Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitorok.
ATC kód: A10BH04
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
Az alogliptin a DPP-4 erős és igen szelektív gátlója, több, mint 10 000-szer szelektívebb a DPP-4, iránt mint más hasonló enzimek, köztük a DPP-8 és a DPP-9 iránt. A DPP-4 az inkretin hormonok, a glukagonszerű fehérje-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) és a glükózfüggő inzulinotróp polipeptid (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) gyors lebontásában szerepet játszó fő enzim, ezek a bélben szabadulnak fel, és szintjük az étkezésre adott válaszként emelkedik. A GLP-1 és a GIP fokozza az inzulin bioszintézisét és szekrécióját a hasnyálmirigy béta-sejtjeiből, míg a GLP-1 egyaránt gátolja a glukagon szekrécióját és a máj glükóz termelését. Az alogliptin így glükózfüggő mechanizmussal javítja a glykaemiás kontrollt, mely által az inzulinelválasztás fokozott és a glukagonszint csökkent, amikor a glükózszint magas.
Klinikai hatásosság
Az alogliptint vizsgálták monoterápiaként, kezdő terápiaként metforminnal vagy egy tiazolidindionnal kombinálva és hozzáadott terápiaként metforminnal vagy egy szulfanilureával vagy egy tiazolidindionnal (metforminnal vagy egy szulfanilureával vagy azok nélkül) vagy inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kombinálva.
25 mg alogliptin alkalmazása 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a DPP-4-gátlás csúcsát 1-2 órán belül elérte, és meghaladta a 93%-ot mind az egyszeri 25 mg-os adag, mind a 14 napos, napi egyszeri dozírozás után. A DPP-4 gátlása 81% fölött maradt 24 órával a 14 napos dozírozás után. A reggeli, ebéd és vacsora utáni 4 órás postprandialis glükózkoncentrációkat átlagolva a 14 napos,
25 mg-os alogliptin-kezelés placebóra korrigálva, a kiindulási értékhez képest átlagosan -35,2 mg/dl-es csökkenést okozott.
A 25 mg alogliptin önmagában és 30 mg pioglitazonnal kombinálva is jelentős csökkenést eredményezett a postprandialis glükóz és postprandialis glukagon értékekben, emellett szignifikánsan (p< 0,05) emelte a prostprandialis aktív GLP-1 szinteket a 16. héten a placebóval összehasonlítva. Továbbá, 25 mg alogliptin önmagában és 30 mg pioglitazonnal kombinációban statisztikailag szignifikáns (p< 0,001) csökkenést eredményezett az össztrigliceridben a 16. héten, amit a placebóhoz viszonyított, a kiindulási értékben bekövetkezett további posztprandiális AUC(0-8) változással mértek.
Összesen 14 779, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg - köztük 6448 beteget kezeltek 25 mg alogliptinnel illetve 2476 beteget kezeltek 12,5 mg alogliptinnel - vett részt egy II. fázisú és 13, III. fázisú (köztük a kardiovaszkuláris kimenetel vizsgálat), kettős vak, placebó- vagy aktív kontrollos klinikai vizsgálatban, melyeket az alogliptin glykaemiás kontrollra gyakorolt hatásainak és biztonságosságának értékelésére végeztek. Ezen vizsgálatokban 2257, alogliptinnel kezelt beteg volt ? 65 éves és 386, alogliptinnel kezelt beteg volt ? 75 éves. A vizsgálatokban 5744 enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő, 1290 közepes fokú vesekárosodásban szenvedő és 82 súlyos fokú vesekárosodott/végstádiumú vesebetegségben szenvedő beteg vett részt, akiket alogliptinnel kezeltek.
Összességében az ajánlott 25 mg-os napi alogliptin dózisú kezelés monoterápiában, kezdő vagy hozzáadott kombinációs terápiaként javította a glykaemiás kontrollt. Ezt a glikált hemoglobin (HbA1c) és az éhomi szérum glükóz klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns csökkenése alapján határozták meg a kontrollhoz képest, a kiindulási értéktől a vizsgálat végpontjáig. A HbA1c-csökkenések hasonlóak voltak a különböző, köztük a vesekárosodás, az életkor, a nem és a testtömegindex szerinti alcsoportokban, míg kisfokú különbség volt a rasszok között (pl. fehér és nem fehér). A kontrollhoz viszonyítva, klinikailag jelentős HbA1c-csökkenést is megfigyeltek 25 mg alogliptin esetén, függetlenül a kiindulási alapkezeléstől. Magasabb kiinduláskori HbA1c nagyobb HbA1c-csökkenéssel társult. Általában az alogliptin testtömegre és lipidekre gyakorolt hatása semleges volt.
