Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). GIOTRIF 20 mg filmtabletta Fehér-sárgásfehér, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű filmtabletta, egyik oldalán "T20" mélynyomással, a másik oldalán a Boehringer Ingelheim cég logójával. GIOTRIF 30 mg filmtabletta Sötétkék, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű filmtabletta, egyik oldalán "T30" mélynyomással, a másik oldalán a Boehringer Ingelheim cég logójával. GIOTRIF 40 mg filmtabletta Világoskék, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű filmtabletta, egyik oldalán "T40" mélynyomással, a másik oldalán a Boehringer Ingelheim cég logójával. GIOTRIF 50 mg filmtabletta Sötétkék, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán "T50" mélynyomással, a másik oldalán a Boehringer Ingelheim cég logójával. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBoehringer Ingelheim International GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL GIOTRIF 20 mg filmtabletta 20 mg afatinibet tartalmaz (dimaleát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 118 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. GIOTRIF 30 mg filmtabletta 30 mg afatinibet tartalmaz (dimaleát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 176 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. GIOTRIF 40 mg filmtabletta 40 mg afatinibet tartalmaz (dimaleát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 235 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. GIOTRIF 50 mg filmtabletta 50 mg afatinibet tartalmaz (dimaleát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 294 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz (E460) Vízmentes kolloid, szilícium-dioxid (E551) Kroszpovidon (A típusú) Magnézium-sztearát (E470b) Filmbevonat: GIOTRIF 20 mg filmtabletta Hipromellóz (E464) Makrogol 400 Titán-dioxid (E171) Talkum (E553b) Poliszorbát 80 (E433) GIOTRIF 30, 40 és 50 mg filmtabletta Hipromellóz (E464) Makrogol 400 Titán-dioxid (E171) Talkum (E553b) Poliszorbát 80 (E433) Indigókármin alumínium lakk (E132) Javallat4.1 Terápiás javallatok A GIOTRIF monoterápiában javallott a következők kezelésére: • lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőkarcinómában (NSCLC) szenvedő, epidermális növekedésifaktor-receptor- (EGFR) tirozinkináz-gátló kezelésben még nem részesült (TKI-naiv) felnőtt betegek, akiknél EGFR-receptor aktiváló mutáció(k) áll(nak) fenn; • lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, laphámsejtes szövettani típusú, nem kissejtes tüdőkarcinómában (NSCLC) szenvedő felnőtt betegek, akik karcinómája platinaalapú kemoterápia alatt vagy után progrediált (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A GIOTRIF-kezelést onkológiai terápiában jártas szakorvosnak kell elkezdeni és felügyelni. Az EGFR-mutációs státuszt a GIOTRIF-kezelés elkezdése előtt meg kell határozni (lásd 4.4 pont). Adagolás A készítmény javasolt dózisa 40 mg naponta egyszer. Ezt a gyógyszert éhgyomorra kell bevenni. Ételt a gyógyszer bevétele előtt legalább 3 órán át, és a bevételt követően legalább 1 órán át nem szabad fogyasztani (lásd 4.5 és 5.2 pont). A GIOTRIF-kezelést a betegség progressziójáig, vagy addig kell folytatni, amíg a beteg a kezelést már nem tolerálja (lásd alább 1. táblázat). Dózisemelés A dózis maximum napi 50 mg-ra történő emelését lehet mérlegelni azoknál a betegeknél, akik a napi 40 mg-os kezdő dózist jól tolerálják (azaz nincs hasmenés, bőrkiütés, stomatitis, és egyéb a CTCAE szerint 1-es fokozatúnál súlyosabb mellékhatás) a kezelés első ciklusában (21 nap az EGFR-mutáció pozitív NSCLC és 28 nap a laphámsejtes NSCLC esetében). A dózist nem szabad emelni azoknál a betegeknél, akiknél korábban a dózist csökkenteni kellett. A maximális napi dózis 50 mg. Dózismódosítás mellékhatások esetén A tüneti mellékhatások (pl. súlyos/perzisztáló hasmenés vagy a bőrrel kapcsolatos mellékhatások) sikeresen kezelhetők a kezelés felfüggesztésével és a dózis csökkentésével vagy a GIOTRIF-kezelés 1. táblázatban ismertetett leállításával (lásd 4.4 és 4.8 pont). 1. táblázat Dózismódosítás mellékhatások esetén CTCAEa mellékhatások A javasolt adagolás 1. vagy 2. fokú Nem kell megszakítanib Dózismódosítás nem szükséges 2. fokú (tartósc vagy nem tolerálható) vagy ? 3. fokú Megszakítás, amíg a mellékhatások 0/1. fokúvá válnakb A kezelést 10 mg-mal csökkentett dózissal kell újrakezdeni d a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (A mellékhatások szokásos terminológiai kritériumai) b Hasmenés esetén azonnal el kell kezdeni egy hasmenés ellenes gyógyszer (pl. loperamid) szedését és tartós hasmenés esetén a szedést addig kell folytatni, amíg a laza székürítések megszűnnek. c Hasmenés 48 órán túl és/vagy kiütés 7 napon túl d Ha a beteg a 20 mg/nap dózisú GIOTRIF-et nem tolerálja, mérlegelni kell a GIOTRIF végleges leállítását Intersticiális tüdőbetegség (ILD) lehetőségére kell gondolni, ha a betegnél akut légúti tünetek jelentkeznek vagy azok rosszabbodnak, ebben az esetben a kezelést le kell állítani a kivizsgálás idejére. Ha ILD-t diagnosztizálnak, a GIOTRIF adását le kell állítani, és szükség esetén a megfelelő kezelést el kell kezdeni (lásd 4.4 pont). Kihagyott dózis Ha a beteg elfelejt bevenni egy dózist, minél előbb be kell azt vennie, amint eszébe jut. Ha azonban a következő dózis bevételének időpontja 8 órán belül van, az elfelejtett dózist ki kell hagyni. P-glikoprotein-(P-gp) inhibitorok használata Ha P-gp-inhibitorok szedésére van szükség, azokat időben elkülönítve kell bevenni, pl. a P-gpinhibitor dózisát a lehető legnagyobb időbeli eltéréssel kell bevenni a GIOTRIF bevételéhez képest. Tehát a GIOTRIF-hez képest lehetőleg 6 óra (P-gp-inhibitorok napi kétszeri adagolásakor) vagy 12 óra (P-gp-inhibitorok napi egyszeri adagolásakor) eltéréssel kell ezeket alkalmazni (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Károsodott veseműködésű betegek Az afatinib-expozíciót közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél fokozottnak találták (lásd 5.2 pont). Enyhe (eGFR 60-89 ml/perc/1,73 m2), közepesen súlyos (eGFR 30-59 ml/perc/1,73 m2) vagy súlyos (eGFR 15-29 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a kezdő dózis módosítása. A súlyos vesekárosodásban (eGFR 15- 29 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeket ellenőrizni kell, és módosítani kell a GIOTRIF dózisát, amennyiben a beteg nem tolerálja. A 15 ml/perc/1,73 m2 alatti eGFR-értékkel rendelkező vagy dializált betegeknél a GIOTRIF-kezelés nem javasolt. Károsodott májműködésű betegek Az afatinib expozíció nem változik jelentős mértékben enyhe (Child-Pugh A) vagy közepesen súlyos (Child-Pugh B) májkárosodás esetén (lásd 5.2 pont). A kezdő dózis módosítása enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges. A gyógyszer alkalmazását súlyos (Child-Pugh C) májkárosodásban nem vizsgálták. A kezelés ebben a betegcsoportban nem javasolt (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A GIOTRIF-nek nincs releváns alkalmazása gyermekek vagy serdülők esetén NSCLC javallatban. A gyermekek vagy serdülők GIOTRIF-kezelését az egyéb betegségekben szenvedő gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálat nem támasztotta alá (lásd 5.1 és 5.2 pont). A GIOTRIF biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták. Ezért gyermekek vagy serdülők kezelése ezzel a gyógyszerrel nem javasolt. Az alkalmazás módja Ezt a gyógyszert szájon át kell szedni. A tablettákat egészben, vízzel kell bevenni. Ha az egész tabletta lenyelése nem lehetséges, feloldható körülbelül 100 ml szénsavmentes ivóvízben. Más folyadék nem használható. A tablettát széttörés nélkül kell a vízbe dobni, és időnként megkeverve kb. 15 percig oldani, amíg az egészen kis részekre szét nem esik. Az oldatot azonnal meg kell inni. A poharat körülbelül 100 ml vízzel ki kell öblíteni, amit szintén meg kell inni. A diszperziós oldat gyomorszondán keresztül is beadható. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, az afatinibbel, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az EGFR mutációstátuszának értékelése A beteg EGFR-mutációs státuszának értékelése során nagyon fontos a megfelelően validált és megalapozott módszer kiválasztása a fals negatív vagy fals pozitív eredmények kivédése érdekében. Hasmenés A GIOTRIF-kezelés alatt jelentették hasmenés, beleértve a súlyos hasmenés előfordulását (lásd 4.8 pont). A hasmenés kiszáradást eredményezhet vesekárosodással vagy anélkül, ami ritkán fatális kimenetelű. A hasmenés rendszerint a kezelés első 2 hetében jelentkezett. A 3. fokú hasmenés leggyakrabban a kezelés első 6 hetében fordult elő. Fontos a hasmenés proaktív kezelése, beleértve a megfelelő hidrálást hasmenés-ellenes szerekkel kombinálva, különösen a kezelés első hat hetében, amit már a hasmenés első jeleinél el kell kezdeni. Hasmenésellenes gyógyszereket (pl. loperamidot) kell alkalmazni, és szükség esetén a dózist az ajánlott legmagasabb dózisra kell emelni. A hasmenésellenes gyógyszereknek a beteg számára azonnal hozzáférhetőnek kell lenniük, hogy a kezelést a hasmenés első jeleinél el tudják kezdeni, és addig kell folytatni, amíg a laza székürítések legalább 12 órán át nem jelentkeznek. Súlyos hasmenés esetén szükség lehet a kezelés megszakítására és a dózis csökkentésére, vagy a GIOTRIF-kezelés leállítására (lásd 4.2 pont). A dehidrált betegeknek intravénás elektrolit- és folyadékpótlásra lehet szüksége. A bőrt érintő mellékhatások Bőrkiütés/akne jelentkezését jelezték ezzel a gyógyszerrel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A bőrkiütés általában enyhe vagy közepesen súlyos eritémás és akne-szerű kiütés formájában jelentkezik, ami a napsütésnek kitett helyeken jelentkezhet vagy rosszabbodhat. A napnak kitett betegeknek védőruhát és fényvédő készítményt tanácsos alkalmazniuk. A dermatológiai reakciók korai kezelése (pl. emolliensek, antibiotikumok) elősegítheti a folyamatos GIOTRIF-kezelést. Súlyos bőrreakció esetén szükség lehet a kezelés átmeneti megszakítására, a dózis csökkentésére (lásd 4.2 pont), kiegészítő terápiás beavatkozásokra, és ezen bőrgyógyászati elváltozások kezelésében jártas szakorvossal történő konzultációra. Jelentettek bullás, hólyagos és exfoliatív bőrbetegség előfordulást, ritkán Stevens-Johnsonszindrómára és toxicus epidermalis necrolysisre jellemző eseteket. A gyógyszerrel végzett kezelést meg kell szakítani vagy le kell állítani, ha a betegnél súlyos bullás, hólyagos vagy exfoliatív elváltozás alakul ki (lásd 4.8 pont). Női nem, alacsony testtömeg és fennálló vesekárosodás Nagyobb afatinib expozíciót figyeltek meg nőknél, alacsony testtömegű betegeknél, valamint fennálló vesekárosodás esetén (lásd 5.2 pont). Ez a mellékhatások, különösen hasmenés, bőrkiütés/akne és stomatitis kialakulásának nagyobb kockázatát eredményezheti. Ezekkel a kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél szoros monitorozás javasolt. Intersticiális tüdőbetegség (ILD) Vannak jelentések ILD vagy ILD-szerű mellékhatások (pl. tüdő infiltrátum, pneumonitis, akut légzési distress szindróma, allergiás alveolitis) előfordulásáról, fatális esteket is beleértve, NSCLC miatt GIOTRIF-fel kezelt betegeknél. Az ILD-szerű mellékhatásokat az összes klinikai vizsgálat során GIOTRIF-fel kezelt betegek 0,7%-ánál észlelték (köztük a betegek 0,5%-ánál a CTCAE szerinti ? 3. fokú ILD-szerű mellékhatásokat észleltek). Nem vizsgáltak olyan betegeket, akiknek a kórelőzményében ILD szerepel. Amennyiben a betegnél akutan alakulnak ki és/vagy megmagyarázhatatlanul romlanak a légúti tünetek (pl. nehézlégzés, köhögés vagy láz), alapos kivizsgálás szükséges az ILD kizárására. A gyógyszerkészítménnyel végzett kezelést meg kell szakítani a tünetek kivizsgálásának idejére. Amennyiben ILD-t diagnosztizálnak, a GIOTRIF adását véglegesen abba kell hagyni, és a szükséges, megfelelő kezelést kell kezdeni (lásd 4.2 pont). Súlyos májkárosodás Májelégtelenséget, fatális eseteket is beleértve a betegek kevesebb mint 1%-nál jelentettek a gyógyszeres kezelés alatt. Ezeknél a betegeknél zavaró tényezők közé tartozott a fennálló májbetegség és/vagy a fennálló malignus betegség progressziójával összefüggő komorbiditás. Fennálló májbetegség esetén a májfunkciós vizsgálatok rendszeres ellenőrzése javasolt. A pivotális vizsgálatokban 3. fokú glutamát-piruvát-transzam (GPT) és glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) szintemelkedést figyeltek meg a napi 40 mg-mal kezelt, kiinduláskor normális májfunkciójú betegek 2,4%-nál (LUX-Lung 3), illetve 1,6%-ánál (LUX-Lung 8). A LUX-Lung 3 vizsgálatban a 3-as fokozatú GPT/GOT-emelkedés körülbelül 3,5-ször gyakoribb volt azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási májfunkciós értékeik kórosak voltak. A LUX-Lung 8 vizsgálatban nem fordult elő 3-as fokozatú GPT/GOT-emelkedés azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási májfunkciós értékek kórosak voltak (lásd 4.8 pont). Az adagolás megszakítására lehet szükség a májfunkciós értékek romlása esetén (lásd 4.2 pont). Ha a betegnél a GIOTRIF adása során súlyos májkárosodás alakul ki, a kezelést le kell állítani. Gastrointestinalis perforatiók Gastrointestinalis perforatiót - köztük halálos kimenetelűt is - jelentettek a randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatokban a GIOTRIF-fel kezelt betegek 0,2%-ánál. Az esetek többségében a gastrointestinalis perforatio egyéb rizikófaktorokkal társult, ilyen például a kortikoszteroidok, NSAID-ok vagy antiangiogén szerek együttes szedése, korábban fennálló gasrtointestinalis fekély; eleve fennálló diverticularis betegség, életkor; vagy a perforatio helyén lévő metasztázisok. Véglegesen le kell állítani a GIOTRIF alkalmazását azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés során gastrointestinalis perforatio alakul ki. Keratitis Azonnal szemész szakorvoshoz kell fordulni akut vagy súlyosbodó szemgyulladás, könnyezés, fényérzékenység, homályos látás, szemfájdalom