kóros betegek kezelésére a 4.2 pontban leírtaknak megfelelően csökkentett adagban kell alkalmazni az Oprymeát. Hallucinációk A dopamin-agonisták és a levodopa ismert mellékhatásaként hallucinációk jelentkezhetnek. Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy (elsősorban vizuális) hallucinációkra számíthatnak. Dyskinesia Előrehaladott Parkinson-kórban, levodopa és Oprymea kombinált alkalmazása esetén a pramipexol dózistitrálásának kezdeti szakaszában dyskinesis alakulhat ki. Ha ez történik, csökkenteni kell a levodopa adagját. Dystonia Parkinson-kórban szenvedő betegeknél alkalmanként axialis dystoniáról számoltak be a pramipexol kezelés megkezdése, illetve a dózis emelése kapcsán, beleértve az antecollist, camptocormiát és a pleurothotonust is (Pisa-szindróma). Bár a dystonia lehet a Parkinson-kór tünete, ezeknél a betegeknél a tünetek javultak a pramipexol adagjának csökkentése, illetve a gyógyszer megvonása után. Amennyiben dystonia jelentkezik, felül kell vizsgálni a dopaminerg gyógyszeres rezsimet, és mérlegelni kell a pramipexol adagjának módosítását. Hirtelen elalvás és aluszékonyság A pramipexol aluszékonyságot és hirtelen elalvást okozhat, mindenekelőtt Parkinson-kóros betegekben. Ritkán arról is beszámoltak, hogy a pramipexollal kezelt betegek a nappali tevékenységek végzése közben, hirtelen aludtak el - olykor ez minden figyelmeztető jel hiányában, ill. anélkül következett be, hogy a beteg álmosságot érzett volna. Minderről a betegeket is tájékoztatni kell és figyelmeztetni kell őket, hogy az Oprymea kezelés ideje alatt fokozott körültekintéssel vezessenek gépjárművet, ill. üzemeltessenek gépeket. Ha az Oprymea tablettát szedő beteg tapasztalt már aluszékonyságot és/vagy hirtelen elaludt a kezelés ideje alatt, akkor tilos járművet vezetnie, vagy gépekkel dolgoznia. Ezen az óvintézkedésen kívül a pramipexol adagjának csökkentése, sőt a kezelés abbahagyása is megfontolandó. A lehetséges additív hatás miatt a pramipexollal együtt csak fokozott körültekintéssel szabad más szedatív hatású gyógyszert bevenni, ill. alkoholt fogyasztani (lásd 4.5, 4.7 és 4.8 pont). Impulzus kontroll zavarok és szenvedélybetegségek A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell az impulzuskontroll zavarok kialakulását. A betegeknek és gondozóiknak tisztában kell lenniük azzal a ténnyel, hogy impulzus kontroll zavarok viselkedésbeli tünetei - beleértve a kóros szerencsejáték-szenvedélyt, fokozott libidót, hiperszexualitást, vásárlási, költekezési vagy falási kényszert, illetve túlevést - jelentkezhetnek a dopamin agonistákkal, többek között Oprymeával kezelt betegeknél. Ilyen tünetek kialakulásakor a dózis csökkentését / fokozatos leállítását meg kell fontolni. Mánia és delírium A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a mánia és a delírium kialakulását. A betegeknek és gondozóiknak fel kell hívni a figyelmét, hogy a pramipexollal kezelt betegeknél mánia és delírium fordulhat elő. Ilyen tünetek kialakulásakor meg kell fontolni a dózis csökkentését / fokozatos leállítását. Pszichotikus betegek Pszichotikus betegeknek csak abban az esetben adható dopamin-agonista, ha a kezelés várható előnyei felülmúlják a lehetséges veszélyeket. Pramipexollal kezelt betegeknek nem adhatók antipszichotikus gyógyszerek (lásd 4.5 pont). Szemészeti ellenőrzés Rendszeres időközönként, vagy látászavar kialakulásakor ajánlott szemészeti vizsgálatot végezni. Súlyos kardiovaszkuláris betegség Súlyos szív- és érrendszeri betegségben körültekintően kell alkalmazni az Oprymea tablettát. A dopaminerg terápiával összefüggő posturalis hypotonia veszélye miatt különösen a kezelés kezdeti szakaszában célszerű rendszeresen ellenőrizni a betegek vérnyomását. Neuroleptikus malignus szindróma Dopaminerg gyógyszerek hirtelen elvonásakor neuroleptikus malignus szindrómára emlékeztető tünetekeket jelentettek (lásd 4.2 pont). Dopamin-agonista megvonási szindróma (DAWS) A DAWS megjelenését jelentették a dopamin-agonisták adása mellett, beleértve a pramipexolt is (lásd 4.8 pont). Parkinson-kóros betegeknél a kezelés abbahagyását a pramipexol fokozatos dóziscsökkentésével kell végezni (lásd 4.2 pont). Korlátozott mennyiségű adatok alapján megállapítható, hogy az impulzus kontroll zavarokban szenvedő betegek, illetve akik nagy napi dózisban és/vagy nagy kumulatív dózisban kapnak dopamin-agonistákat, nagyobb kockázatnak lehetnek kitéve a DAWS kialakulását tekintve. A megvonási tünetek közé tartozik a levertség, szorongás, depresszió, fáradékonyság, verejtékezés és fájdalom, melyek esetleg nem enyhülnek a levodopa hatására. A pramipexol-kezelés fokozatos leépítése és abbahagyása előtt a betegeket tájékoztatni kell az esetleges megvonási tünetekről. A fokozatos leépítés és abbahagyás alatt a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Súlyos és/vagy tartósan fennálló tünetek esetén meg kell fontolni a pramipexol legalacsonyabb hatásos adagjának átmeneti adagolását. Gyógyszermaradványok a székletben Néhány beteg a székletben megjelenő gyógyszermaradványokról számolt be, amelyek az ép Oprymea retard tablettára hasonlíthatnak. Amennyiben a beteg ilyen megfigyelésről számol be, az orvosnak újra kell értékelnie a beteg terápiára adott válaszát. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Oprymea nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A pramipexol hallucinációkat és aluszékonyságot okozhat. Az Oprymea tablettát szedő betegeket, akiknél az aluszékonyság és a hirtelen elalvás epizódok jelen vannak, figyelmeztetni kell, hogy tartózkodjanak a gépjárművezetéstől vagy az éberség csökkenése esetén súlyos vagy halálos sérülés veszélyével járó tevékenységektől, és csak abban az esetben vállalkozzanak rájuk (pl. gépek üzemeltetése), ha az említett rendellenességek már megszűntek (lásd még a 4.4, 4.5 és 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Tünetek A jelentős túladagolás kórlefolyásáról nincsenek klinikai adatok. A dopamin-agonista farmakodinámiás tulajdonságaiból adódó várt mellékhatások émelygés, hányás, hyperkinesis, hallucinációk, izgatottság és hypotenzió.. Kezelés A dopamin-agonisták túladagolására nincs ismert antidotum. Központi idegrendszeri izgalom tüneteinek észlelésekor neuroleptikum adására lehet szükség. Túladagolás esetén általános szupportív kezelést kell alkalmazni gyomormosással, intravénás folyadékpótlással, orvosi szén adásával és EKGmonitorozással. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Plazmafehérje kötődés A pramipexol rendkívül csekély mértékben (<20%) kötődik plazmafehérjékhez, és emberben elhanyagolható mértékű a biotranszformációja. Ennélfogva nem valószínű, hogy kölcsönhatásba lépne a más, a plazmafehérje kötődést, vagy biotranszformáción keresztül az eliminációt befolyásoló gyógyszerekkel. Mivel az anticholinerg szerek főként biotranszformáción keresztül eliminálódnak, ezért ilyen kölcsönhatás valószínűsége kicsi- jóllehet ezt nem tanulmányozták megfelelő vizsgálatokkal. Nincs farmakokinetikai interakció a szelegilinnel és a levodopával sem. Az aktív renális eliminációs utak inhibitorai/kompetitorai A cimetidin kb. 34%-kal csökkenti a pramipexol renalis clearance-ét, mégpedig minden bizonnyal a vesetubulusok kationos szekréciós transzportrendszerének gátlásával. Ily módon, a vesén keresztül, aktív transzportfolyamatok révén eliminálódó, ill. ezeket a mechanizmusokat gátló gyógyszerek, pédául cimetidin, amantadin, mexiletin, zidovudin, ciszplatin, kinin és prokainamid és az egyidejűleg adott pramipexol között felléphet kölcsönhatás, ami a pramipexol csökkent renalis clearance-ét eredményezheti. A pramipexol adagjának csökkentése ajánlott, ha ezeket a gyógyszereket az Oprymeával együtt adják. Kombináció levodopával Oprymea és levodopa kombinált alkalmazása esetén az Oprymea dózisának növelésével párhuzamosan célszerű csökkenteni a levodopa, ill. változatlanul hagyni az egyéb antiparkinson gyógyszerek adagját. Additív hatásfokozódás lehetősége miatt a pramipexol-kezelés ideje alatt csak fokozott körültekintéssel szabad más szedatív hatású gyógyszert bevenni, ill. alkoholt fogyasztani (lásd 4.4, 4.7 és 4.8. pont). Antipszichotikus gyógyszerek A pramipexol és antipszichotikumok kombinált alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 pont), pl. ha antagonista hatások várhatók. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A placebo-kontrollos vizsgálatok összesített eredményei alapján, amelyek 1778, pramipexolt és 1297, placebót kapó, Parkinson-kóros beteg adatait tartalmazta, gyakran jelentettek mellékhatásokat mindkét csoportban. A pramipexolt kapó betegek 67%-a, és a placebót kapó betegek 54%-a jelentett legalább egy gyógyszermellékhatást. A gyógyszermellékhatások többsége általában a terápia korai szakaszában kezdődik, és legtöbbjük rendszerint elmúlik, még akkor is, ha a terápiát folytatják. A mellékhatások - az egyes szervrendszereken belül - gyakoriság (a mellékhatást várhatóan tapasztaló betegek száma) szerint lettek felsorolva, az alábbi kategóriák szerint: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) ; nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).. A Parkinson-kóros betegeknél leggyakrabban előforduló (? 5%) gyógyszermellékhatások, melyek a placebóhoz képest a pramipexol-kezelés esetében gyakrabban jelentkeznek az émelygés, mozgászavarok, hipotónia, szédülés, aluszékonyság, álmatlanság, székrekedés, hallucinációk, fejfájás és fáradtság voltak. Az aluszékonyság előfordulási gyakorisága - 1,5 mg pramipexol sót meghaladó napi dózis alkalmazása esetén - növekedett (lásd 4.2 pont). A levodopával való kombináció esetén gyakrabban jelentkezett mozgászavar (dyskinesia), mint gyógyszermellékhatás. A kezelés kezdeti szakaszában hipotenzió léphet fel, különösen, ha túlságosan gyors ütemben növelik a pramipexol adagját. Szervrendszer Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 00 0 - < 1/10 00) Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések pneumonia Endokrin betegségek és tünetek elégtelen antidiuretikushormonszekréció1 Pszichiátriai kórképek álmatlanság, hallucinációk, szokatlan álmok, zavartság impulzus kontroll zavarok és kényszeres viselkedés tünetei vásárlási kényszer, kóros szerencsejátékszenvedély, nyugtalanság, hypersexualitás, érzékcsalódás, libidózavar, paranoia, delírium, falási kényszer1, hyperphagia1 mánia Idegrendszeri betegségek és tünetek aluszékonyság, szédülés, dyskinesis fejfájás hirtelen elalvás, amnesia, hyperkinesis, syncope Szembetegségek és szemészeti tünetek látásromlás, beleértve a kettőslátást, homályos látást és csökkent látásélességet is Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek szívelégtelenség1 Érbetegségek és tünetek hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe, csuklás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger székrekedés, hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei túlérzékenység, viszketés, bőrkiütés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság, perifériás oedema dopaminagonista megvonási szindróma, beleértve a levertséget, szorongást, depressziót, fáradtságot, verejtékezést és fájdalmat is Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei fogyás, beleértve az étvágy csökkenését is hízás 1 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követően tapasztalták. A gyakoriság 95%-os bizonyossággal nem magasabb a "nem gyakori" kategóriánál, de alacsonyabb lehet. A gyakoriságot nem lehet pontosan meghatározni, mivel a mellékhatás nem fordult elő a 2762, pramipexollal kezelt, Parkinson-kórban szenvedő beteg adatait tartalmazó klinikai vizsgálati adatbázisban. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Aluszékonyság A pramipexol alkalmazása során gyakran fordul elő aluszékonyság, emellett nem gyakran kifejezett napközbeni aluszékonyság és hirtelen elalvás is kialakulhat (lásd még 4.4 pont). Libido zavarok A pramipexol kezelés során nem gyakran a libido megváltozhat (nőhet vagy csökkenhet). Impulzus kontroll zavarok és szenvedélybetegségek A dopamin agonistákkal, köztük az Oprymeával kezelt betegeknél is kóros szerencsejáték-szenvedély, fokozott libidó és hiperszexualitás, vásárlási, költekezési vagy falási kényszer, illetve túlevés jelentkezhet (lásd 4.4 pont). Egy, 3090 Parkinson-kóros beteget magába foglaló keresztmetszeti, retrospektív szűrés és esetkontroll vizsgálat során az összes dopaminerg vagy nem dopaminerg kezelést kapó beteg 13,6%-ánál jelentkezett egy impulzus kontroll zavar 6 hónap után. A megfigyelt manifesztációk közé tartozik a kóros szerencsejáték-szenvedély, a falási, vagy vásárlási kényszer, és kényszeres szexuális viselkedés (hiperszexualitás). Az impulzus kontroll zavarok lehetséges független kockázati tényezői közé tartozott a dopaminerg kezelés és a nagyobb dózisú dopaminerg kezelés, a fiatalabb életkor (?65 év), nőtlenség/hajadonság, és a beteg által jelentett, családban előfordult szerencsejáték-szenvedély. Dopamin-agonista megvonási szindróma Dopamin-agonisták - köztük a pramipexol - fokozatos leépítésekor vagy elhagyásakor nem motoros jellegű mellékhatások léphetnek fel. A tünetek közé tartozik a levertség, szorongás, depresszió, fáradékonyság, verejtékezés és fájdalom (lásd 4.4 pont). Szívelégtelenség Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során a pramipexollal kezelt betegeknél szívelégtelenségről számoltak be. Egy farmako-epidemiológiai vizsgálatban összefüggést találtak a pramipexol használata és a szívelégtelenség magasabb kockázata között ahhoz képest, mint amikor nem alkalmaztak pramipexolt (a megfigyelt kockázati arány: 1,86; 95%-os CI, 1,21-2,85). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Parkinson-kór elleni gyógyszerek, dopamin-agonisták, ATC kód: N04BC05. Hatásmechanizmus A pramipexol a dopamin-receptorok D2-alcsoportjához nagy szelektivitással és specificitással kötődő dopamin-agonista, mely a D3-receptorok iránt is mutat affinitást, ill. teljes értékű intrinsic dopaminerg aktivitást fejt ki. A pramipexol a corpus striatum dopamin-receptorainak ingerlésével enyhíti a Parkinson-kórban kialakuló mozgászavart. Az állatkísérletek eredményei alapján a pramipexol a dopamin szintézisét, felszabadulását és anyagcseréjét is gátolja. Farmakodinámiás hatások Pramipexollal kezelt egészséges önkéntesekben a prolaktin-elválasztás dózisfüggő csökkenését észlelték. Egy egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, amelyben a pramipexol retard tabletta dózisát a javasoltnál gyorsabban (3 naponként) emelték a 3,15 mg pramipexol bázis (4,5 mg só) napi dózisra, vérnyomás- és szívfrekvencia emelkedést figyeltek meg. Ilyen hatásokat betegeken végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg. Klinikai hatásosság és biztonságosság Parkinson-kór esetén A pramipexol enyhíti az idiopátiás Parkinson-kór okozta panaszokat és tüneteket. A placebokontrollos klinikai vizsgálatok során hozzávetőleg 1800 Hehn & Yahr I-V. stádiumú Parkinson-kórban szenvedő beteget kezeltek pramipexollal. Ezek közül kb. 1000 résztvevő előrehaladott stádiumú betegségben szenvedett, egyidejű pramipexol + levodopa kezelésben részesült, és motoros szövődményeket is elszenvedett. A kontrollos klinikai vizsgálatok tapasztalatai szerint, korai vagy előrehaladott stádiumú Parkinsonkórban kb. 6 hónapig nem csökken a pramipexol hatásossága. A 3 évnél is hosszabb időtartamú nyílt klinikai vizsgálatok során sem észlelték a kezelés hatásosságának csökkenését. Egy kettős-vak, 2 év időtartamú kontrollos vizsgálat során a pramipexollal elkezdett kezelés - a levodopa-terápiához képest - szignifikánsan késleltette a motoros szövődmények kialakulását, ill. csökkentette ezek gyakoriságát. A motoros szövődmények kialakulásának késleltetésére gyakorolt pramipexol-hatás értékelésekor azt is szem előtt kell tartani, hogy a levodopa hatására (az UPDRS [Egységesített Parkinson-betegség Pontozó Skála]-pontszám átlagos változása alapján ítélve) nagyobb mértékben javultak a motoros működések. A hallucinációk és az aluszékonyság a pramipexol-csoportban, a dózisemelés alatt volt gyakoribb. Azonban nem volt jelentős különbség a fenntartó kezelés ideje alatt. Parkinson-kóros betegek pramipexol-kezelésének elkezdése előtt célszerű mindezt fontolóra venni. A pramipexol retard tabletta hatásosságát és biztonságosságát a Parkinson-kór kezelésében egy multinacionális gyógyszerfejlesztő programban vizsgálták, amely 3 randomizált, kontrollos vizsgálatból állt. Két vizsgálatot korai Parkinson-kórban, egy vizsgálatot pedig előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő betegeken végeztek. A pramipexol retard tabletta fölényét a placebóhoz képest 18 hetes kezelés után mutatták ki mind a primer (UPDRS II+III rész pontszáma), mind a kulcsfontosságú szekunder (CGI-I és PGI-I reszponder arány) hatásossági végpontok tekintetében egy kettős -vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyben 539, korai Parkinson-kóros beteget vizsgáltak. A hatásosság fennmaradását 33 hétig kezelt betegeknél mutatták ki. A pramipexol retard tabletta nem volt kevésbé hatékony az azonnali felszabadulású pramipexollal összehasonlítva az UPRDS II+III rész pontszámának 33. héten történt meghatározása alapján. Egy kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban összesen 517, előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő, egyidejűleg levodopával is kezelt betegnél a pramipexol retard tabletta fölényét a placebóhoz képest 18 hetes kezelés után mutatták ki mind a primer (UPDRS II+III rész pontszáma), mind a kulcsfontosságú szekunder ("off" időszak) hatásossági végpontok tekintetében. A pramipexol tablettáról ugyanolyan napi dózisú pramipexol retard tablettára egyik napról a másikra történő átállítás hatásosságát és tolerálhatóságát egy kettős-vak klinikai vizsgálatban értékelték korai Parkinson-kórban szenvedő betegeknél. A hatásosság a 103, pramipexol retard tablettára átállított betegből 87-nél megmaradt. Ebből a 87 betegből 82,8%-nál nem változtattak a dózison, 13,8%-nál emelték, és 3,4%-nál csökkentették az adagot. Annak a 16 betegnek a felénél, akik az UPRDS II+III rész pontszáma alapján nem feleltek meg a tartós hatásosság kritériumának, a kiindulási értékhez képest észlelt változást nem ítélték klinikailag relevánsnak. A pramipexol retard tablettára átállított betegek közül csak egynél jelentkezett a gyógyszer leállításához vezető gyógyszermellékhatás. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a pramipexol retard tabletta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Parkinson-kórban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A szájon át adott pramipexol teljes mértékben felszívódik. Abszolút biohasznosulása meghaladja a 90%-ot. Egy fázis I vizsgálatban, amelyben a pramipexol azonnali hatóanyag-leadású és retard tabletta formáját hasonlították össze éhgyomri állapotban, az ugyanazon napi dózisú, naponta egyszer adott pramipexol retard tabletta és a naponta háromszor adott pramipexol tabletta minimum és csúcs plazmakoncentrációja, valamint expozíciója (AUC) megegyezett. A naponta egyszer adott pramipexol retard tabletta esetén kevésbé ingadozik 24 órán belül a pramipexol plazma koncentrációja, mint a naponta háromszor adott, azonnali hatóanyagleadású pramipexol tabletta esetében. A maximális plazmakoncentrációk a naponta egyszer adott pramipexol retard tabletta bevétele után körülbelül 6 órával alakulnak ki. Az expozíció dinamikus egyensúlyi állapota legkésőbb 5 napos folyamatos adagolást követően alakul ki Az egyidejűleg elfogyasztott táplálék általában nem csökkenti a pramipexol biohasznosulását. Magas zsírtartalmú étkezést követően egyetlen dózis után a csúcskoncentráció 24%-os, többszöri adagolás után pedig 20%-os emelkedését észlelték, a plazma csúcskoncentráció (Cmax) pedig 2 órával később alakult ki egészséges önkénteseknél. A teljes expozíciót (AUC) az egyidejűleg elfogyasztott étel nem befolyásolta. A csúcskoncentráció (Cmax) emelkedését nem tekintették klinikailag relevánsnak. A pramipexol retard tabletta biztonságosságát és hatásosságát igazoló fázis III vizsgálatokban a betegek az utasítás szerint a vizsgálati gyógyszert étkezéstől függetlenül vették be. Míg a testsúly nincs hatással az AUC-re, azt találták, hogy az eloszlási térfogatot és így a csúcskoncentrációt (Cmax) befolyásolja. 30 kg-os testsúlycsökkenés a Cmax 45%-os emelkedését eredményezi. Azonban a Parkinson-kóros betegeken végzett fázis III vizsgálatokban kimutatták, hogy a testsúly nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben a pramipexol retard tabletta terápiás hatását és tolerálhatóságát. A pramipexol farmakokinetikája lineáris, plazmaszintjének inter-individuális ingadozása csekély. Eloszlás Emberben a pramipexol rendkívül csekély mértékben (<20%) kötődik plazmafehérjékhez; eloszlási térfogata jelentős (400 liter). Patkányban magas (a plazmaszint nyolcszorosának megfelelő) koncentrációt ér el az agyszövetben. Biotranszformáció A pramipexol csupán kismértékben metabolizálódik az emberi szervezetben. Elimináció A szervezetből elsősorban a vizelettel, változatlan formában távozik. A 14C-izotóppal jelzett dózis kb. 90%-a mutatható ki a vizeletben, míg a széklettel csupán 2% ürül. A pramipexol teljes clearance-e kb. 500 ml/perc, a renalis clearance kb. 400 ml/perc. Eliminációs felezési ideje (t1/2) fiatalokban 8 óra, időskorúakban 12 óra. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során funkcionális - minden bizonnyal a pramipexol túlzott mértékben érvényesülő farmakodinamikai hatásainak tulajdonítható, javarészt központi idegrendszeri, ill. a női reproduktív rendszeren mutatkozó reakciókat észleltek. Minisertésben a diastolés és a systolés vérnyomás, valamint a szívfrekvencia csökkenését figyelték meg; majomban vérnyomáscsökkentő hatást mutattak ki. A pramipexol szaporodási funkciókra kifejtett hatásait patkányon és nyúlon tanulmányozták. A pramipexol patkányoknál vagy nyulaknál nem volt teratogén, de az anyaállatra toxikus dózisok patkányoknál embriotoxikus hatásúnak bizonyultak. A kísérletekhez felhasznált állatfajok és a tanulmányozott paraméterek meglehetősen szűk körét figyelembe véve a pramipexol fogamzó-, ill. nemzőképességre kifejtett hatásai nem teljesen tisztázottak. Patkányok szexuális érésében (pl. a praeputium szeparálódásában és a vagina megnyílásában) késést figyeltek meg. Ennek a megfigyelésnek a humán relevanciája nem ismert. A pramipexol nem fejtett ki genotoxikus hatást. Az egyik karcinogenitási vizsgálat során hím patkányokban Leydig-sejt hyperplasiát, ill. adenoma kialakulását észlelték - minden bizonnyal a pramipexol prolaktin-elválasztást gátló hatásának következményeként. Ennek a megfigyelésnek a klinikai alkalmazás szempontjából nincs jelentősége. Ugyanez a vizsgálat azt is megállapította, hogy a 2 mg/kg vagy nagyobb dózisban adott pramipexol só albínó patkányokon retina-degenerációt okoz. Ezt az elváltozást nem észlelték normális pigmentációjú patkányokban és egy másik, albínó egereken elvégzett karcinogenitási vizsgálat során, sőt egyetlen más vizsgált állatfajon sem. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése OPA/Al /nedvszívó/PE-Al buborékcsomagolás 10, 30, 90 vagy 100 retard tabletta dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA KRKA, d.d., Novo mesto, marjeka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA Oprymea 0.26 mg retard tabletta 10 retard tabletta: EU/1/08/469/026 30 retard tabletta: EU/1/08/469/027 90 retard tabletta: EU/1/08/469/028 100 retard tabletta: EU/1/08/469/029 Oprymea 0.52 mg retard tabletta 10 retard tabletta: EU/1/08/469/030 30 retard tabletta: EU/1/08/469/031 90 retard tabletta: EU/1/08/469/032 100 retard tabletta: EU/1/08/469/033 Oprymea 1.05 mg retard tabletta 10 retard tabletta: EU/1/08/469/034 30 retard tabletta: EU/1/08/469/035 90 retard tabletta: EU/1/08/469/036 100 retard tabletta: EU/1/08/469/037 Oprymea 1.57 mg retard tabletta 10 retard tabletta: EU/1/08/469/038 30 retard tabletta: EU/1/08/469/039 90 retard tabletta: EU/1/08/469/040 100 retard tabletta: EU/1/08/469/041 Oprymea 2.1 mg retard tabletta 10 retard tabletta: EU/1/08/469/042 30 retard tabletta: EU/1/08/469/043 90 retard tabletta: EU/1/08/469/044 100 retard tabletta: EU/1/08/469/045 Oprymea 2.62 mg retard tabletta 10 retard tabletta: EU/1/08/469/046 30 retard tabletta: EU/1/08/469/047 90 retard tabletta: EU/1/08/469/048 100 retard tabletta: EU/1/08/469/049 Oprymea 3.15 mg retard tabletta 10 retard tabletta: EU/1/08/469/050 30 retard tabletta: EU/1/08/469/051 90 retard tabletta: EU/1/08/469/052 100 retard tabletta: EU/1/08/469/053 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. szeptember 12. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. április 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. 1. A GYÓGYSZER NEVE Kezelést kezdő csomag Oprymea 0,26 mg retard tabletta Oprymea 0,52 mg retard tabletta Oprymea 1,05 mg retard tabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Oprymea 0,26 mg retard tabletta 0,26 mg pramipexolt tartalmaz (mely megfelel 0,375 mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátnak) retard tablettánként. Oprymea 0,52 mg retard tabletta 0,52 mg pramipexolt tartalmaz (mely megfelel 0,75 mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátnak) retard tablettánként. Oprymea 1,05 mg retard tabletta 1,05 mg pramipexolt tartalmaz (mely megfelel 1,5 mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátnak) retard tablettánként. Megjegyzés: A pramipexol szakirodalomban közölt dózisai a só-formájára vonatkoznak. Ennek megfelelően a pramipexol adagolását pramipexol bázisra és (zárójelben) sóra is megadjuk. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta 0,26 mg: Fehér vagy csaknem fehér, kerek (10 mm átmérőjű), mindkét oldalán enyhén domború felületű, metszett élű, egyik oldalán P1 bevéséssel ellátott tabletta, mely foltos elszíneződést tartalmazhat. 0,52 mg: Fehér vagy csaknem fehér, kerek (10 mm átmérőjű), mindkét oldalán enyhén domború felületű, metszett élű, egyik oldalán P2 bevéséssel ellátott tabletta, mely foltos elszíneződést tartalmazhat. 1,05 mg: Fehér vagy csaknem fehér, kerek (10 mm átmérőjű), mindkét oldalán enyhén domború felületű, metszett élű, egyik oldalán P3 bevéséssel ellátott tabletta, mely foltos elszíneződést tartalmazhat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Az Oprymea felnőtt betegek idiopátiás Parkinson-kór okozta panaszainak és tüneteinek kezelésére javallott, önmagában (levodopa nélkül) vagy levodopával kombinációban, pl. a betegség lefolyása során, illetve a betegség késői szakaszában, amikor a levodopa kezelés hatékonysága csökken / gyógyszerhatás rövidülés, vagy ingadozó terápiás hatás (end of dose vagy "on-off" hullámzás) / és motoros fluktuációk lépnek fel. 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az Oprymea retard tabletta a pramipexol napi egyszeri adagolású, szájon át adandó gyógyszerformája. A kezelés bevezető szakasza A pramipexol kezdő adagja 0,26 mg bázis (0,375 mg só) naponta, ezt fokozatosan 5-7 napos időközönként kell növelni. Ha nem jelentkeznek elviselhetetlen mellékhatások, a fenntartó adagot a maximális terápiás hatást biztosító szintre kell növelni. Az Oprymea retard tabletta dózisemelésének ütemezése Hét Napi adag (mg bázis) Napi adag (mg só) 1. 0,26 0,375 2. 0,52 0,75 3. 1,05 1,5 Ha további dózisnövelés szükséges, akkor ezt hetente, a pramipexol bázisra vonatkozóan napi 0,52 mg-os (a sóra vonatkozóan 0,75 mg-os) lépcsőkben kell végezni a maximális napi adag, 3,15 mg bázis (4,5 mg só) eléréséig. Megjegyzendő, hogy 1,05 mg bázis (1,5 mg só) feletti napi adag alkalmazása esetén nagyobb eséllyel jelentkezik aluszékonyság (lásd 4.8 pont). Az Oprymea tablettát szedő betegeket egyik napról a másikra át lehet állítani ugyanolyan napi adagnak megfelelő Oprymea retard tablettára. Az Oprymea retard tablettára történő átállítást követően a dózist a beteg terápiás válasza alapján kell módosítani (lásd 5.1 pont). Fenntartó kezelés A pramipexol napi adagja 0,26 mg-tól maximum 3,15 mg-ig terjedhet bázisra számítva (a só esetében: 0,375 mg-maximum 4,5 mg-ig). A pivotál klinikai vizsgálatok során a dózisemelés ideje alatt hatásosnak bizonyult napi adag 1,05 mg bázisra számítva (a só esetében: 1,5 mg). A további dózismódosítást a terápiás hatás és a mellékhatások megjelenésének függvényében kell végezni. A klinikai vizsgálatok résztvevőinek kb. 5%-át kezelték 1,05 mg bázisnál (1,5 mg sónál) alacsonyabb dózissal. Előrehaladott Parkinson-kórban - ha a levodopa adagjának csökkentését tervezik - előnyösnek bizonyulhat 1,05 mg bázisnál nagyobb (1,5 mg sónál nagyobb) pramipexol napi adagot alkalmazni. A beteg egyéni reakcióit figyelve - célszerű a levodopa adagjának csökkentését már az Oprymea dózisemelésének ideje alatt elkezdeni és a fenntartó kezelés ideje alatt is folytatni (lásd 4.5 pont). Kihagyott adag Ha kihagyott egy adagot, és ezt még 12 órán belül észreveszi, vegye azt be, amint lehet. Ha azonban az adag kimaradását több mint12 órával később veszi észre, akkor hagyja ki az elfelejtett adagot és a következő adagot a szokásos időben vegye be. A kezelés abbahagyása A dopaminerg szerek hirtelen elhagyása neuroleptikus malignus szindrómát vagy dopamin-agonista megvonási szindrómát idézhet elő. A pramipexol adagját naponta bázisra számítva 0,52 mg-mal (só esetében: 0,75 mg-mal) kell csökkenteni a bázisra számítva 0,52 mg-os (a só esetében: 0,75 mg) napi adag eléréséig. Ezt követően naponta bázisra számítva 0,26 mg-mal (só esetében: 0,375 mg) csökkenthető a napi adag (lásd 4.4 pont). A dopamin-agonista megvonási szindróma fokozatos dóziscsökkentés mellett is megjelenhet, és átmeneti dózisnövelésre lehet szükség, mielőtt a fokozatos dóziscsökkentést folytatni lehetne (lásd 4.4 pont). Károsodott veseműködés A pramipexol eliminációjának üteme a veseműködés függvénye. A kezelés elkezdésekor a következő adagolási rendet célszerű betartani: Nem szükséges csökkenteni a napi adagot, vagy az adagolás gyakoriságát, ha a kreatinin-clearance 50 ml/perc felett van. Ha a beteg kreatinin-clearance-e 30-50 ml/perc között van, a kezelést másnaponta adott Oprymea 0,26 mg retard tablettával kell elkezdeni. Elővigyázatosan kell eljárni, és a terápiás választ, valamint a tolerálhatóságot gondosan kell értékelni, mielőtt egy hét után napi egyszeri adagolásra térnek át. Ha a dózis további emelése szükséges, a napi adagot hetente 0,26 mg pramipexol bázissal lehet emelni a maximális 1,57 mg pramipexol bázis (2,25 mg só) napi dózisig. 30 ml/perc alatti kreatinin-clerance esetén az Oprymea retard tabletta alkalmazása nem javasolt, mivel erre a betegpopulációra vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Az Oprymea tabletta alkalmazása mérlegelendő. Ha a vesefunkció a fenntartó kezelés alatt romlik, a fenti ajánlásokat kell figyelembe venni. Károsodott májműködés Májműködési zavar esetén valószínűleg nem szükséges módosítani a pramipexol adagolását, hiszen a felszívódott hatóanyag mintegy 90%-a a vesén keresztül távozik a szervezetből. Mindazonáltal nem vizsgálták a májelégtelenségnek az Oprymea farmakokinetikájára gyakorolt potenciális hatását. Gyermekek és serdülők Az Oprymea biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Az Oprymea retard tablettának gyermekeknél és serdülőknél Parkinson-kór javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni, nem szabad szétrágni, ketté- vagy összetörni. A tabletta étkezés közben vagy az étkezések közötti időben egyaránt bevehető, és lehetőleg minden nap ugyanabban az időben kell bevenni. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Beszűkült veseműködésű Parkinson-kóros betegek kezelésére a 4.2 pontban leírtaknak megfelelően csökkentett adagban kell alkalmazni az Oprymeát. Hallucinációk A dopamin-agonisták és a levodopa ismert mellékhatásaként hallucinációk jelentkezhetnek. Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy (elsősorban vizuális) hallucinációkra számíthatnak. Dyskinesia Előrehaladott Parkinson-kórban, levodopa és Oprymea kombinált alkalmazása esetén a pramipexol dózistitrálásának kezdeti szakaszában dyskinesis alakulhat ki. Ha ez történik, csökkenteni kell a levodopa adagját. Dystonia Parkinson-kórban szenvedő betegeknél alkalmanként axialis dystoniáról számoltak be a pramipexol kezelés megkezdése, illetve a dózis emelése kapcsán, beleértve az antecollist, camptocormiát és a pleurothotonust is (Pisa-szindróma). Bár a dystonia lehet a Parkinson-kór tünete, ezeknél a betegeknél a tünetek javultak a pramipexol adagjának csökkentése, illetve a gyógyszer megvonása után. Amennyiben dystonia jelentkezik, felül kell vizsgálni a dopaminerg gyógyszeres rezsimet, és mérlegelni kell a pramipexol adagjának módosítását. Hirtelen elalvás és aluszékonyság A pramipexol aluszékonyságot és hirtelen elalvást okozhat, mindenekelőtt Parkinson-kóros betegekben. Ritkán arról is beszámoltak, hogy a pramipexollal kezelt betegek a nappali tevékenységek végzése közben, hirtelen aludtak el - olykor ez minden figyelmeztető jel hiányában, ill. anélkül következett be, hogy a beteg álmosságot érzett volna. Minderről a betegeket is tájékoztatni kell és figyelmeztetni kell őket, hogy az Oprymea kezelés ideje alatt fokozott körültekintéssel vezessenek gépjárművet, ill. üzemeltessenek gépeket. Ha az Oprymea tablettát szedő beteg tapasztalt már aluszékonyságot és/vagy hirtelen elaludt a kezelés ideje alatt, akkor tilos járművet vezetnie, vagy gépekkel dolgoznia. Ezen az óvintézkedésen kívül a pramipexol adagjának csökkentése, sőt a kezelés abbahagyása is megfontolandó. A lehetséges additív hatás miatt a pramipexollal együtt csak fokozott körültekintéssel szabad más szedatív hatású gyógyszert bevenni, ill. alkoholt fogyasztani (lásd 4.5, 4.7 és 4.8 pont). Impulzus kontroll zavarok és szenvedélybetegségek A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell az impulzuskontroll zavarok kialakulását. A betegeknek és gondozóiknak tisztában kell lenniük azzal a ténnyel, hogy impulzus kontroll zavarok viselkedésbeli tünetei - beleértve a kóros szerencsejáték-szenvedélyt, fokozott libidót, hiperszexualitást, vásárlási, költekezési vagy falási kényszert, illetve túlevést - jelentkezhetnek a dopamin agonistákkal, többek között Oprymeával kezelt betegeknél. Ilyen tünetek kialakulásakor a dózis csökkentését / fokozatos leállítását meg kell fontolni. Mánia és delírium A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a mánia és a delírium kialakulását. A betegeknek és gondozóiknak fel kell hívni a figyelmét, hogy a pramipexollal kezelt betegeknél mánia és delírium fordulhat elő. Ilyen tünetek kialakulásakor meg kell fontolni a dózis csökkentését / fokozatos leállítását. Pszichotikus betegek Pszichotikus betegeknek csak abban az esetben adható dopamin-agonista, ha a kezelés várható előnyei felülmúlják a lehetséges veszélyeket. Pramipexollal kezelt betegeknek nem adhatók antipszichotikus gyógyszerek (lásd 4.5 pont). Szemészeti ellenőrzés Rendszeres időközönként, vagy látászavar kialakulásakor ajánlott szemészeti vizsgálatot végezni. Súlyos kardiovaszkuláris betegség Súlyos szív- és érrendszeri betegségben körültekintően kell alkalmazni az Oprymea tablettát. A dopaminerg terápiával összefüggő posturalis hypotonia veszélye miatt különösen a kezelés kezdeti szakaszában célszerű rendszeresen ellenőrizni a betegek vérnyomását. Neuroleptikus malignus szindróma Dopaminerg gyógyszerek hirtelen elvonásakor neuroleptikus malignus szindrómára emlékeztető tünetekeket jelentettek (lásd 4.2 pont). Dopamin-agonista megvonási szindróma (DAWS) A DAWS megjelenését jelentették a dopamin-agonisták adása mellett, beleértve a pramipexolt is (lásd 4.8 pont). Parkinson-kóros betegeknél a kezelés abbahagyását a pramipexol fokozatos dóziscsökkentésével kell végezni (lásd 4.2 pont). Korlátozott mennyiségű adatok alapján megállapítható, hogy az impulzus kontroll zavarokban szenvedő betegek, illetve akik nagy napi dózisban és/vagy nagy kumulatív dózisban kapnak dopamin-agonistákat, nagyobb kockázatnak lehetnek kitéve a DAWS kialakulását tekintve. A megvonási tünetek közé tartozik a levertség, szorongás, depresszió, fáradékonyság, verejtékezés és fájdalom, melyek esetleg nem enyhülnek a levodopa hatására. A pramipexol-kezelés fokozatos leépítése és abbahagyása előtt a betegeket tájékoztatni kell az esetleges megvonási tünetekről. A fokozatos leépítés és abbahagyás alatt a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Súlyos és/vagy tartósan fennálló tünetek esetén meg kell fontolni a pramipexol legalacsonyabb hatásos adagjának átmeneti adagolását. Gyógyszermaradványok a székletben Néhány beteg a székletben megjelenő gyógyszermaradványokról számolt be, amelyek az ép Oprymea retard tablettára hasonlíthatnak. Amennyiben a beteg ilyen megfigyelésről számol be, az orvosnak újra kell értékelnie a beteg terápiára adott válaszát. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Plazmafehérje kötődés A pramipexol rendkívül csekély mértékben (<20%) kötődik plazmafehérjékhez, és emberben elhanyagolható mértékű a biotranszformációja. Ennélfogva nem valószínű, hogy kölcsönhatásba lépne a más, a plazmafehérje kötődést, vagy biotranszformáción keresztül az eliminációt befolyásoló gyógyszerekkel. Mivel az anticholinerg szerek főként biotranszformáción keresztül eliminálódnak, ezért ilyen kölcsönhatás valószínűsége kicsi- jóllehet ezt nem tanulmányozták megfelelő vizsgálatokkal. Nincs farmakokinetikai interakció a szelegilinnel és a levodopával sem. Az aktív renális eliminációs utak inhibitorai/kompetitorai A cimetidin kb. 34%-kal csökkenti a pramipexol renalis clearance-ét, mégpedig minden bizonnyal a vesetubulusok kationos szekréciós transzportrendszerének gátlásával. Ily módon, a vesén keresztül, aktív transzportfolyamatok révén eliminálódó, ill. ezeket a mechanizmusokat gátló gyógyszerek, például cimetidin, amantadin, mexiletin, zidovudin, ciszplatin, kinin és prokainamid és az egyidejűleg adott pramipexol között felléphet kölcsönhatás, ami a pramipexol csökkent renalis clearance-ét eredményezheti. A pramipexol adagjának csökkentése ajánlott, ha ezeket a gyógyszereket az Oprymeával együtt adják. Kombináció levodopával Oprymea és levodopa kombinált alkalmazása esetén az Oprymea dózisának növelésével párhuzamosan célszerű csökkenteni a levodopa, ill. változatlanul hagyni az egyéb antiparkinson gyógyszerek adagját. Additív hatásfokozódás lehetősége miatt a pramipexol-kezelés ideje alatt csak fokozott körültekintéssel szabad más szedatív hatású gyógyszert bevenni, ill. alkoholt fogyasztani (lásd 4.4, 4.7 és 4.8. pont). Antipszichotikus gyógyszerek A pramipexol és antipszichotikumok kombinált alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 pont), pl. ha antagonista hatások várhatók. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A pramipexol hatásait nem tanulmányozták emberben. Az állatkísérletek során patkányon és nyúlon nem bizonyult teratogén hatásúnak, ugyanakkor patkányban az anyaállatokra toxikus dózisban embriotoxikus hatást fejtett ki (lásd 5.3 pont). Az Oprymea tabletta alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve ha a kezelés várható előnyei felülmúlják a magzatot potenciálisan fenyegető veszélyeket. Szoptatás A pramipexol-kezelés emberben gátolja a prolaktin-elválasztást, ill. ezáltal valószínűleg a tejelválasztást is. Emberben nem vizsgálták, hogy a pramipexol kiválasztódik-e az anyatejbe. Patkányban az izotóppal jelzett pramipexol a plazmaszintet meghaladó koncentrációban dúsult az anyatejben. Humán tapasztalatok hiányában az Oprymea tabletta alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt., Ha alkalmazása elkerülhetetlen, abba kell hagyni a szoptatást. Termékenység Nem végeztek az emberi termékenységre gyakorolt hatásokat értékelő vizsgálatokat. Állatkísérletekben a pramipexol, mint az a dopamin-agonistáknál várható, befolyásolta az oestrus ciklusokat, és rontotta a nőstények fertilitását. Ugyanakkor ezek a vizsgálatok nem mutattak ki a hím állatok fertilitását közvetlenül vagy közvetve befolyásoló káros hatásokat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Oprymea nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A pramipexol hallucinációkat és aluszékonyságot okozhat. Az Oprymea tablettát szedő betegeket, akiknél az aluszékonyság és a hirtelen elalvás epizódok jelen vannak, figyelmeztetni kell, hogy tartózkodjanak a gépjárművezetéstől vagy az éberség csökkenése esetén súlyos vagy halálos sérülés veszélyével járó tevékenységektől, és csak abban az esetben vállalkozzanak rájuk (pl. gépek üzemeltetése), ha az említett rendellenességek már megszűntek (lásd még a 4.4, 4.5 és 4.8 pont). 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A placebo-kontrollos vizsgálatok összesített eredményei alapján, amelyek 1778, pramipexolt és 1297, placebót kapó, Parkinson-kóros beteg adatait tartalmazta, gyakran jelentettek mellékhatásokat mindkét csoportban. A pramipexolt kapó betegek 67%-a, és a placebót kapó betegek 54%-a jelentett legalább egy gyógyszermellékhatást. A gyógyszermellékhatások többsége általában a terápia korai szakaszában kezdődik, és legtöbbjük rendszerint elmúlik, még akkor is, ha a terápiát folytatják. A mellékhatások - az egyes szervrendszereken belül - gyakoriság (a mellékhatást várhatóan tapasztaló betegek száma) szerint lettek felsorolva, az alábbi kategóriák szerint: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A Parkinson-kóros betegeknél leggyakrabban előforduló (? 5%) gyógyszermellékhatások, melyek a placebóhoz képest a pramipexol-kezelés esetében gyakrabban jelentkeznek az émelygés, mozgászavarok, hipotónia, szédülés, aluszékonyság, álmatlanság, székrekedés, hallucinációk, fejfájás és fáradtság voltak. Az aluszékonyság előfordulási gyakorisága - 1,5 mg pramipexol sót meghaladó napi dózis alkalmazása esetén - növekedett (lásd 4.2 pont). A levodopával való kombináció esetén gyakrabban jelentkezett mozgászavar (dyskinesia), mint gyógyszermellékhatás. A kezelés kezdeti szakaszában hipotenzió léphet fel, különösen, ha túlságosan gyors ütemben növelik a pramipexol adagját. Szervrendszer Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 00 0 - < 1/10 00) Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések pneumonia Endokrin betegségek és tünetek elégtelen antidiuretikushormonszekréció1 Pszichiátriai kórképek álmatlanság, hallucinációk, szokatlan álmok, zavartság impulzus kontroll zavarok és kényszeres viselkedés tünetei vásárlási kényszer, kóros szerencsejátékszenvedély, nyugtalanság, hypersexualitás, érzékcsalódás, libidózavar, mánia paranoia, delírium, falási kényszer1, hyperphagia1 Idegrendszeri betegségek és tünetek aluszékonyság, szédülés, dyskinesis fejfájás hirtelen elalvás, amnesia, hyperkinesis, syncope Szembetegségek és szemészeti tünetek látásromlás, beleértve a kettőslátást, homályos látást és csökkent látásélességet is Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek szívelégtelenség1 Érbetegségek és tünetek hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe, csuklás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger székrekedés, hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei túlérzékenység, viszketés, bőrkiütés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság, perifériás oedema dopaminagonista megvonási szindróma, beleértve a levertséget, szorongást, depressziót, fáradtságot, verejtékezést és fájdalmat is Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei fogyás, beleértve az étvágy csökkenését is hízás 1 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követően tapasztalták. A gyakoriság 95%-os bizonyossággal nem magasabb a "nem gyakori" kategóriánál, de alacsonyabb lehet. A gyakoriságot nem lehet pontosan meghatározni, mivel a mellékhatás nem fordult elő a 2762, pramipexollal kezelt, Parkinson-kórban szenvedő beteg adatait tartalmazó klinikai vizsgálati adatbázisban. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Aluszékonyság A pramipexol alkalmazása során gyakran fordul elő aluszékonyság, emellett nem gyakran kifejezett napközbeni aluszékonyság és hirtelen elalvás is kialakulhat (lásd még 4.4 pont). Libido zavarok A pramipexol kezelés során nem gyakran a libido megváltozhat (nőhet vagy csökkenhet). Impulzuskontroll zavarok és szenvedélybetegségek A dopamin agonistákkal, köztük az Oprymeával kezelt betegeknél is kóros szerencsejáték-szenvedély, fokozott libidó és hiperszexualitás, vásárlási, költekezési vagy falási kényszer, illetve túlevés jelentkezhet (lásd 4.4 pont). Egy 3090 Parkinson-kóros beteget magába foglaló keresztmetszeti, retrospektív szűrés és eset-kontroll vizsgálat során az összes dopaminerg vagy nem dopaminerg kezelést kapó beteg 13,6%-ánál jelentkezett egy impulzuskontroll zavar 6 hónap után. A megfigyelt manifesztációk közé tartozik a kóros szerencsejáték-szenvedély, a falási, vagy vásárlási kényszer, és kényszeres szexuális