Alogliptin monoterápiaként
Napi egyszeri 25 mg-os alogliptin kezelés a HbA1c és az éhomi szérum glükóz statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte a kiinduláshoz képest, a placebo kontrollhoz hasonlítva a 26. héten (2. táblázat).
Alogliptin hozzáadott terápiaként metforminnal
Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása metformin-hidroklorid terápiához (az átlagos dózis = 1847 mg) a HbA1c és az éhomi szérum glükóz statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte a kiinduláshoz képest a 26. héten placebó hozzáadásához viszonyítva (2. táblázat). Szignifikánsan (p< 0,001) több 25 mg alogliptint kapó beteg (44,4%) érte el a ? 7,0%-os HbA1c célértéket a 26. héten, mint placebót kapó (18,3%).
Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása a metformin-hidroklorid terápiához (átlagos
dózis = 1835 mg) a HbA1c kiindulási értékhez viszonyított javulását eredményezte az 52. héten és a 104. héten. Az 52. héten a 25 mg alogliptin plusz metforminnal elért HbA1c csökkenés (-0,76%,
3. táblázat) hasonló volt a glipizid (átlagos dózis = 5,2 mg) plusz metformin-hidroklorid terápiánál (átlagos dózis = 1824 mg, -0,73%) elérthez. A 104. héten a 25 mg alogliptin plusz metforminnal elért HbA1c csökkenés (-0,72%, 3. táblázat) nagyobb volt a glipizid plusz metforminnál (-0,59%) elérthez képest. Az éhomi vércukorszint kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása az 52. héten szignifikánsan nagyobb volt a 25 mg alogliptin plusz metforminnál, mint a glipizid plusz metforminnál (p< 0,001). A 104. hétre az éhomi vércukorszint kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása 25 mg alogliptin és metformin esetén -3,2 mg/dl volt, szemben a glipizid és metformin esetén észlelt 5,4 mg/dl-rel. Több, 25 mg alogliptint és metformint kapó beteg (48,5%) érte el a ?7,0%-os HbA1c célértéket, mint glipizidet és metformint kapó (42,8%) (p = 0,004).
Alogliptin hozzáadott terápiaként egy szulfanilureával
Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása gliburid terápiához (az átlagos dózis = 12,2 mg) a HbA1c és az éhomi szérum glükóz statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte a kiinduláshoz képest a 26. héten placebo hozzáadásához hasonlítva (2. táblázat). Az éhomi szérum glükóz átlagos változása a kiinduláshoz képest az 26. héten 25 mg alogliptin esetén 8,4 mg/dl-es csökkenést mutatott a placebónál megfigyelt 2,2 mg/dl-es növekedéssel összehasonlítva. Szignifikánsan több (p = 0,002) 25 mg alogliptint kapó beteg (34,8%) érte el a ?7,0%-os HbA1c célértéket a 26. héten, mint placebót kapó (18,2%).
Alogliptin hozzáadott terápiaként egy tiazolidindionnal
Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása pioglitazon terápiához (az átlagos dózis = 35,0 mg metforminnal vagy egy szulfanilureával vagy azok nélkül) a HbA1c és az éhomi szérum glükóz statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte a kiinduláshoz képest a 26. héten placebo hozzáadásához hasonlítva (2. táblázat). Klinikailag jelentős HbA1c-csökkenést is megfigyeltek 25 mg alogliptin esetén a placebóhoz képest, függetlenül attól, hogy a beteg kapott-e egyidejű metformin vagy szulfanilurea terápiát. Szignifikánsan több (p = 0,004) 25 mg alogliptint kapó beteg (49,2%) érte el a ?7,0%-os HbA1c célértéket a 26. héten, mint placebót kapó (34,0%).
Alogliptin hozzáadott terápiaként egy tiazolidindionnal és metforminnal
Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása 30 mg-os pioglitazon és metformin-hidroklorid terápiához (az átlagos dózis = 1867,9 mg) a HbA1c és az éhomi szérum glükóz javulását eredményezte a kiinduláshoz képest az 52. héten, ami nem volt rosszabb és statisztikailag jobb volt, mint amit 45 mg pioglitazon és metformin-hidroklorid terápia (az átlagos dózis = 1847,6 mg, 3. táblázat) hozott létre. A 25 mg alogliptin plusz 30 mg pioglitazon és metformin esetén megfigyelt jelentős HbA1c-csökkenés a teljes 52 hetes kezelési periódus alatt következetesen jelen volt 45 mg pioglitazonnal és metforminnal összehasonlítva (p< 0,001 minden időpontban). Továbbá az éhomi szérum glükóz átlagos változása a kiinduláshoz képest az 52. héten 25 mg alogliptin plusz 30 mg pioglitazon és metformin esetén szignifikánsan nagyobb volt, mint a 45 mg pioglitazon és metformin esetén (p< 0,001). Szignifikánsan több (p< 0,001) 25 mg alogliptint plusz 30 mg pioglitazont és metformint (33,2%) kapó beteg érte el a
? 7,0%-os HbA1c célértéket az 52. héten, mint 45 mg pioglitazont és metformint kapó beteg (21,3%).