és/vagy szempirosság esetén. Ha keratitis ulcerativát diagnosztizálnak, a kezelést fel kell függeszteni, vagy abba kell hagyni. Keratitis diagnózisa esetén a kezelés folytatásának előnyeit és kockázatát gondosan mérlegelni kell. A gyógyszer csak elővigyázatosan alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében keratitis, keratitis ulcerativa vagy súlyos szemszárazság szerepel. A kontaktlencse használat szintén a keratitis és fekélyképződés kockázati tényezője (lásd 4.8 pont). Balkamrafunkció HER2-gátlással kapcsolatosan balkamra-diszfunkció jelentkezhet. A rendelkezésre álló klinikai vizsgálati adatok nem utalnak arra, hogy ez a gyógyszer a szív kontraktilitására mellékhatást gyakorolna. A gyógyszert nem tanulmányozták azonban kóros balkamrai ejekciós frakciójú (LVEF), vagy jelentős szívbetegségben szenvedő betegeknél. Kardiális kockázati tényező esetén, és a LVEF-t érintő állapotokban a szívműködés monitorozását mérlegelni kell, a LVEF kiinduláskori és a kezelés alatti vizsgálatával. Ha a kezelés alatt a betegnél jelentős szívtünetek jelentkeznek, mérlegelni kell a LVEF vizsgálatát is magában foglaló kardiális monitorozást. A normálérték alsó határa alatti ejekciós frakció esetén mérlegelni kell kardiológiai konzílium elrendelését, valamint a kezelés megszakítását vagy leállítását. P-glikoprotein- (P-gp) interakciók A P-gp erős induktoraival végzett egyidejű kezelés csökkentheti az afatinib expozíciót (lásd 4.5 pont). Laktóz Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A GIOTRIF kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kezelés alatt néhány betegnél a szemet érintő mellékhatásokról (conjunctivitis, szemszárazság, keratitis) számoltak be (lásd 4.8 pont), amelyek befolyásolhatják a beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeit. 4.9 Túladagolás Tünetek A legnagyobb afatinib-dózis a korlátozott számú betegen végzett I. fázisú klinikai vizsgálatokban 160 mg volt naponta egyszer, 3 napon át, és 100 mg naponta egyszer, 2 héten keresztül. Ezeknél a dózisoknál elsősorban bőrgyógyászati (bőrkiütés/akne) és gasztrointesztinális (különösen hasmenés) mellékhatásokat figyeltek meg. Két egészséges serdülőnél a túladagolás magában foglalta 360 mg afatinib bevételét (kevert gyógyszerfogyasztás részeként); ezek mellékhatásai hányinger, hányás, gyengeség, szédülés, fejfájás, hasi fájdalom és amilázemelkedés (a normál felső érték <1,5-szerese) voltak. Mindkét egyén felgyógyult ezekből a mellékhatásokból. Kezelés A gyógyszer túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. Túladagolás gyanúja esetén a GIOTRIF adását le kell állítani, és szupportív kezelést kell kezdeni. Ha indikált, a fel nem szívódott afatinib eliminációja elősegíthető hánytatással vagy gyomormosással. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Kölcsönhatás a gyógyszertranszport-rendszerekkel A P-glikoprotein (P-gp) és a mellrák-rezisztencia fehérje- (BCRP) inhibitorok hatása az afatinibre Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az afatinib a P-gp és a BCRP szubsztrátja. Ha az erős P-gp és BCRP inhibitor ritonavirt (200 mg naponta kétszer 3 napon át) egy órával az egyszeri 20 mg-os GIOTRIF dózis előtt adták, az afatinib expozíció 48%-kal (a görbe alatti terület, AUC0-?) és 39%-kal (maximális plazmakoncentráció, Cmax) nőtt. Ezzel szemben, ha a ritonavirt a 40 mg GIOTRIF-fel egyidejűleg vagy 6 órával utána adták, az afatinib relatív biohasznosulása 119% (AUC0-?) és 104% (Cmax), illetve 111% (AUC0-?) és 105% (Cmax) volt. Ezek alapján az erős P-gp inhibitort (többek között, de nem kizárólag a ritonavir, ciklosporin A, ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, verapamil, kinidin, takrolimusz, nelfinavir, szakvinavir és amiodaron) a GIOTRIF bevételétől időben elkülönítve, lehetőleg 6-12 óra eltéréssel kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). A P-gp-induktorok hatása az afatinibre A rifampicinnel (600 mg naponta egyszer 7 napon át), a P-gp erős induktorával végzett előkezelés a plazma afatinib expozícióját 34%-kal (AUC0-?) és 22%-kal (Cmax) csökkentette egyszeri 40 mg GIOTRIF adását követően. Az erős P-gp-induktorok (többek között, de nem kizárólag a rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)) csökkenthetik az afatinib expozíciót (lásd 4.4 pont). Az afatinib P-gp-szubsztrátokra kifejtett hatása In vitro adatok alapján az afatinib a P-gp mérsékelt inhibitora. A klinikai adatok alapján azonban nem valószínű, hogy a GIOTRIF-kezelés megváltoztatja más P-gp-szubsztrátok plazmakoncentrációját. Kölcsönhatás a BCRP-vel Az in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az afatinib a BCRP-transzporter szubsztrátja és inhibitora. Az afatinib fokozhatja az orálisan adott BCRP-szubsztrát (többek között, de nem kizárólag roszuvasztatin és szulfaszalazin) biohasznosulását. Az étkezés hatása az afatinibre Nagy zsírtartalmú étel egyidejű fogyasztása szignifikánsan csökkentette az afatinib expozíciót, a Cmax-ot körülbelül 50%-kal, az AUC0-?-t pedig 39%-kal. A gyógyszert éhgyomorra kell bevenni (lásd 4.2 és 5.2 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonsági profil összefoglalása A mellékhatások (adverse reactions, ADR) típusa általában az afatinib EGFR gátlásának hatásmódjával függött össze. Az összes mellékhatás összefoglalóját a 2. táblázat tartalmazza. A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés és a bőrt érintő mellékhatások (lásd 4.4 pont), valamint a stomatitis és paronychia (lásd még 3., 4. és 5. táblázat) voltak. Általánosságban, a dózis csökkentése (lásd 4.2 pont) csökkentette a gyakori mellékhatások előfordulását. A napi egyszer 40 mg GIOTRIF-fel kezelt betegeknél a dózist mellékhatások miatt a betegek 57%-ánál kellett csökkenteni a LUX-Lung 3 vizsgálatban, és a betegek 25%-ánál a LUX-Lung 8 vizsgálatban. A mellékhatásként jelentkező hasmenés, illetve bőrkiütés/akne miatti kezelésmegszakítás 1,3%, illetve 0% volt a LUX-Lung 3 vizsgálatban, és 3,8%, illetve 2,0% a LUX-Lung 8 vizsgálatban. ILD-szerű mellékhatásokról az afatinibbel kezelt betegek 0,7%-ánál számoltak be. Jelentették bullás, hólyagos exfoliatív bőrbetegség előfordulását, ritkán Stevens-Johnson-szindrómára és toxicus epidermalis necrolysisre jellemző eseteket, bár ezeknél az eseteknél valószínűleg más etiológia játszott szerepet (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázat a mellékhatások gyakoriságát foglalja össze az összes NSCLC vizsgálatból és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján, ahol napi 40 mg vagy 50 mg GIOTRIF monoterápiával kezelték a betegeket. A mellékhatásokat gyakoriság szerint, a következő egyezményes módon osztályozták: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatásokat csökkenő súlyossági sorrendben adjuk meg. 2. táblázat A mellékhatások összefoglalása gyakorisági kategóriák szerint Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Fertőző betegségek és parazitafertőzések Paronychia1 