viselkedés (hiperszexualitás). Az impulzus kontroll zavarok lehetséges független kockázati tényezői közé tartozott a dopaminerg kezelés és a nagyobb dózisú dopaminerg kezelés, a fiatalabb életkor (?65 év), nőtlenség/hajadonság, és a beteg által jelentett, családban előfordult szerencsejáték-szenvedély. Dopamin-agonista megvonási szindróma Dopamin-agonisták - köztük a pramipexol - fokozatos leépítésekor vagy elhagyásakor nem motoros jellegű mellékhatások léphetnek fel. A tünetek közé tartozik a levertség, szorongás, depresszió, fáradékonyság, verejtékezés és fájdalom (lásd 4.4 pont). Szívelégtelenség Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során a pramipexollal kezelt betegeknél szívelégtelenségről számoltak be. Egy farmako-epidemiológiai vizsgálatban összefüggést találtak a pramipexol használata és a szívelégtelenség magasabb kockázata között ahhoz képest, mint amikor nem alkalmaztak pramipexolt (a megfigyelt kockázati arány: 1,86; 95%-os CI, 1,21-2,85). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Tünetek A jelentős túladagolás kórlefolyásáról nincsenek klinikai adatok. A dopamin-agonista farmakodinámiás tulajdonságaiból adódó várt mellékhatások émelygés, hányás, hyperkinesis, hallucinációk, izgatottság és hypotenzió. Kezelés A dopamin-agonistáktúladagolására nincs ismert antidotum. Központi idegrendszeri izgalom tüneteinek észlelésekor neuroleptikum adására lehet szükség. Túladagolás esetén általános szupportív kezelést kell alkalmazni gyomormosással, intravénás folyadékpótlással, orvosi szén adásával és EKGmonitorozással. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Parkinson-kór elleni gyógyszerek, dopamin-agonisták, ATC kód: N04BC05. Hatásmechanizmus A pramipexol a dopamin-receptorok D2-alcsoportjához nagy szelektivitással és specificitással kötődő dopamin-agonista, mely a D3-receptorok iránt is mutat affinitást, ill. teljes értékű intrinsic dopaminerg aktivitást fejt ki. A pramipexol a corpus striatum dopamin-receptorainak ingerlésével enyhíti a Parkinson-kórban kialakuló mozgászavart. Az állatkísérletek eredményei alapján a pramipexol a dopamin szintézisét, felszabadulását és anyagcseréjét is gátolja. Farmakodinámiás hatások Pramipexollal kezelt egészséges önkéntesekben a prolaktin-elválasztás dózisfüggő csökkenését észlelték. Egy egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, amelyben a pramipexol retard tabletta dózisát a javasoltnál gyorsabban (3 naponként) emelték a 3,15 mg pramipexol bázis (4,5 mg só) napi dózisra, vérnyomás- és szívfrekvencia emelkedést figyeltek meg. Ilyen hatásokat betegeken végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg. Klinikai hatásosság és biztonságosság Parkinson-kór esetén A pramipexol enyhíti az idiopátiás Parkinson-kór okozta panaszokat és tüneteket. A placebokontrollos klinikai vizsgálatok során hozzávetőleg 1800 Hehn & Yahr I-V. stádiumú Parkinson-kórban szenvedő beteget kezeltek pramipexollal. Ezek közül kb. 1000 résztvevő előrehaladott stádiumú betegségben szenvedett, egyidejű pramipexol + levodopa kezelésben részesült, és motoros szövődményeket is elszenvedett. A kontrollos klinikai vizsgálatok tapasztalatai szerint, korai vagy előrehaladott stádiumú Parkinsonkórban kb. 6 hónapig nem csökken a pramipexol hatásossága. A 3 évnél is hosszabb időtartamú nyílt klinikai vizsgálatok során sem észlelték a kezelés hatásosságának csökkenését. Egy kettős-vak, 2 év időtartamú kontrollos vizsgálat során a pramipexollal elkezdett kezelés - a levodopa-terápiához képest - szignifikánsan késleltette a motoros szövődmények kialakulását, ill. csökkentette ezek gyakoriságát. A motoros szövődmények kialakulásának késleltetésére gyakorolt pramipexol-hatás értékelésekor azt is szem előtt kell tartani, hogy a levodopa hatására (az UPDRS [Egységesített Parkinson-betegség Pontozó Skála]-pontszám átlagos változása alapján ítélve) nagyobb mértékben javultak a motoros működések. A hallucinációk és az aluszékonyság a pramipexol-csoportban, a dózisemelés alatt volt gyakoribb. Azonban nem volt jelentős különbség a fenntartó kezelés ideje alatt. Parkinson-kóros betegek pramipexol-kezelésének elkezdése előtt célszerű mindezt fontolóra venni. A pramipexol retard tabletta hatásosságát és biztonságosságát a Parkinson-kór kezelésében egy multinacionális gyógyszerfejlesztő programban vizsgálták, amely 3 randomizált, kontrollos vizsgálatból állt. Két vizsgálatot korai Parkinson-kórban, egy vizsgálatot pedig előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő betegeken végeztek. A pramipexol retard tabletta fölényét a placebóhoz képest 18 hetes kezelés után mutatták ki mind a primer (UPDRS II+III rész pontszáma), mind a kulcsfontosságú szekunder (CGI-I és PGI-I reszponder arány) hatásossági végpontok tekintetében egy kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyben 539, korai Parkinson-kóros beteget vizsgáltak. A hatásosság fennmaradását 33 hétig kezelt betegeknél mutatták ki. A pramipexol retard tabletta nem volt kevésbé hatékony az azonnali felszabadulású pramipexollal összehasonlítva az UPRDS II+III rész pontszámának 33. héten történt meghatározása alapján. Egy kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban összesen 517, előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő, egyidejűleg levodopával is kezelt betegnél a pramipexol retard tabletta fölényét a placebóhoz képest 18 hetes kezelés után mutatták ki mind a primer (UPDRS II+III rész pontszáma), mind a kulcsfontosságú szekunder ("off" időszak) hatásossági végpontok tekintetében. A pramipexol tablettáról ugyanolyan napi dózisú pramipexol retard tablettára egyik napról a másikra történő átállítás hatásosságát és tolerálhatóságát egy kettős-vak klinikai vizsgálatban értékelték korai Parkinson-kórban szenvedő betegeknél. A hatásosság a 103, pramipexol retard tablettára átállított betegből 87-nél megmaradt. Ebből a 87 betegből 82,8%-nál nem változtattak a dózison, 13,8%-nál emelték, és 3,4%-nál csökkentették az adagot. Annak a 16 betegnek a felénél, akik az UPRDS II+III rész pontszáma alapján nem feleltek meg a tartós hatásosság kritériumának, a kiindulási értékhez képest észlelt változást nem ítélték klinikailag relevánsnak. A pramipexol retard tablettára átállított betegek közül csak egynél jelentkezett a gyógyszer leállításához vezető gyógyszermellékhatás. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a pramipexol ret | 