Alogliptin hozzáadott terápiaként inzulinnal (metforminnal vagy anélkül)
Napi egyszer 25 mg alogliptin hozzáadása inzulin terápiához (átlagos dózis = 56,5 NE metforminnal vagy anélkül) a HbA1c és az éhomi szérum glükóz statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte a kiinduláshoz képest a 26. héten placebo hozzáadásával összehasonlítva (2. táblázat). Klinikailag szignifikáns HbA1c-csökkenést is megfigyeltek 25 mg alogliptin esetén a placebóhoz képest, függetlenül attól, hogy a beteg kapott-e egyidejű metformin terápiát vagy sem. Több 25 mg alogliptint kapó beteg (7,8%) érte el a ?7,0%-os HbA1c célértéket a 26. héten, mint placebót kapó (0,8%).
2. táblázat: A HbA1c változása (%) a kiinduláshoz képest 25 mg alogliptinnél a 26. héten placebokontrollos vizsgálat szerint (FAS, LOCF)
Vizsgálat
Az átlagos kiindulási HbA1c (%) (SD)
A HbA1c átlagos változása a
kiindulástól (%)† (SE)
A HbA1c placebóra korrigált változása a kiindulástól (%)†
(2-oldalas 95% CI)
Monoterápia placebo-kontrollos vizsgálata
25 mg alogliptin napi egyszer (n = 128)
7,91
(0,788)
-0,59
(0,066)
-0,57*
(-0,80, -0,35)
Hozzáadott kombinációs terápia kontrollos vizsgálatok
25 mg alogliptin napi egyszer metforminnal (n = 203)
7,93
(0,799)
-0,59
(0,054)
-0,48*
(-0,67, -0,30)
25 mg alogliptin napi egyszer egy szulfanilureával (n = 197)
8,09
(0,898)
-0,52
(0,058)
-0,53*
(-0,73, -0,33)
25 mg alogliptin napi egyszer tiazolidindionnal ± metforminnal vagy egy szulfanilureával
(n = 195)
8,01
(0,837)
-0,80
(0,056)
-0,61*
(-0,80, -0,41)
25 mg alogliptin napi egyszer inzulinnal ± metforminnal
(n = 126)
9,27
(1,127)
-0,71
(0,078)
-0,59*
(-0,80, -0,37)
FAS = full analysis set - teljes elemzett populáció
LOCF = last observation carried forward - az utolsó megfigyelés továbbvitelével
† Legkisebb négyzetek átlagai a korábbi antihyperglykaemiás terápia státuszára és a kiindulási értékekre igazítva
* p< 0,001 placebóval vagy placebo+kombinációs kezeléssel összehasonlítva
3. táblázat: A HbA1c változása (%) a kiinduláshoz képest 25 mg alogliptinnél aktív kontrollos vizsgálatok szerint (PPS, LOCF)
Vizsgálat
Az átlagos kiindulási HbA1c (%) (SD)
A HbA1c átlagos változása a
kiindulástól (%)† (SE)
A HbA1c kezeléssel korrigált változása a kiindulástól (%)†
(1-oldalas CI)
Hozzáadott kombinációs terápia vizsgálatok
25 mg alogliptin napi egyszer metforminnal vs. egy
szulfanilurea és
metformin
változás az 52. héten (n = 382)
változás a 104. héten
(n = 382)
7,61
(0,526)
7,61
(0,526)
-0,76
(0,027)
-0,72
(0,037)
-0,03
(-végtelen, 0,059)
-0,13*
(-végtelen -0,006)
25 mg alogliptin napi egyszer tiazolidindionnal és metforminnal vs. egy titráló tiazolidindion és metformin
változás a 26. héten
(n = 303)
változás az 52. héten
(n = 303)
8,25
(0,820)
8,25
(0,820)
-0,89
(0,042)
-0,70
(0,048)
-0,47*
(-végtelen, -0,35)
-0,42*
(-végtelen, -0,28)
PPS = per protocol set - protokoll szerinti populáció
LOCF = last observation carried forward - az utolsó megfigyelés továbbvitelével
* a "nem rosszabb mint" és a "jobb mint" statisztikailag igazolt
† Legkisebb négyzetek átlagai a korábbi antihyperglykaemiás terápia státuszára és a kiindulási értékekre igazítva
Vesekárosodott betegek
Az alogliptin ajánlott dózisainak hatásosságát és biztonságosságát egy placebokontrollos vizsgálat során 2-es típusú diabetesben szenvedő és súlyosan vesekárosodott/végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek alcsoportjában elkülönítetten tanulmányozták (59 beteg alogliptint és 56 beteg placebót kapott 6 hónapon át), és a normál vesefunkciójú betegeknél kapott profillal megegyezőnek találták.