Cystitis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy Dehidráció Hipokalémia Idegrendszeri betegségek és tünetek Ízérzési zavar Szembetegségek és szemészeti tünetek Conjunctivitis Szemszárazság Keratitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Orrvérzés Orrfolyás Intersticiális tüdőbetegség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Stomatitis2 Hányinger Hányás Emésztési zavar Ajakgyulladás Pancreatitis Gastrointestinalis perforatio Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett alaninaminotranszferáz-szint Emelkedett aszpartátaminotranszferáz-szint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés3Akne-szerű dermatitis4Viszketés5 Bőrszárazság6 Palmaris-plantaris erythrodysaesthesia szindróma Köröm- rendellenességek8 Stevens- Johnsonszindróma78Toxicus epidermalis necrolysis7 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vesekárosodás/ Veseelégtelenség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömegcsökkenés Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A LUX-Lung 3 és LUX-Lung 7 vizsgálatban GIOTRIF-fel kezelt betegeknél nagyon gyakran, a betegek legalább 10%-ánál előforduló mellékhatásokat a 3. és 4. táblázatban foglaljuk össze a National Cancer Institue - Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) fokozatbeosztása szerint. 3. táblázat Nagyon gyakori mellékhatások a LUX-Lung 3 vizsgálatban GIOTRIF (40 mg/nap) N=229 Pemetrexed/ Ciszplatin N=111 NCI-CTC fokozat Bármilyen fokozat 3 4 Bármilyen fokozat 3 4 MedDRA által javasolt kifejezés % % % % % % Fertőző betegségek és parazitafertőzések Paronychia9 57,6 11,4 0 0 0 0 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy 20,5 3,1 0 53,2 2,7 0 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Orrvérzés 13,1 0 0 0,9 0,9 0 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés 95,2 14,4 0 15,3 0 0 Stomatitis10 69,9 8,3 0,4 13,5 0,9 0 Ajakgyulladás 12,2 0 0 0,9 0 0 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés11 70,3 14 0 6,3 0 0 Akne-szerű dermatitis12 34,9 2,6 0 0 0 0 Bőrszárazság13 29,7 0,4 0 1,8 0 0 Viszketés14 19,2 0,4 0 0,9 0 0 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömegcsökkenés 10,5 0 0 9,0 0 0 4. táblázat Nagyon gyakori mellékhatások a LUX-Lung 7 vizsgálatban GIOTRIF (40 mg/nap) N=160 Gefitinib N=159 NCI-CTC fokozat Bármilyen fokozat 3 4 Bármilyen fokozat 3 4 MedDRA által javasolt kifejezés % % % % % % Fertőző betegségek és parazitafertőzések Paronychia1 57,5 1,9 0 17,0 0,6 0 Cystitis2 11,3 1,3 0 7,5 1,3 0,6 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy 27,5 1,3 0 24,5 1,9 0 Hypokalaemia3 10,6 2,5 1,3 5,7 1,3 0 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Orrfolyás4 19,4 0 0 7,5 0 0 Orrvérzés 18,1 0 0 8,8 0 0 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés 90,6 13,8 0,6 64,2 3,1 0 Stomatitis5 64,4 4,4 0 27,0 0 0 Hányinger 25,6 1,3 0 27,7 1,3 0 Hányás 19,4 0,6 0 13,8 2,5 0 Dyspepsia 10,0 0 0 8,2 0 0 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett alanin-aminotranszferáz szint 11,3 0 0 27,7 8,8 0,6 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés 6 80,0 7,5 0 67,9 3,1 0 Bőrszárazság 32,5 0 0 39,6 0 0 Viszketés 7 25,6 0 0 25,2 0 0 Akne-szerű dermatitis 8 23,8 1,9 0 32,1 0,6 0 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz 13,8 0 0 6,3 0 0 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömegcsökkenés 10,0 0,6 0 5,7 0,6 0 1 Beleértve: Paronychia, körömfertőzés, körömágyfertőzés 2 Beleértve: Cystitis, húgyúti fertőzés 3 Beleértve: Hypokalaemia, a vér csökkent káliumszintje 4 Beleértve: Orrfolyás, orrüregi gyulladás 5 Beleértve: Stomatitis, aftás szájnyálkahártya-gyulladás, nyálkahártya-gyulladás, szájfekély, nyálkahártya-erózió 6 Beleértve a bőrkiütések preferált kifejezések közé tartozó csoportot is 7 Beleértve: Viszketés, generalizált viszketés 8 Beleértve: Akne-szerű dermatitis, akne Eltérések a májfunkciós vizsgálatokban Kóros májfunkciós értékeket (többek között emelkedett GOT- és GPT-értékeket) megfigyeltek 40 mg GIOTRIF-et kapó betegeknél. Ezek az emelkedések főleg átmenetiek voltak és nem tették szükségessé a kezelés megszakítását. 2-es fokozatú (a normál felső értékének 2,5-5-szörösét elérő) GPTemelkedés a gyógyszerrel kezelt betegek < 8%-nál jelentkezett. 3-as fokozatú (a normál felső értékének 5-20-szorosát elérő) GPT-emelkedés a GIOTRIF-fel kezelt betegek < 4%-nál jelentkezett (lásd 4.4 pont). Kiválasztott mellékhatások leírása A LUX-Lung 8 vizsgálatban GIOTRIF-fel kezelt betegek legalább 10%-ánál előforduló nagyon gyakori mellékhatásokat az 5. táblázatban foglaljuk össze a National Cancer Institue - Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) fokozat beosztása szerint. 5. táblázat Nagyon gyakori mellékhatások a LUX-Lung 8 vizsgálatban* GIOTRIF (40 mg/nap) N=392 Erlotinib N=395 NCI-CTC fokozat Bármely fokozat 3 4 Bármely fokozat 3 4 MedDRA által javasolt kifejezés % % % % % % Fertőző betegségek és parazitafertőzések Paronychia1 11,0 0,5 0 5,1 0,3 0 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy 24,7 3,1 0 26,1 2,0 0 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés 74,7 9,9 0,8 41,3 3,0 0,3 Stomatitis2 30,1 4,1 0 10,6 0,5 0 Hányinger 20,7 1,5 0 16,2 1,0 0,3 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés3 60,7 5,4 0 56,7 8,1 0 Akne-szerű dermatitis4 14,0 1,3 0 18,0 2,5 0 * A nemkívánatos eseményt mutató betegek gyakorisága tekintet nélkül az oki összefüggésre 1 Beleértve: Paronychia, körömfertőzés, körömágyfertőzés 2 Beleértve: Stomatitis, aftás szájnyálkahártya-gyulladás, nyálkahártya-gyulladás, szájfekély, szájüregi nyálkahártya-erózió, nyálkahártya-erózió, nyálkahártya-fekély 3 Beleértve a bőrkiütések preferált kifejezések közé tartozó csoportot is 4 Beleértve: Akne, gennyes akne, akne-szerű dermatitis Eltérések a májfunkciós vizsgálatokban Kóros májfunkciós értékeket (többek között emelkedett GPT- és GOT-értékeket) figyeltek meg 40 mg GIOTRIF-et szedő betegeknél. Ezek az emelkedések főleg átmenetiek voltak, és nem tették szükségessé a kezelés megszakítását. 