Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Halványsárga színű, ovális tabletta, egyik oldalán "100" mélynyomással. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMenarini International Operations Luxembourg SA Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg avanafil tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit Fumársav Hidroxipropil-cellulóz Alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropil-cellulóz Kalcium-karbonát Magnézium-sztearát Sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Erectilis dysfunctio kezelése felnőtt férfiaknál. A Spedra hatásának eléréséhez szexuális stimuláció szükséges. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Alkalmazása felnőtt férfiaknál A javasolt adag 100 mg, melyet szükség szerint, a szexuális tevékenység előtt hozzávetőleg 1530 perccel kell bevenni (lásd 5.1 pont). Az egyéni hatásosság és tolerálhatóság alapján az adag legfeljebb 200 mg-ra növelhető vagy 50 mg-ra csökkenthető. A maximális javasolt adagolási gyakoriság: naponta egyszer. A terápiás válaszhoz szexuális stimuláció szükséges. Speciális betegcsoportok Idősek (? 65 éves kor) Idős betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására. 70 éves vagy idősebb betegek esetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatininclearance: ? 30 ml/perc) szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Súlyos vesekárosodásban (30 ml/perc értéknél pont). A ? 30 ml/perc, de < 80 ml/perc) szenvedő betegek csökkent hatásosságot mutattak a normál vesefunkciójúakhoz képest. Májkárosodás Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél a Spedra alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A vagy B osztály) szenvedő betegek kezelését a legkisebb hatásos adaggal kell elkezdeni, és az adagolást a tolerancia alapján kell módosítani. Alkalmazása diabetesben szenvedő férfiaknál Diabeteses betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Gyermekek A Spedra-nak a gyermekek esetében nincs releváns alkalmazása az erectilis dysfunctio javallatban. Alkalmazás más gyógyszereket szedő betegeknél CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása Az avanafil és az erős CYP3A4-gátlók (köztük a ketokonazol, ritonavir, atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, szakvinavir és telitromicin) egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont). Az egyidejűleg közepesen erős CYP3A4-gátlókat (köztük az eritromicin, amprenavir, aprepitant, diltiazem, flukonazol, foszamprenavir és verapamil) kapó betegek esetében az avanafil legnagyobb ajánlott adagja nem haladhatja meg a 100 mg-ot, és az adagok közé legalább 48 órás szünetet kell beiktatni (lásd 4.5 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Amennyiben a Spedra-t étkezés közben veszik be, a hatás megjelenése késhet az éhgyomorra bevett gyógyszer hatásának megjelenéséhez képest (lásd 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szerves nitrát vagy nitrogén-oxid donorok (mint az amil-nitrát) bármely formáját szedő betegek (lásd 4.5 pont). Az 5-ös típusú foszfodiészteráz (PDE5) gátlók, így az avanafil együttadása guanilát-cikláz stimulátorokkal, például riociguáttal, ellenjavallt, mivel potenciálisan tüneti hypotoniás epizódok kialakulásához vezethet (lásd 4.5 pont). Előzetesen fennálló cardiovascularis betegség esetén a Spedra felírása előtt a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a szexuális aktivitás potenciális kardiális kockázatát. Az avanafil alkalmazása ellenjavallt: - olyan betegeknél, akik az elmúlt 6 hónapban myocardialis infarctusban, stroke-ban vagy életveszélyes arrhythmiában szenvedtek; - nyugalmi hypotoniában (vérnyomás < 90/50 Hgmm) vagy hypertoniában (vérnyomás > 170/100 Hgmm) szenvedő betegeknél; - instabil anginában, szexuális tevékenységre jelentkező anginában vagy a New York Heart Association szerinti 2. vagy annál magasabb stádiumba sorolt pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C osztály) szenvedő betegek. Súlyos vesekárosodásban (30 ml/perc értéknél alacsonyabb kreatininclearance) szenvedő betegek. Olyan betegek, akiknek a féloldali látásvesztését nem arteritises eredetű elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az epizód összefüggésben volt-e PDE5-gátló korábbi szedésével (lásd 4.4 pont). A retina ismert örökletes degeneratív betegségeiben szenvedő betegek. Erős CYP3A4-gátlókat (köztük a ketokonazolt, ritonavirt, atazanavirt, klaritromicint, indinavirt, itrakonazolt, nefazodont, nelfinavirt, szakvinavirt és telitromicint) alkalmazó betegek (lásd 4.2 és 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A gyógyszeres kezelés mérlegelése előtt fel kell venni a kórtörténetet, és fizikális vizsgálatot kell végezni az erectilis dysfunctio diagnózisa és a lehetséges kiváltó okok meghatározása céljából. Cardiovascularis állapot Az erectilis dysfunctio bármilyen kezelése előtt az orvosnak fel kell mérnie betege cardiovascularis állapotát, mivel a szexuális aktivitás bizonyos cardialis kockázattal jár (lásd 4.3 pont). Az avanafil értágító tulajdonságokkal rendelkezik, amely a vérnyomás enyhe, átmeneti csökkenésével jár együtt (lásd 4.5 pont), és ennél fogva fokozza a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását (lásd 4.3 pont). Bal kamrai kiáramlási obstrukcióban (például aorta stenosis és idiopathiás hypertrophiás subaorticus stenosis) szenvedő betegek érzékenyen reagálhatnak az értágítók, beleértve a PDE5-gátlók, hatására. Priapismus A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy 4 órás vagy annál hosszabb erekció (priapismus) észlelése esetén azonnal kérjenek orvosi segítséget. Amennyiben a priapismus nem részesül azonnali kezelésben, a penis szövete károsodhat és tartós potenciazavar alakulhat ki. A penis anatómiai deformitásával járó betegségekben (megtöretés, corpus cavernosum fibrosis vagy Peyronie-betegség) vagy priapismusra hajlamosító állapotokban (mint a sarlósejtes anaemia, myeloma multiplex vagy leukaemia) szenvedő betegeknél az avanafilt csak óvatosan szabad alkalmazni. Látászavarok Látászavarokat és nem arteritises eredetű elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION) eseteit jelentették avanafil és egyéb PDE5-gátlók bevitelével kapcsolatban. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy hirtelen fellépő látászavar esetén hagyja abba a Spedra szedését, és azonnal forduljon orvoshoz (lásd 4.3 pont). A vérzésre gyakorolt hatás Emberi thrombocytákkal végzett in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a PDE5-gátlók önmagukban nincsenek hatással a thrombocyta-aggregációra, de szupraterápiás dózisban fokozzák a nitrogén-oxid donor nátrium-nitroprusszid thrombocyta-aggregáció gátló hatását. Úgy tűnik, hogy emberben a PDE5-gátlók önmagukban vagy acetilszalicilsavval kombinációban nem befolyásolják a vérzési időt. Vérzékenységben vagy aktív peptikus fekélyben szenvedő betegek esetében nincsenek biztonságossági adatok az avanafil alkalmazásáról. Ezért ilyen betegeknél az avanafilt csak a haszonkockázat gondos mérlegelése után szabad alkalmazni. Halláscsökkenés vagy a hallás hirtelen elvesztése A hallás hirtelen csökkenése vagy elvesztése esetén a betegnek azt kell tanácsolni, hogy hagyja abba a PDE5-gátlók (beleértve az avanafilt is) szedését, és haladéktalanul forduljon orvoshoz. Ezeket az eseményeket, melyeket fülzúgás és szédülés kísérhet, a PDE5-gátlók bevitelével időbeli összefüggésben jelentették. Nem megállapítható meg, hogy a fenti események közvetlen kapcsolatban állnak-e a PDE5-gátlók alkalmazásával vagy egyéb tényezőkkel. Alfa-blokkolók egyidejű alkalmazása Egyes betegnél az avanafil és az alfa-blokkolók egyidejű alkalmazása tünetekkel járó hypotoniához vezethet az additív értágító hatás miatt (lásd 4.5 pont). Az alábbiakat kell figyelembe venni: • A Spedra elkezdése előtt az alfa-blokkoló terápiában részesülő betegnek stabilnak kell lennie. Az alfa-blokkoló terápia mellett haemodinamikai instabilitást mutató betegek esetében nagyobb a tünetekkel járó hypotonia kockázata avanafil egyidejű alkalmazásakor. • Az alfa-blokkoló terápia mellett stabil betegeknél az avanafilt az 50 mg-os legalacsonyabb adaggal kell elkezdeni. • Azoknál a betegeknél, akik már a Spedra optimális adagját szedik, az alfa-blokkoló kezelést a legkisebb adaggal kell megkezdeni. Az avanafilt szedő betegeknél az alfa-blokkoló adagjának lépcsőzetes emelése a vérnyomáscsökkenés további csökkenésével járhat. • Az avanafil és az alfa-blokkolók egyidejű alkalmazásának biztonságát más tényezők is befolyásolhatják, beleértve az intravascularis volumendepléciót és az egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszert is. CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása Az avanafil és az erős CYP3A4-gátlók, mint a ketokonazol és a ritonavir, egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont). Az erectilis dysfunctio egyéb kezeléseinek egyidejű alkalmazása A Spedra és az egyéb PDE5-gátlók vagy az erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló egyéb terápiák kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát nem tanulmányozták. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Spedra ilyen kombinációban nem szedhető. Alkohol egyidejű alkalmazása Az avanafillel kombinációban fogyasztott alkohol megnöveli a tünetekkel járó hypotonia lehetőségét (lásd 4.5 pont). A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy az avanafil és az alkohol egyidejű alkalmazása megnövelheti a hypotonia, a szédülés és az ájulás valószínűségét. A kezelőorvosnak tanácsot kell adnia arra vonatkozóan is, hogy mit tegyenek a betegek az orthostaticus hypotonia tüneteinek megjelenése esetén. Nem tanulmányozott populációk Az avanafilt nem értékelték gerincvelő-sérülés vagy egyéb neurológiai betegségek okozta erectilis dysfunctióban szenvedő betegeknél, illetve súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő alanyoknál. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Spedra csekély mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel az avanafil klinikai vizsgálataiban szédülést és látászavart jelentettek, a betegeknek ki kell ismerniük, hogyan reagálnak a Spedra-ra, mielőtt gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek. 4.9 Túladagolás Egyszeri legfeljebb 800 mg-os avanafil adagot adtak egészséges alanyoknak, és napi többszöri legfeljebb 300 mg-os dózist betegeknek. A mellékhatások hasonlóak voltak az alacsonyabb adag mellett észleltekhez, de az előfordulási arányok és a súlyosság megnövekedett. Túladagolás esetén szükség szerint a szokásos tüneti kezelést kell alkalmazni. A vesedialízistől nem várható a clearance gyorsulása, mivel az avanafil erősen kötődik a plazmaproteinekhez, és nem ürül a vizelettel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az avanafillal való farmakodinámiás kölcsönhatás lehetősége Nitrátok Egészséges alanyokban a placebóhoz képest az avanafil fokozta a nitrátok hypotensiv hatását. Ez feltehetőleg a nitrátok és az avanafil által a nitrogén-monoxid/cGMP anyagcsereútra kifejtett kombinált hatás eredménye. Ennél fogva az avanafil alkalmazása ellenjavallt a szerves nitrát vagy nitrogén-oxid donorok (mint az amil-nitrát) bármely formáját alkalmazó betegeknél. Ha a beteg avanafilt vett be 12 órán belül, és életet veszélyeztető helyzetben orvosilag szükségesnek ítélik a nitrát kezelést, megnövekszik a vérnyomás jelentős és potenciálisan veszélyes csökkenésének valószínűsége. Ilyen körülmények között a nitrátok kizárólag szoros orvosi felügyelet mellett, megfelelő haemodinamikai ellenőrzés mellett alkalmazhatók (lásd 4.3 pont). A szisztémás vérnyomást csökkentő gyógyszerek Értágítóként az avanafil csökkentheti a szisztémás vérnyomást. Ha a Spedra-t a szisztémás vérnyomást csökkentő más gyógyszerkészítménnyel kombinációban alkalmazzák, az additív hatások tünetekkel járó hypotoniát (pl. szédülés, kábaság, ájulás vagy ájulás közeli érzés) okozhatnak. A III. fázisú klinikai vizsgálatok során "hypotoniás" eseményt nem, de időnkénti "szédüléses" epizódokat megfigyeltek (lásd 4.8 pont). A III. fázisú klinikai vizsgálatokban az "ájulás" egy-egy epizódját észlelték placebo-kezelés, illetve 100 mg avanafillel végzett kezelés mellett. Az értágítók, többek között az avanafil, hatásaival szemben különös érzékenységet mutató betegek közé tartoznak a bal kamrai kiáramlási obstrukcióban (pl. aorta stenosis, idiopathiás hypertrophiás subaorticus stenosis), illetve a vérnyomás vegetatív szabályozásának súlyos elégtelenségében szenvedő betegek (lásd 4.4 pont). Alfa-blokkolók A doxazozinnal és tamszulozinnal fellépő haemodinamikai kölcsönhatásokat egészséges alanyokban vizsgálták egy két időszakot magában foglaló, keresztezett elrendezésű vizsgálatban. Stabil doxazozin-kezelést kapó betegeknél avanafil adagolása után az állva és fekve mért szisztolés vérnyomás átlagos maximális csökkenése a placebo-hatás levonását követően 2,5 Hgmm, illetve 6,0 Hgmm volt. Avanafil adagolását követően a 24 alany közül összesen 7 tapasztalt potenciálisan klinikai jelentőségű értéket vagy csökkentést a kiindulási értékhez képest (lásd 4.4 pont). Stabil tamszulozin-kezelést kapó betegeknél avanafil adagolása után az állva és fekve mért szisztolés vérnyomás átlagos maximális csökkenése a placebo-hatás levonását követően 3,6 Hgmm, illetve 3,1 Hgmm volt. Avanafil adagolását követően a 24 alany közül 5 tapasztalt potenciálisan klinikai jelentőségű értéket vagy csökkentést a kiindulási értékhez képest (lásd 4.4 pont). Vérnyomáscsökkentő szerek (nem alfa-blokkolók) Klinikai vizsgálatban értékelték az avanafil által a kiválasztott vérnyomáscsökkentő szerek (amlodipin és enalapril) vérnyomáscsökkentő hatásának fokozására kifejtett hatást. Az eredmények szerint az avanafil egyidejű alkalmazása mellett a placebóhoz képest a fekve mért szisztolés vérnyomás átlagos maximális csökkenése 2/3 Hgmm az enalapril, illetve 1/-1 Hgmm volt az amlodipin esetében. A fekve mért szisztolés vérnyomás átlagos maximális csökkenése csak az enalapril és avanafil egyidejű alkalmazásakor mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget, és az avanafil dózisa után 4 órával visszatért a kiindulási értékhez. Mindkét kohorszban egy-egy vizsgálati alany tapasztalt hypotoniás tünetek által nem kísért vérnyomáscsökkenést, amely a kialakulástól számított 1 órán belül megszűnt. Az avanafil nem befolyásolta az amlodipin farmakokinetikáját, de az amlodipin sorrendben 28, ill. 60%-kal megnövelte az avanafil maximális, ill. teljes