2-es fokozatú GPT-emelkedés a GIOTRIF-fel kezelt betegek 1%-ánál, míg 3-as fokozatú emelkedés 0,8%-uknál jelentkezett (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EB03 Hatásmechanizmus Az afatinib egy potens és szelektív, irreverzibilis ErbB-család-blokkoló. Az afatinib kovalensen kötődik és irreverzibilisen blokkolja az ErbB-család tagjai közé tartozó összes homo- és heterodimer formát, az EGFR-t (ErbB1), HER2-t (ErbB2), ErbB3-at és ErbB4-et. Farmakodinámiás hatások Az aberráns ErbB-szignál, amit kiválthat például receptormutáció és/vagy felerősödés és/vagy receptor ligand overexpresszió, hozzájárul a malignus fenotípus kialakulásához. Az EGFR mutációja a tüdőrák egy jól megkülönböztethető molekuláris altípusát definiálja. ErbB-út deregulációs, nem klinikai betegség modellekben az afatinib önmagában hatékonyan blokkolja az ErbB-receptor szignalizációt, ami a tumornövekedés gátlását vagy a tumor regresszióját eredményezi. A gyakori EGFR-mutációjú (Del 19, L858R) és a kevésbé gyakori, a 18-as exonon (G719X) és a 21-es exonon (L861Q) EGFR-mutációjú tumorok különösen érzékenyek az afatinib kezelésre nem-klinikai és klinikai körülmények között is. Korlátozott nem-klinikai és/vagy klinikai aktivitást figyeltek meg olyan NSCLC tumorokban, amelyekben a 20-as exonon inszerciós mutáció található. Az afatinibbel szembeni szerzett rezisztencia fő kialakulási mechanizmusa egy második T790M mutáció megjelenése, és a T790M tartalmú allél gén magas kópiaszáma, ami in vitro összefüggést mutat a rezisztencia mértékével. A T790M mutáció az afatinib mellett a betegség progresszióját mutató daganatos betegek körülbelül 50%-ában található meg, és ebben az esetben a T790M-et célzó EGFR TKI-k jönnek szóba következő vonalbeli kezelési lehetőségként. Preklinikai vizsgálatok alapján az afatinibbel szembeni rezisztencia egyéb lehetséges mechanizmusait is felvetették, klinikailag pedig MET-gén amplifikációt figyeltek meg. Klinikai hatásosság és biztonságosság GIOTRIF EGFR-mutációkkal járó nem kissejtes tüdőkarcinómában (NSCLC) szenvedő betegeknél LUX-Lung 3 Elsővonalbeli kezelésként vizsgálták a GIOTRIF hatékonyságát és biztonságosságát EGFR-mutáció pozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló (IIIB-s vagy IV-es stádiumú) NSCLC-ben szenvedő betegeknél egy globális, randomizált, multicentrikus, nyílt vizsgálatban. A betegeknél 29 különböző EGFR-mutációt vizsgáltak polimeráz láncreakció (PCR) alapú módszerrel (TheraScreen(r): EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd.). A betegek véletlen besorolás alapján (2:1) napi egyszer 40 mg GIOTRIF-et kaptak, vagy 6 cikluson keresztül pemetrexed/ciszplatin kezelésben részesültek. A randomizált betegek 65%-a volt nő, a medián életkor 61 év volt, a kiindulási ECOG státusz 0 (39%) vagy 1 (61%) volt, a betegek 26%-a volt kaukázusi és 72%-a ázsiai. A betegek 89%-ának voltak gyakori EGFR-mutációi (Del 19 vagy L858R). A primer végpont a független vizsgáló által meghatározott progressziómentes túlélés (PFS) volt. A szekunder végpontok közé tartozott a teljes túlélés és az objektív válaszarány. Az elemzés időpontjában, vagyis 2013. november 14-én értékelve, az afatinib-karon 176 betegnél (76,5%), míg a kemoterápiás karon 70 betegnél (60,9%) lépett fel a progressziómentes túlélés elemzést érintő esemény, vagyis a betegség központi, független értékelés alapján meghatározott progressziója vagy elhalálozás. A hatásossági eredményeket az 1. ábra, valamint a 6. és 7. táblázat mutatja. LUX-Lung 6 A GIOTRIF hatásosságát és biztonságosságát IIIB/IV. stádiumú, EGFR-mutáció-pozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló tüdő adenocarcinomában szenvedő ázsiai betegeknél egy randomizált, multicentrikus, nyílt vizsgálatban értékelték. A LUX-Lung 3 vizsgálathoz hasonlóan a korábban nem kezelt NSCLC-ban szenvedő betegeket szűrtek az EGFR-mutációkra TheraScreen(r) alkalmazásával: EGFR29 Mutation Kit, (Qiagen Manchester Ltd.). A randomizált betegek közül 65% volt nő, a medián életkor 58 év volt, és az összes beteg az ázsiai rasszba tartozott. A gyakori EGFR-mutációkat hordozó betegek a vizsgálati populáció 89%-át tették ki. A primer végpont a központi független értékelés alapján meghatározott progressziómentes túlélés volt. A szekunder végpontok közé a teljes túlélés és az objektív válaszarány tartozott. EGFR-mutációpozitív betegeknél mindkét vizsgálat a progressziómentes túlélés szignifikáns javulását mutatta a GIOTRIF-kezelés mellett, a kemoterápiához képest. A hatásossági eredményeket az 1. ábra (LUX-Lung 3), valamint a 6. és 7. táblázat (LUX-Lung 3 és 6) foglalja össze. A 7. táblázat mutatja a betegek azon alcsoportjának eredményeit, akiknél két gyakori EGFR-mutáció - a Del 19 és az L858R - állt fenn. 1. ábra A független vizsgáló által meghatározott PFS Kaplan-Meier-görbéje kezelési csoportonként a LUX-Lung 3 vizsgálatban (teljes populáció) 6. A GIOTRIF vs. pemetrexed/ciszplatin (LUX-Lung 3), illetve gemcitabin/ciszplatin (LUX-Lung 6) vizsgálat hatásossági eredményei (független vizsgálat) LUX-Lung 3 LUX-Lung 6 GIOTRIF (N=230) Pemetrexed/ Ciszplatin (N=115) GIOTRIF (N=242) Gemcitabin/ Ciszplatin (N=122) Progressziómentes túlélés Hónap (medián) 11,2 6,9 11,0 5,6 Relatív hazárd (HR) (95%-os CI) 0,58 (0,43-0,78) 0,28 (0,20-0,39) p-érték15 0,0002 <0,0001 1 éves PFS-arány 48,1% 22,0% 46,7% 2,1% Objektív válaszarány (CR + PR)16 56,5% 22,6% 67,8% 23,0% Esélyhányados (OR) (95%-os CI) 4,80 (2,89-8,08) 7,57 (4,52-12,68) p-érték1 <0,0001 <0,0001 Teljes túlélés (OS) Hónap (medián) 28,2 28,2 23,1 23,5 Relatív hazárd (HR) (95%-os CI) 0,88 (0,66-1,17) 0,93 (0,72-1,22) p-érték1 0,3850 0,6137 7. A GIOTRIF vs pemetrexed/ciszplatin (LUX-Lung 3), illetve a gemcitabin/ciszplatin (LUX-Lung 6) vizsgálat hatásossági eredményei a PFS és az OS tekintetében az EGFR-mutáció előre meghatározott Del 19 és L858R alcsoportjaiban (független vizsgálat) LUX-Lung 3 LUX-Lung 6 Del 19 GIOTRIF (N=112) Pemetrexed/ Ciszplatin (N=57) GIOTRIF (N=124) Gemcitabin/ Ciszplatin (N=62) Progressziómentes túlélés Hónap (medián) 13,8 5,6 13,1 5,6 Relatív hazárd (HR) (95%-os CI) 0,26 (0,17-0,42) 0,20 (0,13-0,33) p-érték17 <0,0001 <0,0001 Teljes túlélés (OS) Hónap (medián) 33,3 21,1 31,4 18,4 Relatív hazárd (HR) (95%-os CI) 0,54 (0,36-0,79) 0,64 (0,44-0,94) p-érték1 0,0015 0,0229 L858R GIOTRIF (N=91) Pemetrexed/ Ciszplatin (N=47) GIOTRIF (N=92) Gemcitabin/ Ciszplatin (N=46) Progressziómentes túlélés Hónap (medián) 10,8 8,1 9,6 5,6 Relatív hazárd (HR) (95%-os CI) 0,75 (0,48-1,19) 0,31 (0,19-0,52) p-érték1 0,2191 <0,0001 Teljes túlélés (OS) Hónap (medián) 27,6 40,3 19,6 24,3 Relatív hazárd (HR) (95%-os CI) 1,30 (0,80-2,11) 1,22 (0,81-1,83) p-érték1 0,2919 0,3432 8. A tünetek kimenetele GIOTRIF, illetve kemoterápia esetében a LUX-Lung 3 és LUX-Lung 6 vizsgálatban (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13) LUX-Lung 3 Köhögés Nehézlégzés Fájdalom A javult betegek %-os arányaa 67% vs. 60%; p=0,2133 65% vs. 50%; p=0,0078 60% vs. 48%; p=0,0427 Az állapotromlásig eltelt idő mediánja (hónap) a,b 27,0 vs. 8,0 HR: 0,60; p=0,0062 10,4 vs. 2,9 HR: 0,68; p=0,0129 4,2 vs. 3,1 HR: 0,83; p=0,1882 LUX-Lung 6 Köhögés Nehézlégzés Fájdalom A javult betegek %-os arányaa 76% vs. 55%; p=0,0003 71% vs. 48%; p <0,0001 65% vs. 47%; p=0,0017 Az állapotromlásig eltelt idő mediánja (hónap) a,b 31,1 vs. 10,3 HR: 0,46; p=0,0001 7,7 vs. 1,7 HR: 0,53; p <0,0001 6,9 vs. 3,4 HR: 0,70; p=0,0220 a A GIOTRIF vs. kemoterápia esetén kapott értékek, logisztikus regresszión alapuló p-érték b Az állapotromlásig eltelt időre vonatkozó, rétegzett lograng próbán alapuló p-érték LUX-Lung 2 A LUX-Lung 2 egy egykarú, fázis II vizsgálat volt, amelyet 129 EGFR TKI-naiv, IIIB. vagy IV. stádiumú EGFR-mutációs tüdő-adenocarcinomában szenvedő betegeken végeztek. A betegeket elsővonalbeli (N=61) vagy másodvonalbeli (azaz egy korábbi sikertelen kemoterápiát követő) (N=68) csoportba sorolták be. A 61 elsővonalban kezelt betegnél független vizsgáló áttekintése alapján a megerősített ORR 65,6% és a DCR 86,9% volt. A medián PFS 12 hónap volt független áttekintés alapján. A hatásosság hasonlóan magas volt azon betegcsoportban is, akik korábban kemoterápiát kaptak (N=68; ORR: 57,4%; az átlagos PFS független áttekintés alapján 8 hónap). A frissített medián OS az első- és másodvonalbeli kezelésben 31,7, illetve 23,6 hónap volt. LUX-Lung 7 A LUX-Lung 7 egy randomizált, globális, nyílt elrendezésű, 2b fázisú vizsgálat az elsővonalbeli kezelésként alkalmazott GIOTRIF hatásosságának és biztonságosságának vizsgálatára lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus (IIIB. vagy IV. stádiumú) tüdő-adenocarcinomában szenvedő, és EGFR-mutációval rendelkező betegek esetében. A betegeknél szűrték az aktiváló EGFR-mutációk (Del 19 és/vagy L858R) jelenlétét (TheraScreen(r) EGFR RGQ PCR Kit használatával, gyártja: Qiagen Manchester Ltd.). A betegeket (N=319) naponta egyszer, szájon át adott 40 mg GIOTRIF(r)-re (N=160) vagy naponta egyszer, szájon át adott 250 mg gefitinibre (N=159) randomizálták (1:1 arányban). A randomizációt a betegek EGFR mutációs státusza (Del 19; L858R), valamint az agyi metasztázisok jelenléte (igen vagy nem) alapján rétegezték. A randomizált betegek 62%-a volt nő, a medián életkor 63 év volt, a betegek 16%-ánál állt fenn agyi metasztázis, a kiindulási ECOG teljesítmény státusz a betegek 31%-ánál 0, és 69%-uknál 1 volt, 57%-uk volt ázsiai és 43%-uk nem ázsiai. A betegeknek 19-es exon deléció (58%) vagy 21-es exon L858R pontmutáció típusba (42%) sorolható EGFR-mutációt tartalmazó tumormintájuk volt. Az elsődleges társvégpontok a független értékelés alapján meghatározott PFS, valamint az OS voltak. A másodlagos végpontok az ORR és DCR voltak. A GIOTRIF az EGFR-mutációra pozitív betegeknél a gefitinibhez viszonyítva a PFS és az ORR szignifikáns javulást idézett elő. A hatásossági eredmények összefoglalása a 9. táblázatban található. 9. A GIOTRIF vs. gefitinib (LUX-Lung 7) vizsgálat hatásossági eredményei a 2015 augusztusában végzett elsődleges elemzés alapján GIOTRIF (N=160) Gefitinib (N=159) Kockázati hányados/ Esélyhányados (95%-os CI) p-érték2 Medián progressziómentes túlélés (PFS) (hónap), teljes vizsgálati populáció 18 hónapos PFS-arány 24 hónapos PFS-arány 11,0 27% 18% 10,9 15% 8% HR: 0,73 (0,57-0,95) 0,0165 Medián teljes túlélés (OS) (hónap)1, teljes vizsgálati populáció Életben van 18 hónap elteltével Életben van 24 hónap elteltével 27,9 71% 61% 24,5 67% 51% HR: 0,86 (0,66; 1,12) 0,2580 Objektív válaszarány (CR + PR)3 70% 56% OR: 1,87 (1,12; 2,99) 0,0083 1 A teljes túlélési (OS) eredmények az 2016 áprilisában végzett elsődleges elemzésből származnak, amely időpontig 109 (68,1%) esemény fordult elő a GIOTRIF-karon, és 117 (73,6%) esemény a gefitinib-karon. 2 A PFS/OS-re vonatkozó, rétegzett lograng-próbán alapuló p-érték; az objektív válaszarányra vonatkozó, logisztikus regresszión alapuló p-érték 3 CR = complete response (teljes válasz); PR = partial response (részleges válasz) A DEL 19 mutációkat és L858R mutációkat hordozó betegek PFS kockázati aránya 0,76 (95%-os CI [0,55; 1,06]; p=0,1071) volt az afatinib-karon, míg 0,71 (95%-os CI [0,47; 1,06]; p=0,0856) a gefitinib-karon. A GIOTRIF hatásosságának elemzése nem gyakori EGFR-mutációkat (LUX-Lung 2, 3 és 6) hordozó daganatú EGFR TKI-naiv betegeknél Három klinikai vizsgálatban (III. fázisú LUX-Lung 3 és 6, és egykaros II. fázisú LUX-Lung 2) prospektív tumor genotipizálással értékelték a GIOTRIF hatékonyságát összesen 75 TKI-naiv, nem gyakori EGFR-mutációt (ahol egyik sem volt DEL 19 vagy L858R mutáció) hordozó előrehaladott (IIIb-IV-es stádiumú) tüdő adenocarcinómában szenvedő beteg adatainak elemzésével. A betegeket naponta egyszer 40 mg (mindhárom vizsgálatban) vagy 50 mg (LUX-Lung 2) GIOTRIF-fel kezelték szájon keresztül. G719X (N=18), L861Q (N=16) vagy S768I szubsztitúciós mutációt (N=8) hordozó adenokarcinómás betegeknél a megerősített ORR 72,2%, 56,3%, illetve 75,0%, a válasz medián időtartama pedig 13,2, 12,9, valamint 26,3 hónap volt. A 20-as exon inszercióját (N=23) hordozó adenocarcinomás betegeknél a megerősített ORR 8,7%, a válasz medián időtartama pedig 7,1 hónap volt. De novo T790M (N=14) mutációt hordozó adenocarcinomás betegeknél a megerősített ORR 14,3%, a válasz medián időtartama pedig 8,3 hónap volt. GIOTRIF laphámsejtes szövettani típusú NSCLC-ben szenvedő betegeknél A laphámsejtes szövettani típusú előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél másodvonalbeli kezelésként alkalmazott GIOTRIF hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, nyílt, globális III. fázisú vizsgálatban, a LUX-Lung 8 vizsgálatban értékelték. Azokat a betegeket, akik elsővonalbeli kezelésként megkaptak legalább 4 ciklus platinaalapú kemoterápiát, a továbbiakban 1:1 arányban randomizálták napi 40 mg GIOTRIF vagy 150 mg erlotinib terápiára, amíg progresszió nem lépett fel. A randomizáció rassz szerint rétegezve (kelet-ázsiai vs. nem kelet-ázsiai) történt. Az elsődleges végpont a PFS volt. Az OS volt a kulcsfontosságú másodlagos végpont. Az egyéb másodlagos végpontok közé tartozott az ORR, a DCR, a tumorméretben bekövetkezett változás, valamint a HRQOL. A 795 randomizált beteg többsége férfi (84%), fehérbőrű (73%), aktuálisan dohányzó vagy leszokott dohányos (95%) beteg volt, 1-es, illetve 0-s pontszámú kiindulási ECOG teljesítmény státusszal (67%, illetve 33%). A másodvonalbeli terápiaként alkalmazott GIOTRIF szignifikáns mértékben javította a laphámsejtes karcinómában szenvedő betegek PFS és OS értékét az erlotinibhez képest. Az OS elsődleges elemzésének - amelybe az összes randomizált beteget bevonták - időpontjában kapott hatásossági eredményeket a 2. ábra és a 10. táblázat foglalja össze. 10. táblázat A GIOTRIF vs. erlotinib hatásossági eredményei a LUX-Lung 8 vizsgálatban a teljes túlélés (OS) tekintetében, az összes randomizált beteg bevonásával végzett elsődleges elemzés alapján GIOTRIF (N=398) Erlotinib (N=397) Kockázati hányados/ Esélyhányados (95%-os CI) p-érték2 Progressziómentes túlélés (PFS) Hónap (medián) 2,63 1,94 HR: 0,81 (0,69; 0,96) 0,0103 Teljes túlélés (OS) Hónap (medián) Életben van 12 hónap elteltével Életben van 18 hónap elteltével 7,92 36,4% 22,0% 6,77 28,2% 14,4% HR: 0,81 (0,69; 0,95) 0,0077 Objektív válaszarány (CR + PR)18 5,5% 2,8% OR: 19,06 (0,98; 4,32) 0,0551 Válasz időtartama Hónap (medián) 7,29 3,71 2. ábra: Az OS-re vonatkozó Kaplan-Meier-görbe kezelési csoportonként a LUX-Lung 8 vizsgálatban A PFS-ben mutatkozó előnyt a betegséggel kapcsolatos tünetek javulása kísérte, és az állapotromlásig eltelt idő megnyúlt (lásd 11. táblázat). 