expozícióját (lásd 4.4 pont). Alkohol Az avanafillel kombinációban fogyasztott alkohol megnöveli a tünetekkel járó hypotonia lehetőségét. Egy egészséges alanyokat vizsgáló, egyszeri dózisú, háromágú, keresztezett elrendezésű vizsgálatban a diasztolés vérnyomás átlagos maximális csökkenése szignifikánsan magasabb az alkohollal kombinációban alkalmazott avanafil esetében az egymagában alkalmazott avanafilhez (3,2 Hgmm) vagy alkoholhoz (5,0 Hgmm) viszonyítva (lásd 4.4 pont). Az erectilis dysfunctio más kezelései Az avanafil és egyéb PDE5-gátlók vagy az erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló egyéb terápiák kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták (lásd 4.4 pont). Egyéb hatóanyagok hatása az avanafilre Az avanafil a CYP3A4 szubsztrátja, és főként ezen az enzimen keresztül metabolizálódik. Vizsgálatok kimutatták, hogy a CYP3A4 enzimet gátló gyógyszerek megnövelhetik az avanafil expozícióját (lásd 4.2 pont). CYP3A4-gátlók A szelektív és nagyon hatékony CYP3A4-gátló ketokonazol (napi 400 mg) az egyetlen dózisban adott 50 mg avanafil Cmax, ill. expozíciós (AUC) értékét 3-szorosára, ill. 14-szeresére növelte, és megközelítőleg 9 órára nyújtotta az avanafil felezési idejét. A nagyon hatékony CYP3A4-gátló és CYP2C9-gátló ritonavir (napi kétszeri 600 mg) az egyetlen dózisban adott 50 mg avanafil Cmax, ill. expozíciós (AUC) értékét 2-szeresére, ill. 13-szorosára növelte, és megközelítőleg 9 órára nyújtotta az avanafil felezési idejét. A CYP3A4 egyéb erős gátlói (pl. itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, nefazodon, szakvinavir, nelfinavir, indinavir, atazanavir és telitromicin) várhatóan hasonló hatással rendelkeznének. Következésképpen, az avanafil és a hatékony CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). A közepesen hatékony CYP3A4-gátló eritromicin (napi kétszeri 500 mg) az egyetlen dózisban adott 200 mg avanafil Cmax, ill. expozíciós (AUC) értékét 2-szeresére, ill. 3-szorosára növelte, és megközelítőleg 8 órára nyújtotta az avanafil felezési idejét. A CYP3A4 egyéb közepesen hatékony gátlói (pl. amprenavir, aprepitant, diltiazem, flukonazol, foszamprenavir és verapamil) várhatóan hasonló hatással rendelkeznének. Következésképpen, az egyidejűleg közepesen hatékony CYP3A4gátlókat szedő betegek esetében az avanafil legnagyobb ajánlott adagja 100 mg, amely 48 óránként legfeljebb egyszer alkalmazható (lásd 4.2 pont). Bár a specifikus gyógyszerkölcsönhatásokat nem tanulmányozták, más CYP3A4-gátló, beleértve a grépfrútlét is, valószínűleg megnövelnék az avanafil expozícióját. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy az avanafil alkalmazása előtti 24 órában kerüljék a grépfrútlé fogyasztását. CYP3A4 szubsztrát Az amlodipin (napi 5 mg) az egyetlen dózisban adott 200 mg avanafil Cmax, ill. AUC értékét 28%-kal, ill. 60%-kal növelte meg. Az expozíció ilyen mértékű megváltozása nem tekinthető klinikailag jelentősnek. Az egyszeri adagban adott avanafil nem befolyásolta az amlodipin plazmaszintjét. Bár az avanafil és a rivaroxaban, illetve apixaban (CYP3A4 szubsztrátok) specifikus kölcsönhatását nem tanulmányozták, nem várható kölcsönhatás. Citokróm P450-induktorok A CYP induktorok, különösen a CYP3A4 induktorok (pl. boszentán, karbamazepin, efavirenz, fenobarbital és rifampicin) által az avanafil farmakokinetikájára és hatásosságára kifejtett lehetséges hatásokat nem értékelték. Az avanafil és egy CYP induktor egyidejű alkalmazása nem javasolt, mert csökkentheti az avanafil hatásosságát. Az avanafil hatása más gyógyszerekre Citokróm P450 gátlás Humán máj mikroszómákon végzett in vitro vizsgálatokban az avanafil elhanyagolható hajlamot mutatott arra, hogy gyógyszerkölcsönhatásba lépjen a CYP1A1/2, 2A6, 2B6 és 2E1 enzimekkel. Továbbá, az avanafil metabolitjai (M4, M16 és M27) is minimális mértékben gátolták a CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 enzimeket. Az adatok alapján az avanafil várhatóan nem fejt ki jelentős hatást a fenti enzimek által metabolizált egyéb gyógyszerekre. Mivel az in vitro adatok az avanafil és a CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 és 3A4 enzimek között potenciális gyógyszerkölcsönhatást azonosítottak, további vizsgálatokat végeztek omeprazol, roziglitazon, ill. dezipramin alkalmazásával, ezek azonban nem mutattak klinikailag jelentős kölcsönhatást a CYP 2C19, 2C8/9, ill. 2D6 enzimekkel. Citokróm P450 indukció A CYP1A2, CYP2B6 és CYP3A4 enzimek avanafil általi potenciális indukciója, amelyet primer humán hepatocytákon vizsgáltak in vitro, a klinikailag releváns koncentrációk mellett nem mutatott lehetséges kölcsönhatást. Transzporterek Az avanafilre vonatkozó in vitro eredmények azt mutatják, hogy a számított intestinalis koncentrációnál alacsonyabb koncentrációban P-gp szubsztrátként, illetve ha a digoxin a P-gp szubsztrát, akkor P-gp inhibitorként viselkedhet Nem ismert, hogy az avanafil milyen mértékben léphet kölcsönhatásba más gyógyszerek P-gp-mediált transzportjával. Klinikailag alkalmazott koncentrációkban, in vitro adatok alapján az avanafil a BCRP inhibitora lehet. Klinikailag alkalmazott koncentrációkban az avanafil nem inhibitora az OATP1B1-nek az OATP1B3nak, az OCT1-nek, az OCT2-nek, az OAT1-nek az OAT3-nak és a BSEP-nek. Az avanafil egyéb transzporterekre gyakorolt hatása nem ismert. Riociguat Preklinikai vizsgálatok alapján additív szisztémás vérnyomáscsökkentő hatás jön létre, ha PDE5-gátlókat riociguattal együtt adnak. Klinikai vizsgálatok során kimutatták, hogy a riociguat fokozza a PDE5-gátlók hypotensiv hatását. A vizsgált populációban nem volt bizonyíték arra nézve, hogy a kombinációnak kedvező klinikai hatása volna. A riociguat egyidejű alkalmazása PDE5-gátlókkal, beleértve az avanafilt is, ellenjavallt (lásd 4.3 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Spedra biztonságossági profilja a klinikai fejlesztési program során avanafillel kezelt 2566 vizsgálati alanyon alapul. A klinikai vizsgálatok során gyakori mellékhatás a fejfájás, a kipirulás, az orr és orrnyálkahártya vérbősége és a hátfájás voltak. Összességében az avanafillel kezelt alanyoknál a nemkívánatos események és mellékhatások gyakoribbak voltak a 25 alatti, tehát normál testtömegindexű alanyok körében. A hosszú távú klinikai vizsgálatban a mellékhatásokat tapasztaló betegek százalékos aránya csökkent az expozíció növekvő időtartamával. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatásokat a MedDRA gyakorisági kategóriák konvenciója szerint mutatja: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori(? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Mellékhatás (MedDRA nomenklatúra) Szervrendszerkategória Gyakori Nem gyakori Ritka Fertőző betegségek és parazitafertőzések Influenza Nasopharyngitis Immunrendszeri betegségek és tünetek Szezonális allergia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Köszvény Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Korai magömlés Nem megfelelő érzelmi állapot Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés Aluszékonyság Sinus eredetű fejfájás Pszichomotoros hyperactivitás Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitáció Angina pectoris Tachycardia Érbetegségek és tünetek Kipirosodás Hőhullám Hypertonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediasztinális betegségek és tünetek Orrdugulás Sinus pangás Terhelési dyspnoe Orrfolyás Felső légúti vérbőség Epitaxis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Dyspepsia Hányinger Hányás Gyomortáji diszkomfort Szájszárazság Gastritis Alhasi fájdalom Hasmenés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Hátfájás Izommerevség Deréktáji fájdalom Izomfájdalom Izomgörcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Pollakisuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Penis rendellenesség Spontán erekció Genitális viszketés Általános tünetek, az Fáradtság Gyengeség Mellékhatás (MedDRA nomenklatúra) Szervrendszerkategória Gyakori Nem gyakori Ritka alkalmazás helyén fellépő reakciók Mellkasi fájdalom Influenzaszerű betegség Perifériás oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett májenzimszintek Rendellenes elektrokardiogram Emelkedett szívfrekvencia Megnövekedett vérnyomás Vér a vizeletben Szívzörej A prosztataspecifikus antigén szintjének megemelkedése A testtömeg megnövekedése A bilirubin vérszintjének megnövekedése A kreatinin vérszintjének megnövekedése A testhőmérséklet megnövekedése A más PDE5-gátlók mellett megfigyelt egyes mellékhatások leírása Más PDE5-gátlók kapcsán nem arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION) kis számú esetét jelentették a forgalomba hozatal után és a klinikai vizsgálatokban. Az avanafil klinikai vizsgálatai során nem jelentettek ilyen eseteket (lásd 4.4 pont). Más PDE5-gátlók kapcsán kis számú priapismus esetet jelentettek a forgalomba hozatal után és a klinikai vizsgálatokban. Az avanafil klinikai vizsgálatai során nem jelentettek ilyen eseteket. Más PDE5-gátlók kapcsán kis számú haematuria, haematospermia és penis haemorrhagia esetet jelentettek a forgalomba hozatal után és a klinikai vizsgálatokban. A más PDE5-gátlók szedése mellett a forgalomba hozatalt követő időszakban jelentett hypotoniát, valamint a csökkent vérnyomás által gyakorta okozott tünetet, a szédülést jelentették az avanafil klinikai vizsgálataiban (lásd 4.5 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények: Erektilis diszfunkció kezelésének készítményei. ATC kód: G04BE10. Hatásmechanizmus Az avanafil az 5-ös típusú ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) specifikus foszfodiészteráz (PDE5) nagyon szelektív és hatékony gátlója. Amikor a szexuális stimulus hatására lokálisan nitrogén-oxid szabadul fel, az avanafil által a PDE5-re kifejtett gátlás emelkedett cGMP-szinthez vezet a corpus cavernosumban. Ennek eredménye a simaizom relaxációja és a vér fokozott beáramlása a penis szöveteibe, és ily módon az erekció bekövetkezése. Szexuális stimuláció nélkül az avanafil nem fejti ki hatását. Farmakodinámiás hatások In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az avanafil a PDE5 nagyon szelektív gátlója. A PDE5-re kifejtett hatása meghaladja a más, ismert foszfodiészterázokra kifejtett hatását (> 100-szoros a PDE6-hoz képest; > 1000-szeres a PDE4-hez, PDE8-hoz és PDE10-hez képest; > 5000-szeres a PDE2-höz és PDE7-hez képest; > 10 000-szeres a PDE1, PDE3, PDE9 és PDE11 enzimekhez képest). A retinában található és a fototranszdukcióért felelős PDE6-hoz képest az avanafil > 100-szor hatékonyabb a PDE5-vel szemben. A PDE5-nek a szívben és vérerekben található PDE3-hoz viszonyított 20 000-szer nagyobb szelektivitása azért fontos, mert a PDE3 szerepet játszik a szív kontraktilitásának szabályozásában. Egy penis plethysmographiás (RigiScan) vizsgálatban a 200 mg avanafil egyes férfiakban a penetrációhoz elégségesnek tekinthető merevedést okozott (60%-os rigiditás a RigiScan alapján) már 20 perccel a bevétel után. Az avanafilre adott teljes válasz a 20-40 perces intervallumban statisztikailag szignifikáns volt a placebóhoz képest. Klinikai hatásosság és biztonságosság A klinikai vizsgálatokban az avanafilt erectilis dysfunctioban (ED) szenvedő férfiaknál a kielégítő szexuális aktivitáshoz szükséges erekció eléréséhez és fenntartásához szükséges képességre kifejtett hatás szempontjából vizsgálták. Az avanafilt 4 randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálatban értékelték legfeljebb 3 hónapig ED-ben, 1-es vagy 2-es típusú cukorbetegségben és ED-ben, és a beidegzést megőrző bilaterális radikális prostatectomiát követő EDben szenvedő betegeknél. A negyedik klinikai vizsgálatban az avanafil hatásosságát két dózisban (100 és 200 mg) vizsgálták meghatározva az egy főre eső kielégítő közösülést eredményező szexuális kísérletek arányát. Összesen 1774 beteg kapott avanafilt, melyet szükség szerint 50 mg adagban (egy vizsgálatban), illetve 100 mg és 200 mg adagban (négy vizsgálatban) szedtek. A betegek azt az utasítást kapták, hogy a szexuális aktivitás megkezdése előtt megközelítőleg 30 perccel vegyenek be 1 adagot a vizsgálati gyógyszerből. A negyedik vizsgálatban a betegeket arra ösztönözték, hogy próbáljanak közösülni körülbelül 15 perccel az adag bevétele után, hogy megállapítsák az avanafil erectogen hatásának kezdetét, a szükség szerinti, 100 illetve 200 mg-os adagok alkalmazása mellett. Továbbá, a betegek egy alcsoportját bevonták az avanafilt legalább 6 hónapig kapó 493 betegnél és legalább 12 hónapig kapó 153 betegnél végzett, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba. A betegeknek kezdetben 100 mg avanafilt rendeltek, és a vizsgálat bármely pontján kérhették, hogy a kezelésre adott egyéni válaszuk alapján az avanafil adagot 200 mg-ra emelhessék vagy 50 mg-ra csökkenthessék. Valamennyi vizsgálatban mindhárom avanafil adagnál az összes elsődleges hatásossági végpont placebóhoz viszonyított, statisztikailag szignifikáns javulását figyeltek meg. Ez a különbség hosszú távú kezelés mellett is megmaradt (mind az átlag ED populációban, mind az ED-ben és diabetesben, valamint a bilaterális beidegzést megkímélő radikális prostatectomiát követően ED-ben szenvedő betegeknél, továbbá a nyílt kiterjesztett vizsgálatban.) Az átlag ED populációban a sikeres közösülést eredményező kísérletek átlagos százalékos aránya megközelítőleg 47%, 58%, ill. 59% volt az 50 mg, 100 mg, ill. 200 mg avanafil csoportokban, a placebo esetében tapasztalt megközelítőleg 28% -hoz viszonyítva. Mind az 1-es, mind a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő férfiak körében a sikeres közösülést eredményező kísérletek átlagos százalékos aránya megközelítőleg 34% volt a 100 mg-os, ill. 40% volt a 200 mg-os avanafil csoportokban, míg placebo esetében megközelítőleg 21% volt. A beidegzést megőrző bilaterális radikális prostatectomiát követő ED-ben szenvedő férfiaknál a sikeres közösülést eredményező kísérletek átlagos százalékos aránya megközelítőleg 23%, ill. 26% volt a 100 mg, ill. 200 mg avanafil csoportokban, míg placebo esetében megközelítőleg 9% volt. A hatás kialakulásáig eltelt időt vizsgáló tanulmányban az avanafil statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a placebóhoz viszonyítva az elsődleges hatásossági változó tekintetében (az átlagos egy főre eső, időben adott sikeres válaszok aránya a dózis beadását követően, a Szexuális Együttlét Profil 3 - SEP3 alapján), kb. 15 perccel a beadást követően a 100 mg-os dózis esetében 