11. táblázat A betegségfüggő tünetek változása GIOTRIF, illetve erlotinib esetében a LUX-Lung 8 vizsgálatban (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13) Köhögés Nehézlégzés Fájdalom A javult betegek %os arányaa,c 43% vs. 35%; p=0,0294 51% vs. 44%; p=0,0605 40% vs. 39%; p=0,7752 Az állapotromlásig eltelt idő (hónap) b, c 4,5 vs. 3,7 HR: 0,89; p=0,2562 2,6 vs. 1,9 HR: 0,79; p=0,0078 2,5 vs. 2,4 HR: 0,99; p=0,8690 a A GIOTRIF vs. erlotinib esetén kapott értékek, logisztikus regresszión alapuló p-érték b Az állapotromlásig eltelt időre vonatkozó, rétegzett lograng próbán alapuló p-érték c A p-értékeket nem korrigálták a multiplicitásra EGFR-negatív tumorok esetében a hatásosság nem lett meghatározva. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a gyógyszer vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől NSCLC indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Azonban végeztek gyermekgyógyászati fejlesztést egyéb betegségekben szenvedő gyermekek és serdülők körében. A GIOTRIF biztonságosságát és hatásosságát egy I/II. fázisú, nyílt, dóziskereső, multicentrikus vizsgálatban értékelték olyan 2 évnél idősebb és 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők körében, akiket visszatérő/refrakter neuroectodermális tumorokkal, rhabdomyosarcomával és/vagy - a tumor szövettanától függetlenül - az ErbB út ismert deregulációjával járó egyéb szolid tumorokkal diagnosztizáltak. Összesen 17 beteg kapott kezelést a vizsgálat azon részében, amelyben az adagolandó dózis nagyságát állapították meg. A vizsgálat maximálisan tolerálható dózis (MTD) meghatározását célzó kiterjesztésében 39 beteget választottak ki a deregulált ErbB út biomarkerei alapján, és ők naponta 18 mg/m2 GIOTRIF-et kaptak. A kiterjesztési rész során, melyben 6 betegnek high-grade refrakter gliomája (HGG), 4 betegnek diffúz intrinszik agytörzsi (pons) gliomája (DIPG), 8 betegnek ependymomája és 20 betegnek egyéb szövettani képe volt, 38 betegnél nem figyeltek meg objektív választ. Egy CLIP2-EGFR-génfúzióval jellemezhető neurálisglia-eredetű agytumorral, rendelkező betegnél részleges választ igazoltak (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). A gyermekek körében alkalmazott GIOTRIF mellékhatásprofilja megfelelt a felnőtteknél tapasztalt biztonságossági profilnak. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A GIOTRIF per os adását követően az afatinib csúcskoncentrációja értéke körülbelül a beadás után 2-5 órával figyelhető meg. Ha a GIOTRIF 20-50 mg közötti dózistartományában a Cmax és AUC0-? értékek a dózisnál kissé nagyobb arányban emelkedtek. Az afatinib szisztémás expozíciója nagy zsírtartalmú étkezéssel együtt adva 50%-kal (Cmax), illetve 39%-kal (AUC0-?) csökken az éhgyomri adagoláshoz képest. Különböző daganattípusokkal végzett klinikai vizsgálatokból származó populációs farmakokinetikai adatok alapján az AUC0-? átlagosan 26%-os csökkenését figyelték meg, ha GIOTRIF bevétele előtti 3, illetve utáni 1 órában fogyasztott a beteg ételt. Ezért a GIOTRIF bevétele előtt 3 órával és az után 1 órán keresztül nem szabad étkezni (lásd 4.2 és 4.5 pont). Eloszlás Az afatinib in vitro kötődése a humán plazma fehérjékhez körülbelül 95%. Az afatinib a fehérjékhez nem kovalensen (hagyományos protein kötés) és kovalensen is kötődik. Biotranszformáció Az enzim által katalizált metabolikus reakciók elhanyagolható szerepet játszanak az afatinib esetében in vivo. Az afatinib legfőbb keringő metabolitjai kovalensen kötődnek a proteinekhez. Elimináció Emberben az afatinib kiválasztása elsősorban a széklettel történik. 15 mg afatinib orális oldat adását követően a dózis 85,4%-a volt kinyerhető a székletből, és 4,3%-a a vizeletből. A kinyerhető dózis 88%-a az anyavegyület afatinib. Az afatinib eliminációja körülbelül 37 órás effektív felezési idővel történik. Tehát az afatinib dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációja az afatinib többszöri adagolása esetén 8 napon belül kialakul, és 2,77-szeres (AUC0-?) illetve 2,11-szeres (Cmax) kumulációt eredményez. A 6 hónapnál hosszabb ideig afatinibbel kezelt betegeknél 344 óra volt a terminális felezési idő becsült értéke. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Az egyszeri afatinib dózis kevesebb mint 5%-a választódik ki a veséken át. A károsodott veseműködésű betegeknél tapasztalható afatinib-expozíciót összehasonlították egészséges önkéntesekével a GIOTRIF 40 mg-os egyszeri dózisának alkalmazását követően. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál (n=8; az MDRD [Modification of Diet in Renal Disease - étrendmódosítás vesebetegség esetén] képlet alapján kiszámított eGFR 30- 59 ml/perc/1,73 m2) az expozíció 101% (Cmax), illetve 122% (AUC0-tz) volt az egészséges kontrollokéhoz képest. Súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál (n=8; az MDRD-képlet alapján számított eGFR 15-29 ml/perc/1,73 m2) az expozíció 122% (Cmax), illetve 150% (AUC0-tz) volt az egészséges kontrollokéhoz képest. E vizsgálat, valamint a különböző daganattípusokkal végzett klinikai vizsgálatokból származó adatok populációs farmakokinetikai elemzése alapján arra a következtetésre jutottak, hogy enyhe (eGFR 60-89 ml/perc/1,73 m2), közepesen súlyos (eGFR 30-59 ml/perc/1,73 m2) vagy súlyos (eGFR 15-29 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a kezdő dózis módosítása, ugyanakkor a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket ellenőrizni kell (lásd "Populációs farmakokinetikai analízis speciális betegcsoportokban" alább és 4.2 pont). A GIOTRIF-et nem vizsgálták 15 ml/perc/1,73 m2 alatti eGFR-értékkel rendelkező vagy dializált betegeknél. Májkárosodás Az afatinib főleg az epével/széklettel választódik ki. Enyhe (Child-Pugh A) és közepesen súlyos (Child-Pugh B) májkárosodásban az expozíció az egészséges önkéntesekéhez hasonló az egyszeri 50 mg-os GIOTRIF dózist követően. Ez megfelel a különböző daganattípusokkal végzett klinikai vizsgálatokból származó populációs farmakokinetikai adatoknak (lásd alább "Populációs farmakokinetikai analízis speciális betegcsoportokban"). Úgy tűnik, a kezdő dózist nem kell módosítani enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén (lásd 4.2 pont). Az afatinib farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos (Child-Pugh C) májkárosodás esetén (lásd 4.4 pont). Populációs farmakokinetikai analízis speciális betegcsoportokban Populációs farmakokinetikai analízist 927, GIOTRIF monoterápiát kapó, daganatos (764 esetben NSCLC) betegen végeztek. Azt találták, hogy a következő vizsgált kovariánsok esetén nem kellett módosítani a kezdő dózist. Életkor Nem figyelték meg az életkor szignifikáns hatását (28 év és 87 év között) az afatinib farmakokinetikájára. Testtömeg A plazma expozíció (AUC?,ss) 26%-kal nőtt 42 kg-os beteg esetében (2,5-es percentil) és 22%-kal csökkent 95 kg-os testtömeg esetén (97,5-ös percentil) 62 kg-os beteghez hasonlítva (ez a betegek medián testtömeg a teljes populációban). Nem Nőbetegeknél 15%-kal magasabb volt a plazma expozíció (AUC?,ss, testtömegre korrigált), mint a férfiaknál. Rassz A rassznak nem volt hatása az afatinib farmakokientikájára a populációs farmakokinetikai analízis alapján, amelyben ázsiai, fehér és fekete rassz