24,71%, a 200 mg dózis esetében 28,18%, míg a placebo csoportban 13,78% volt a sikeres közösüléssel járó kísérletek aránya. Az avanafil összes pivotális vizsgálatában a sikeres közösülést eredményező kísérletek százalékos aránya a placebóhoz képest az avanafil valamennyi dózisánál szignifikánsan magasabb az adag bevétele utáni összes vizsgált időpontban. Gyermekek Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetében minden korosztálynál eltekint a Spedra vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől erectilis dysfunctióban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Szájon át történő bevételt követően az avanafil gyorsan felszívódik, a medián Tmax 30-45 perc. Farmakokinetikája a javallt dózistartományban dózisarányos. Eliminációja döntően a májban történő metabolizmus (főként CYP3A4) útján megy végbe. Hatékony CYP3A4-inhibitorokkal (pl. ketokonazol, ritonavir) történő egyidejű alkalmazása összefüggésbe hozható az avanafil megnövekedett plazma-expozíciójával (lásd 4.5 pont). Az avanafil terminális felezési ideje megközelítőleg 6-17 óra. Felszívódás Az avanafil gyorsan felszívódik. A gyógyszert éhgyomorra, szájon át adva 0,5-0,75 órán belül kialakul a megfigyelt maximális plazmaszint. A magas zsírtartalmú étellel együtt bevett avanafil felszívódási sebessége alacsonyabb, a Tmax átlagos késleltetése 1,25 óra, és a Cmax átlagos csökkenése 39% (200 mg). Az expozíció (AUC) mértéke nem változott. Az avanafil Cmax értékének kismértékű változása minimális klinikai jelentőségűnek tekinthető. Eloszlás Az avanafil megközelítőleg 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. A fehérjekötődés független a hatóanyag összkoncentrációjától, az életkortól, valamint a vese és a máj működésétől. A naponta kétszer, 7 napon át adott 200 mg avanafil nem akkumulálódik a plazmában. Az adag bevétele után 45-90 perccel egészséges önkéntesek ondóján végzett mérések alapján a bevett avanafil kevesebb, mint 0,0002%-a jelenhet meg a betegek ondójában. Biotranszformáció Az avanafil döntően a CYP3A4 (fő eliminációs út) és CYP2C9 (másodlagos eliminációs út) hepaticus mikroszomális izoenzimek útján eliminálódik. A fő keringő metabolitok, az M4 és az M16, plazmakoncentrációja az anyavegyület koncentrációjának megközelítőleg 23%, ill. 29%-a. Az M4 metabolit az avanafiléhez hasonló foszfodiészteráz szelektivitási profilt mutat, és PDE5-re vonatkozó in vitro gátló képessége az avanafil gátló képességének 18%-a. Ennél fogva az M4 az összes farmakológiai aktivitás mintegy 4%-áért felelős. Az M16 metabolit inaktív a PDE5-tel szemben. Elimináció Az avanafil emberben nagymértékben metabolizálódik. Szájon át történő alkalmazást követően az avanafil metabolitok formájában, elsősorban a széklettel (a szájon át alkalmazott adag kb. 63%-a), és kisebb mértékben a vizelettel (a szájon át alkalmazott adag kb. 21%-a) ürül ki. Más speciális betegcsoportok Idősek Időskorú (65 éves és annál idősebb) betegeknél az expozíció hasonló volt a fiatalabb (18-45 éves) betegeknél észlelt expozícióhoz. A 70 évnél idősebb alanyokra vonatkozó adatok azonban korlátozottak. Károsodott vesefunkció Enyhe (kreatininclearance ? 50 - < 80 ml/perc) vagy mérsékelt (kreatininclearance ? 30 < 50 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő alanyoknál az egyszeri 200 mg avanafil adag farmakokinetikája nem változott. Jelenleg nincs adat a súlyos veseelégtelenségben vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodializált alanyokra vonatkozóan. Károsodott májfunkció Az enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A) szenvedő alanyok és a normál májfunkciójú alanyok expozíciója hasonló volt egyszeri 200 mg avanafil adag alkalmazását követően. 200 mg-os avanafil adag után 4 órával a normál májfunkciójú alanyokhoz képest a mérsékelt májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedőknél alacsonyabb volt az expozíció. A maximális koncentráció és expozíció hasonló volt a hatásos 100 mg avanafil adag bevétele után normál májfunkciójú alanyoknál mérthez. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Egy, patkányon végzett termékenységi és korai magzati fejlődési vizsgálat során a termékenység és a spermiumok motilitásának csökkenését, megváltozott oestrus ciklust és az abnormális spermiumok hányadának megnövekedését észlelték a kezelt hímek és nőstények szülői toxicitását is okozó 1000 mg/kg/nap dózis mellett. Az akár 300 mg/kg/nap adag (hím patkányokban a humán expozíció 9szeresének felel meg a 200 mg adag mellett mért, nem kötött AUC alapján) alkalmazásakor nem észleltek termékenységre vagy a spermium paraméterekre kifejtett hatást. 2 éven át alkalmazott akár 600 vagy 1000 mg/kg/nap adag mellett egérben és patkányban nem észleltek a herékre kifejtett, kezeléssel összefüggő hatást, mint ahogy a 9 hónapig az emberi felhasználásra javasolt maximális adagnak (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) megfelelő humán expozíció 110-szeresének kitett kutyáknál sem. Vemhes patkánynál akár 300 mg/kg/nap adag (60 kg-os alanynál a mg/m2 alapján az MRHD mintegy 15-szöröse) mellett nem figyeltek meg teratogenitásra, embriotoxicitásra vagy fetotoxicitásra utaló bizonyítékot. Anyai toxicitást okozó 1000 mg/kg/nap adag (mg/m2 alapján az MRHD mintegy 49szerese) mellett csökkent magzati tömeget észleltek, de a teratogenitás jele nélkül. Vemhes nyúlnál akár 240 mg/kg/nap adag (mg/m2 alapján az MRHD mintegy 23-szorosa) mellett nem figyeltek meg teratogenitásra, embriotoxicitásra vagy fetotoxicitásra utaló bizonyítékot. A nyúlon végzett vizsgálat során 240 mg/kg/nap adag mellett anyai toxicitás figyeltek meg. Patkányon végzett pre- és postnatális fejlődési vizsgálatban 300 mg/kg/nap és azt meghaladó adagok (mg/m2 alapján az MRHD mintegy 15-szöröse) mellett az utódok perzisztens testtömegcsökkenést, 600 mg/kg/nap adag (mg/m2 alapján az MRHD mintegy 29-szerese) mellett pedig késleltetett szexuális fejlődést mutattak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése PVC/PCTFE/alumínium vagy PVC/PVDC/alumínium perforált egységdózisú buborékcsomagolás 2x1, 4x1, 8x1 vagy 12x1 tablettát tartalmazó kartondobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxemburg 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/13/841/004-007 EU/1/13/841/015-018 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. június 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. április 23. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu található. 1. A GYÓGYSZER NEVE Spedra 200 mg tabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 200 mg avanafil tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Halványsárga színű, ovális tabletta, egyik oldalán "200" mélynyomással. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Erectilis dysfunctio kezelése felnőtt férfiaknál. A Spedra hatásának eléréséhez szexuális stimuláció szükséges. 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Alkalmazása felnőtt férfiaknál A javasolt adag 100 mg, melyet szükség szerint, a szexuális tevékenység előtt hozzávetőleg 15- 30 perccel kell bevenni (lásd 5.1 pont). Az egyéni hatásosság és tolerálhatóság alapján az adag legfeljebb 200 mg-ra növelhető vagy 50 mg-ra csökkenthető. A maximális javasolt adagolási gyakoriság: naponta egyszer. A terápiás válaszhoz szexuális stimuláció szükséges. Speciális betegcsoportok Idősek (? 