csoportokat is vizsgáltak. A fekete bőrű csoportra vonatkozó adatok korlátozottak. Vesekárosodás Az afatinib expozíció mérsékleten emelkedett a kreatinin clearance csökkenésével (CrCL, a Cockcroft Gault képlet alapján számolva), pl. 60 ml/perc vagy 30 ml/perc CrCL esetén az afatinib expozíciója (AUC?,ss) 13%-kal, illetve 42%-kal nőtt, és 90 ml/perc vagy 120 ml/perc CrCL esetén 6%, illetve 20%-kal csökkent, 79 ml/perc CrCl-hez viszonyítva (a vizsgált betegpopulációs medián CrCL-e). Májkárosodás A kóros májfunkciós vizsgálatok alapján azonosított, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem változott szignifikánsan az afatinib expozíció. Közepesen súlyos és súlyos májkárosodásra vonatkozó adatok csak korlátozottan álltak rendelkezésre. Egyéb beteg jellemzők/intrinzik faktorok Egyéb beteg jellemzők/intrinzik faktorok, amelyek szignifikáns hatással voltak az afatinib expozíciójára, az ECOG pontszám, a laktátdehidrogenáz-szint, az alkalikusfoszfatáz-szint és az összfehérje. Ezeknek a kovariánsoknak az egyéni hatását nem tekintették klinikailag relevánsnak. Az anamnézisben szereplő dohányzás, alkoholfogyasztás (korlátozott adat) vagy a májmetasztázisok jelenléte nem volt szignifikáns hatással az afatinib farmakokinetikájára. Gyermekek és serdülők 18 mg/m2 afatinib beadását követően a 2 évesnél idősebb és 18 évesnél fiatalabb betegek egyensúlyi állapotban mért expozíciója (AUC és Cmax) hasonló volt az egyensúlyi állapotban mért expozícióhoz, amit a felnőtteknél 40-50 mg afatinib beadása után figyeltek meg (lásd még a 4.2 pontban a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat). Gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásra vonatkozó egyéb információk Kölcsönhatás a gyógyszervisszavételi transzportrendszerekkel Az in vitro adatok azt mutatják, hogy az OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, és OCT3 transzporterek gátlása miatti gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás az afatinibbel nem valószínű. Kölcsönhatás a citokróm P450 (CYP) enzimekkel Emberben azt találták, hogy az enzim által katalizált metabolikus reakciók elhanyagolható szerepet játszanak az afatinib metabolizmusában. Az afatinib dózis körülbelül 2%-a metabolizálódik FMO3-n keresztül és a CYP3A4-dependens N-demetilációra kerülő mennyiség annyira kevés, hogy kvantitatíve nem mutatható ki. Az afatinib nem indukálja vagy gátolja a CYP-enzimeket. Ezért nem valószínű, hogy ez a gyógyszer kölcsönhatásba lép azokkal a gyógyszerekkel, amelyek modulálják a CYP-enzimeket vagy a CYP-enzimeken metabolizálódnak. Az UDP-glukoroniltranszferáz 1A1- (UGT1A1) gátlás hatása az afatinibre Az in vitro adatok azt mutatják, hogy az UGT1A1-gátlás miatti gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás az afatinibbel nem valószínű. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Egyszeri dózisok per os adása esetén egereknél és patkányoknál az afatinibnek csak alacsony akut toxikus potenciálja volt. Patkányoknál 26 héten át és törpemalacoknál 52 héten át végzett per os ismételt dózisú vizsgálatokban a fő hatások a bőrt (bőrelváltozások, epithel atrófia és folliculitis patkányoknál), az emésztőrendszert (hasmenés, gyomor erózió, epithel atrófia patkányoknál és törpemalacoknál) és a veséket érintették (papilláris nekrózis patkányoknál). A leletektől függően ezek a változások a klinikailag jelentős szintek alatt, a terápiás tartományban vagy a fölött jelentkeztek. Mindkét fajnál megfigyelték továbbá különböző szervek farmakodinamikai hatásokon keresztül kialakuló epithel atrófiáját. Reprodukciós toxicitás A hatásmechanizmus alapján minden EGFR-t célzó gyógyszer, köztük a GIOTRIF is okozhat magzati károsodást. Az afatinibbel végzett embrio-fötális fejlődési vizsgálatok nem utalnak teratogenitásra. A teljes szisztémás expozíció (AUC) valamivel a betegeknél kialakuló szintek felett (patkányoknál 2,2-szeres), vagy alatta (nyulaknál 0,3-szeres) volt. A patkányoknak a szoptatás 11. napján, per os adott, radioizotóppal jelölt afatinib kiválasztódott az anyaállatok tejébe. Egy hím és nőstény patkányokon végzett fertilitási vizsgálatban a maximálisan tolerálható dózis adása esetén nem találtak a fertilitásra kifejtett jelentős hatásokat. A teljes szisztémás expozíció (AUC0-24) hím és nőstény patkányoknál a betegeknél észlelt tartományban vagy kicsit alatta volt (1,3-szeres, illetve 0,51-szoros). Egy patkányokon végzett vizsgálatban a maximális tolerálható dózis esetén sem észleltek a pre-/posztnatális fejlődésre kifejtett hatásokat. Nőstény patkányoknál a legnagyobb szisztémás expozíció (AUC0-24) (0,23-szor) alacsonyabb volt, mint a betegeknél megfigyelt érték. Fototoxicitás Egy in vitro 3T3 vizsgálat azt mutatta, hogy az afatinib fototoxicitást okozhat. Karcinogenitás Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek a GIOTRIF-fel. Csomagolás6.5 A csomagolás típusa és kiszerelése Dózisonként perforált, PVC/PVDC buborékcsomagolás. Egy buborékcsomagolás 7 × 1 filmtablettát tartalmaz laminált alumínium tasakban, nedvességmegkötő zacskóval összecsomagolva. Kiszerelés: 7×1, 14×1 vagy 28×1 filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások A nedvességtől és fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Németország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nőbetegek Óvintézkedésként a fogamzóképes nőbetegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne essenek teherbe a GIOTRIF-kezelés alatt. Hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni a kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább 1 hónapon át. Terhesség Elméletileg minden EGFR-t célzó gyógyszer potenciálisan magzati károsodást okozhat. Az afatinibbel végzett állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek nem mutattak teratogenitást anyai halálos dózisok esetén sem. A mellékhatások a toxikus dózisszintekre korlátozódtak. Azonban az állatkísérletekben elért szisztémás expozíció a betegeknél megfigyelthez hasonló vagy annál alacsonyabb volt (lásd 5.3 pont). A gyógyszer terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az emberre kifejtett kockázat ezért nem ismert. Ha terhesség alatt alkalmazzák, vagy a beteg teherbe esik a GIOTRIF-alkalmazás alatt vagy után, a beteget tájékoztatni kell a magzati károsodás lehetőségéről. Szoptatás A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok az afatinib kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Ezek alapján valószínű, hogy az afatinib az emberi anyatejbe is kiválasztódik. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az anyáknak azt kell tanácsolni, hogy a gyógyszerrel végzett kezelés alatt ne szoptassanak. Termékenység Nem végeztek humán fertilitási vizsgálatokat az afatinibbel. A rendelkezésre álló nem-klinikai toxikológiai adatok nagyobb dózisok esetén a reproduktív szervekre kifejtett hatásokat jeleztek. Ezért a gyógyszerkészítménnyel végzett kezelés humán fertilitásra gyakorolt mellékhatásinak lehetősége nem zárható ki. | 