65 éves kor) Idős betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására. 70 éves vagy idősebb betegek esetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatininclearance: ? 30 ml/perc) szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Súlyos vesekárosodásban (30 ml/perc értéknél alacsonyabb kreatininclearance) szenvedő betegeknél a Spedra ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont). A III. fázisú vizsgálatokba bevont, enyhe vagy közepes vesekárosodásban (kreatininclearance ? 30 ml/perc, de < 80 ml/perc) szenvedő betegek csökkent hatásosságot mutattak a normál vesefunkciójúakhoz képest. Májkárosodás Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél a Spedra alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A vagy B osztály) szenvedő betegek kezelését a legkisebb hatásos adaggal kell elkezdeni, és az adagolást a tolerancia alapján kell módosítani. Alkalmazása diabetesben szenvedő férfiaknál Diabeteses betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Gyermekek A Spedra-nak a gyermekek esetében nincs releváns alkalmazása az erectilis dysfunctio javallatban. Alkalmazás más gyógyszereket szedő betegeknél CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása Az avanafil és az erős CYP3A4-gátlók (köztük a ketokonazol, ritonavir, atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, szakvinavir és telitromicin) egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont). Az egyidejűleg közepesen erős CYP3A4-gátlókat (köztük az eritromicin, amprenavir, aprepitant, diltiazem, flukonazol, foszamprenavir és verapamil) kapó betegek esetében az avanafil legnagyobb ajánlott adagja nem haladhatja meg a 100 mg-ot, és az adagok közé legalább 48 órás szünetet kell beiktatni (lásd 4.5 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Amennyiben a Spedra-t étkezés közben veszik be, a hatás megjelenése késhet az éhgyomorra bevett gyógyszer hatásának megjelenéséhez képest (lásd 5.2 pont). 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szerves nitrát vagy nitrogén-oxid donorok (mint az amil-nitrát) bármely formáját szedő betegek (lásd 4.5 pont). Az 5-ös típusú foszfodiészteráz (PDE5) gátlók, így az avanafil együttadása guanilát-cikláz stimulátorokkal, például riociguáttal, ellenjavallt, mivel potenciálisan tüneti hypotoniás epizódok kialakulásához vezethet (lásd 4.5 pont). Előzetesen fennálló cardiovascularis betegség esetén a Spedra felírása előtt a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a szexuális aktivitás potenciális kardiális kockázatát. Az avanafil alkalmazása ellenjavallt: - olyan betegeknél, akik az elmúlt 6 hónapban myocardialis infarctusban, stroke-ban vagy életveszélyes arrhythmiában szenvedtek; - nyugalmi hypotoniában (vérnyomás < 90/50 Hgmm) vagy hypertoniában (vérnyomás > 170/100 Hgmm) szenvedő betegeknél; - instabil anginában, szexuális tevékenységre jelentkező anginában vagy a New York Heart Association szerinti 2. vagy annál magasabb stádiumba sorolt pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C osztály) szenvedő betegek. Súlyos vesekárosodásban (30 ml/perc értéknél alacsonyabb kreatininclearance) szenvedő betegek. Olyan betegek, akiknek a féloldali látásvesztését nem arteritises eredetű elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az epizód összefüggésben volt-e PDE5-gátló korábbi szedésével (lásd 4.4 pont). A retina ismert örökletes degeneratív betegségeiben szenvedő betegek. Erős CYP3A4-gátlókat (köztük a ketokonazolt, ritonavirt, atazanavirt, klaritromicint, indinavirt, itrakonazolt, nefazodont, nelfinavirt, szakvinavirt és telitromicint) alkalmazó betegek (lásd 4.2 és 4.5 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A gyógyszeres kezelés mérlegelése előtt fel kell venni a kórtörténetet, és fizikális vizsgálatot kell végezni az erectilis dysfunctio diagnózisa és a lehetséges kiváltó okok meghatározása céljából. Cardiovascularis állapot Az erectilis dysfunctio bármilyen kezelése előtt az orvosnak fel kell mérnie betege cardiovascularis állapotát, mivel a szexuális aktivitás bizonyos cardialis kockázattal jár (lásd 4.3 pont). Az avanafil értágító tulajdonságokkal rendelkezik, amely a vérnyomás enyhe, átmeneti csökkenésével jár együtt (lásd 4.5 pont), és ennél fogva fokozza a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását (lásd 4.3 pont). Bal kamrai kiáramlási obstrukcióban (például aorta stenosis és idiopathiás hypertrophiás subaorticus stenosis) szenvedő betegek érzékenyen reagálhatnak az értágítók, beleértve a PDE5-gátlók, hatására. Priapismus A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy 4 órás vagy annál hosszabb erekció (priapismus) észlelése esetén azonnal kérjenek orvosi segítséget. Amennyiben a priapismus nem részesül azonnali kezelésben, a penis szövete károsodhat és tartós potenciazavar alakulhat ki. A penis anatómiai deformitásával járó betegségekben (megtöretés, corpus cavernosum fibrosis vagy Peyronie-betegség) vagy priapismusra hajlamosító állapotokban (mint a sarlósejtes anaemia, myeloma multiplex vagy leukaemia) szenvedő betegeknél az avanafilt csak óvatosan szabad alkalmazni. Látászavarok Látászavarokat és nem arteritises eredetű elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION) eseteit jelentették avanafil és egyéb PDE5-gátlók bevitelével kapcsolatban. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy hirtelen fellépő látászavar esetén hagyja abba a Spedra szedését, és azonnal forduljon orvoshoz (lásd 4.3 pont). A vérzésre gyakorolt hatás Emberi thrombocytákkal végzett in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a PDE5-gátlók önmagukban nincsenek hatással a thrombocyta-aggregációra, de szupraterápiás dózisban fokozzák a nitrogén-oxid donor nátrium-nitroprusszid thrombocyta-aggregáció gátló hatását. Úgy tűnik, hogy emberben a PDE5-gátlók önmagukban vagy acetilszalicilsavval kombinációban nem befolyásolják a vérzési időt. Vérzékenységben vagy aktív peptikus fekélyben szenvedő betegek esetében nincsenek biztonságossági adatok az avanafil alkalmazásáról. Ezért ilyen betegeknél az avanafilt csak a haszonkockázat gondos mérlegelése után szabad alkalmazni. Halláscsökkenés vagy a hallás hirtelen elvesztése A hallás hirtelen csökkenése vagy elvesztése esetén a betegnek azt kell tanácsolni, hogy hagyja abba a PDE5-gátlók (beleértve az avanafilt is) szedését, és haladéktalanul forduljon orvoshoz. Ezeket az eseményeket, melyeket fülzúgás és szédülés kísérhet, a PDE5-gátlók bevitelével időbeli összefüggésben jelentették. Nem megállapítható meg, hogy a fenti események közvetlen kapcsolatban állnak-e a PDE5-gátlók alkalmazásával vagy egyéb tényezőkkel. Alfa-blokkolók egyidejű alkalmazása Egyes betegnél az avanafil és az alfa-blokkolók egyidejű alkalmazása tünetekkel járó hypotoniához vezethet az additív értágító hatás miatt (lásd 4.5 pont). Az alábbiakat kell figyelembe venni: • A Spedra elkezdése előtt az alfa-blokkoló terápiában részesülő betegnek stabilnak kell lennie. Az alfa-blokkoló terápia mellett haemodinamikai instabilitást mutató betegek esetében nagyobb a tünetekkel járó hypotonia kockázata avanafil egyidejű alkalmazásakor. • Az alfa-blokkoló terápia mellett stabil betegeknél az avanafilt az 50 mg-os legalacsonyabb adaggal kell elkezdeni. • Azoknál a betegeknél, akik már a Spedra optimális adagját szedik, az alfa-blokkoló kezelést a legkisebb adaggal kell megkezdeni. Az avanafilt szedő betegeknél az alfa-blokkoló adagjának lépcsőzetes emelése a vérnyomáscsökkenés további csökkenésével járhat. • Az avanafil és az alfa-blokkolók egyidejű alkalmazásának biztonságát más tényezők is befolyásolhatják, beleértve az intravascularis volumendepléciót és az egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszert is. CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása Az avanafil és az erős CYP3A4-gátlók, mint a ketokonazol és a ritonavir, egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont). Az erectilis dysfunctio egyéb kezeléseinek egyidejű alkalmazása A Spedra és az egyéb PDE5-gátlók vagy az erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló egyéb terápiák kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát nem tanulmányozták. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Spedra ilyen kombinációban nem szedhető. Alkohol egyidejű alkalmazása Az avanafillel kombinációban fogyasztott alkohol megnöveli a tünetekkel járó hypotonia lehetőségét (lásd 4.5 pont). A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy az avanafil és az alkohol egyidejű alkalmazása megnövelheti a hypotonia, a szédülés és az ájulás valószínűségét. A kezelőorvosnak tanácsot kell adnia arra vonatkozóan is, hogy mit tegyenek a betegek az orthostaticus hypotonia tüneteinek megjelenése esetén. Nem tanulmányozott populációk Az avanafilt nem értékelték gerincvelő-sérülés vagy egyéb neurológiai betegségek okozta erectilis dysfunctióban szenvedő betegeknél, illetve súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő alanyoknál. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az avanafillal való farmakodinámiás kölcsönhatás lehetősége Nitrátok Egészséges alanyokban a placebóhoz képest az avanafil fokozta a nitrátok hypotensiv hatását. Ez feltehetőleg a nitrátok és az avanafil által a nitrogén-monoxid/cGMP anyagcsereútra kifejtett kombinált hatás eredménye. Ennél fogva az avanafil alkalmazása ellenjavallt a szerves nitrát vagy nitrogén-oxid donorok (mint az amil-nitrát) bármely formáját alkalmazó betegeknél. Ha a beteg avanafilt vett be 12 órán belül, és életet veszélyeztető helyzetben orvosilag szükségesnek ítélik a nitrát kezelést, megnövekszik a vérnyomás jelentős és potenciálisan veszélyes csökkenésének valószínűsége. Ilyen körülmények között a nitrátok kizárólag szoros orvosi felügyelet mellett, megfelelő haemodinamikai ellenőrzés mellett alkalmazhatók (lásd 4.3 pont). A szisztémás vérnyomást csökkentő gyógyszerek Értágítóként az avanafil csökkentheti a szisztémás vérnyomást. Ha a Spedra-t a szisztémás vérnyomást csökkentő más gyógyszerkészítménnyel kombinációban alkalmazzák, az additív hatások tünetekkel járó hypotoniát (pl. szédülés, kábaság, ájulás vagy ájulás közeli érzés) okozhatnak. A III. fázisú klinikai vizsgálatok során "hypotoniás" eseményt nem, de időnkénti "szédüléses" epizódokat megfigyeltek (lásd 4.8 pont). A III. fázisú klinikai vizsgálatokban az "ájulás" egy-egy epizódját észlelték placebo-kezelés, illetve 100 mg avanafillel végzett kezelés mellett. Az értágítók, többek között az avanafil, hatásaival szemben különös érzékenységet mutató betegek közé tartoznak a bal kamrai kiáramlási obstrukcióban (pl. aorta stenosis, idiopathiás hypertrophiás subaorticus stenosis), illetve a vérnyomás vegetatív szabályozásának súlyos elégtelenségében szenvedő betegek (lásd 4.4. pont). Alfa-blokkolók A doxazozinnal és tamszulozinnal fellépő haemodinamikai kölcsönhatásokat egészséges alanyokban vizsgálták egy két időszakot magában foglaló, keresztezett elrendezésű vizsgálatban. Stabil doxazozin-kezelést kapó betegeknél avanafil adagolása után az állva és fekve mért szisztolés vérnyomás átlagos maximális csökkenése a placebo-hatás levonását követően 2,5 Hgmm, illetve 6,0 Hgmm volt. Avanafil adagolását követően a 24 alany közül összesen 7 tapasztalt potenciálisan klinikai jelentőségű értéket vagy csökkentést a kiindulási értékhez képest (lásd 4.4 pont). Stabil tamszulozin-kezelést kapó betegeknél avanafil adagolása után az állva ésfekve mért szisztolés vérnyomás átlagos maximális csökkenése a placebo-hatás levonását követően 3,6 Hgmm, illetve 3,1 Hgmm volt. Avanafil adagolását követően a 24 alany közül 5 tapasztalt potenciálisan klinikai jelentőségű értéket vagy csökkentést a kiindulási értékhez képest (lásd 4.4 pont). Vérnyomáscsökkentő szerek (nem alfa-blokkolók) Klinikai vizsgálatban értékelték az avanafil által a kiválasztott vérnyomáscsökkentő szerek (amlodipin és enalapril) vérnyomáscsökkentő hatásának fokozására kifejtett hatást. Az eredmények szerint az avanafil egyidejű alkalmazása mellett a placebóhoz képest a fekve mért szisztolés vérnyomás átlagos maximális csökkenése 2/3 Hgmm az enalapril, illetve 1/-1 Hgmm volt az amlodipin esetében. A fekve mért szisztolés vérnyomás átlagos maximális csökkenése csak az enalapril és avanafil egyidejű alkalmazásakor mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget, és az avanafil dózisa után 4 órával visszatért a kiindulási értékhez. Mindkét kohorszban egy-egy vizsgálati alany tapasztalt hypotoniás tünetek által nem kísért vérnyomáscsökkenést, amely a kialakulástól számított 1 órán belül megszűnt. Az avanafil nem befolyásolta az amlodipin farmakokinetikáját, de az amlodipin sorrendben 28, ill. 60%-kal megnövelte az avanafil maximális, ill. teljes expozícióját (lásd 4.4 pont). Alkohol Az avanafillel kombinációban fogyasztott alkohol megnöveli a tünetekkel járó hypotonia lehetőségét. Egy egészséges alanyokat vizsgáló, egyszeri dózisú, háromágú, keresztezett elrendezésű vizsgálatban a diasztolés vérnyomás átlagos maximális csökkenése szignifikánsan magasabb az alkohollal kombinációban alkalmazott avanafil esetében az egymagában alkalmazott avanafilhez (3,2 Hgmm) vagy alkoholhoz (5,0 Hgmm) viszonyítva (lásd 4.4 pont). Az erectilis dysfunctio más kezelései Az avanafil és egyéb PDE5-gátlók vagy az erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló egyéb terápiák kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták (lásd 4.4 pont). Egyéb hatóanyagok hatása az avanafilre Az avanafil a CYP3A4 szubsztrátja, és főként ezen az enzimen keresztül metabolizálódik. Vizsgálatok kimutatták, hogy a CYP3A4 enzimet gátló gyógyszerek megnövelhetik az avanafil expozícióját (lásd 4.2 pont). CYP3A4-gátlók A szelektív és nagyon hatékony CYP3A4-gátló ketokonazol (napi 400 mg) az egyetlen dózisban adott 50 mg avanafil Cmax, ill. expozíciós (AUC) értékét 3-szorosára, ill. 14-szeresére növelte, és megközelítőleg 9 órára nyújtotta az avanafil felezési idejét. A nagyon hatékony CYP3A4-gátló és CYP2C9-gátló ritonavir (napi kétszeri 600 mg) az egyetlen dózisban adott 50 mg avanafil Cmax, ill. expozíciós (AUC) értékét 2-szeresére, ill. 13-szorosára növelte, és megközelítőleg 9 órára nyújtotta az avanafil felezési idejét. A CYP3A4 egyéb erős gátlói (pl. itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, nefazodon, szakvinavir, nelfinavir, indinavir, atazanavir és telitromicin) várhatóan hasonló hatással rendelkeznének. Következésképpen, az avanafil és a hatékony CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). A közepesen hatékony CYP3A4-gátló eritromicin (napi kétszeri 500 mg) az egyetlen dózisban adott 200 mg avanafil Cmax, ill. expozíciós (AUC) értékét 2-szeresére, ill. 3-szorosára növelte, és megközelítőleg 8 órára nyújtotta az avanafil felezési idejét. A CYP3A4 egyéb közepesen hatékony gátlói (pl. amprenavir, aprepitant, diltiazem, flukonazol, foszamprenavir és verapamil) várhatóan hasonló hatással rendelkeznének. Következésképpen, az egyidejűleg közepesen hatékony CYP3A4gátlókat szedő betegek esetében az avanafil legnagyobb ajánlott adagja 100 mg, amely 48 óránként legfeljebb egyszer alkalmazható (lásd 4.2 pont). Bár a specifikus gyógyszerkölcsönhatásokat nem tanulmányozták, más CYP3A4-gátló, beleértve a grépfrútlét is, valószínűleg megnövelnék az avanafil expozícióját. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy az avanafil alkalmazása előtti 24 órában kerüljék a grépfrútlé fogyasztását. CYP3A4 szubsztrát Az amlodipin (napi 5 mg) az egyetlen dózisban adott 200 mg avanafil Cmax, ill. AUC értékét 28%-kal, ill. 60%-kal növelte meg. Az expozíció ilyen mértékű megváltozása nem tekinthető klinikailag jelentősnek. Az egyszeri adagban adott avanafil nem befolyásolta az amlodipin plazmaszintjét. Bár az avanafil és a rivaroxaban, illetve apixaban (CYP3A4 szubsztrátok) specifikus kölcsönhatását nem tanulmányozták, nem várható kölcsönhatás. Citokróm P450-induktorok A CYP induktorok, különösen a CYP3A4 induktorok (pl. boszentán, karbamazepin, efavirenz, fenobarbital és rifampicin) által az avanafil farmakokinetikájára és hatásosságára kifejtett lehetséges hatásokat nem értékelték. Az avanafil és egy CYP induktor egyidejű alkalmazása nem javasolt, mert csökkentheti az avanafil hatásosságát. Az avanafil hatása más gyógyszerekre Citokróm P450 gátlás Humán máj mikroszómákon végzett in vitro vizsgálatokban az avanafil elhanyagolható hajlamot mutatott arra, hogy gyógyszerkölcsönhatásba lépjen a CYP1A1/2, 2A6, 2B6 és 2E1 enzimekkel. Továbbá, az avanafil metabolitjai (M4, M16 és M27) is minimális mértékben gátolták a CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 enzimeket. Az adatok alapján az avanafil várhatóan nem fejt ki jelentős hatást a fenti enzimek által metabolizált egyéb gyógyszerekre. Mivel az in vitro adatok az avanafil és a CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 és 3A4 enzimek között potenciális gyógyszerkölcsönhatást azonosítottak, további vizsgálatokat végeztek omeprazol, roziglitazon, ill. dezipramin alkalmazásával, ezek azonban nem mutattak klinikailag jelentős kölcsönhatást a CYP 2C19, 2C8/9, ill. 2D6 enzimekkel. Citokróm P450 indukció A CYP1A2, CYP2B6 és CYP3A4 enzimek avanafil általi potenciális indukciója, amelyet primer humán hepatocytákon vizsgáltak in vitro, a klinikailag releváns koncentrációk mellett nem mutatott lehetséges kölcsönhatást. Transzporterek Az avanafilre vonatkozó in vitro eredmények azt mutatják, hogy a számított intestinalis koncentrációnál alacsonyabb koncentrációban P-gp szubsztrátként, illetve ha a digoxin a P-gp szubsztrát, akkor P-gp inhibitorként viselkedhet Nem ismert, hogy az avanafil milyen mértékben léphet kölcsönhatásba más gyógyszerek P-gp-mediált transzportjával. Klinikailag alkalmazott koncentrációkban, in vitro adatok alapján az avanafil a BCRP inhibitora lehet. Klinikailag alkalmazott koncentrációkban az avanafil nem inhibitora az OATP1B1-nek az OATP1B3nak, az OCT1-nek, az OCT2-nek, az OAT1-nek az OAT3-nak és a BSEP-nek. Az avanafil egyéb transzporterekre gyakorolt hatása nem ismert. Riociguat Preklinikai vizsgálatok alapján additív szisztémás vérnyomáscsökkentő hatás jön létre, ha PDE5-gátlókat riociguattal együtt adnak. Klinikai vizsgálatok során kimutatták, hogy a riociguat fokozza a PDE5-gátlók hypotensiv hatását. A vizsgált populációban nem volt bizonyíték arra nézve, hogy a kombinációnak kedvező klinikai hatása volna. A riociguat egyidejű alkalmazása PDE5-gátlókkal, beleértve az avanafilt is, ellenjavallt (lásd 4.3 pont). 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Spedra nem javallt nők kezelésére. Az avanafil terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre adat. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhességre, az embrió és a magzat fejlődésére, a szülés folyamatára vagy a születés utáni fejlődésre (lásd 5.3 pont). Szoptatás Az avanafil szoptatás közben történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre adat. Termékenység Az avanafil egyszeri 200 mg-os orális adagja után egészséges önkéntesekben a spermiumok motilitásában és morfológiájában nem észleltek hatásokat. Egészséges önkénteseken és enyhe erectilis dysfunctioban szenvedő felnőtt férfiakon végzett klinikai vizsgálat során, az avanafil 100 mg-os dózisának 26 héten keresztül, szájon át történő adagolása nem járt semmilyen, a spermiumok koncentrációjára, számára, mozgékonyságára vagy morfológiájára gyakorolt kedvezőtlen hatással. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Spedra csekély mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel az avanafil klinikai vizsgálataiban szédülést és látászavart jelentettek, a betegeknek ki kell ismerniük, hogyan reagálnak a Spedra-ra, mielőtt gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Spedra biztonságossági profilja a klinikai fejlesztési program során avanafillel kezelt 2566 vizsgálati alanyon alapul. A klinikai vizsgálatok során gyakori mellékhatás a fejfájás, a kipirulás, az orr és orrnyálkahártya vérbősége és a hátfájás voltak. Összességében az avanafillel kezelt alanyoknál a nemkívánatos események és mellékhatások gyakoribbak voltak a 25 alatti, tehát normál testtömegindexű alanyok körében. A hosszú távú klinikai vizsgálatban a mellékhatásokat tapasztaló betegek százalékos aránya csökkent az expozíció növekvő időtartamával. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatásokat a MedDRA gyakorisági kategóriák konvenciója szerint mutatja: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori(? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Mellékhatás (MedDRA nomenklatúra) Szervrendszerkategória Gyakori Nem gyakori Ritka Fertőző betegségek és parazitafertőzések Influenza Nasopharyngitis Immunrendszeri betegségek és tünetek Szezonális allergia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Köszvény Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Korai magömlés Nem megfelelő érzelmi állapot Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés Aluszékonyság Sinus eredetű fejfájás Pszichomotoros hyperactivitás Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitáció Angina pectoris Tachycardia Érbetegségek és tünetek Kipirosodás Hőhullám Hypertonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediasztinális betegségek és tünetek Orrdugulás Sinus pangás Terhelési dyspnoe Orrfolyás Felső légúti vérbőség Epitaxis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Dyspepsia Hányinger Hányás Gyomortáji diszkomfort Szájszárazság Gastritis Alhasi fájdalom Hasmenés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Hátfájás Izommerevség Derékt | 