Az alogliptin hatásossága 2-es típusú diabetesben szenvedő és ? 65 éves betegek esetén öt, 26 hetes placebo-kontrollos vizsgálat összevont elemzésében megegyező volt a < 65 éves betegeknél kapottal.
Továbbá napi egyszeri 25 mg-os alogliptin kezelés a HbA1c kiinduláshoz képest elért javulását eredményezte az 52. héten, mely hasonló volt, mint amit a glipizid (az átlagos dózis = 5,4 mg) hozott létre. Fontos, hogy bár az alogliptin és a glipizid HbA1c és éhomi szérum glükóz változásai hasonlóak, a hypoglykaemiás epizódok 25 mg alogliptint (5,4%) kapó betegeknél jelentősen ritkábbak voltak a glipizidet kapókkal összehasonlítva (26,0%).
Klinikai biztonságosság
Kardiovaszkuláris biztonságosság
13 vizsgálat adatainak összevont analízisében a kardiovaszkuláris eredetű halálozás, nem végzetes myocardialis infarctus és nem végzetes stroke együttes incidenciája összevethető volt a 25 mg alogliptinnel, aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegeknél.
Továbbá 5380, meglévő, nagy kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező olyan betegnél, akiknél nemrég (15-90 napja) akut coronaria esemény zajlott le, a standard kezeléshez adott alogliptin főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos eseményekre (major adverse cardiovascular events - MACE), köztük a kardiovaszkuláris eredetű halálozás, a nem végzetes myocardialis infarctus és a nem végzetes stroke alkotta összetett végpont bármely eseményének első előfordulásáig eltelt időre gyakorolt, placebóhoz viszonyított hatásának értékelésére egy prospektív, randomizált, kardiovaszkuláris végpontú, biztonságossági vizsgálatot végeztek. A vizsgálat megkezdésekor a betegek átlagos életkora 61 év, a diabetes átlagos időtartama 9,2 év és az átlagos HbA1c 8,0% volt.
A vizsgálat igazolta, hogy az alogliptin a placebóhoz képest nem fokozza a főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos események meglétének kockázatát [relatív hazárd: 0,96; 1-oldalas 99%-os konfidencia intervallum: 0-1,16]. Az alogliptin csoportban a betegek 11,3%-ánál tapasztaltak főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos eseményeket, szemben a placebo csoport betegeinek 11,8%-ával.
4. táblázat: A kardiovaszkuláris kimenetel vizsgálatban jelentett
MACE
Betegek száma (%)
25 mg
alogliptin
Placebo
N = 2701
N = 2679
Elsődleges összetett végpont [kardiovaszkuláris eredetű halálozás, nem végzetes myocardialis infarctus és nem végzetes stroke első eseménye]
305 (11,3)
316 (11,8)
Kardiovaszkuláris eredetű
halálozás*
89 (3,3)
111 (4,1)
Nem végzetes myocardialis infarctus
187 (6,9)
173 (6,5)
Nem végzetes stroke
29 (1,1)
32 (1,2)
*Összességében az alogliptin csoportban 153 vizsgálati alany (5,7%) és a placebo csoportban 173 vizsgálati alany (6,5%) halálozott el (összmortalitás)
703 betegnél tapasztaltak a szekunder, főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos események összetett végpontjába tartozó eseményt (kardiovaszkuláris eredetű halálozás, nem végzetes myocardialis infarctus, nem végzetes stroke és instabil angina miatti sürgős revaszkularizáció első eseménye). Az alogliptin csoport 12,7%-a (344 vizsgálati alany) tapasztalt szekunder, főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos események összetett végpontjába tartozó eseményt szemben a placebo csoport 13,4%-ával (359 vizsgálati alany) [relatív hazárd = 0,95; 1-oldalas 99%-os konfidencia intervallum:
0-1,14].
Hypoglykaemia
12 vizsgálat adatainak összesített elemzése szerint a hypoglykaemia bármely epizódjának összesített gyakorisága kisebb volt a 25 mg alogliptinel kezelt betegeknél, mint a 12,5 mg alogliptinnel, aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegeknél (sorrendben 3,6%, 4,6%, 12,9% és 6,2%). Ezen epizódok többségének intenzitása enyhe vagy közepesen súlyos volt. A súlyos hypoglykaemia epizódjainak összesített gyakorisága hasonló volt a 25 mg alogliptinnel vagy 12,5 mg alogliptinnel kezelt betegeknél, de kisebb gyakoriságú, mint aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegeknél (sorrendben 0,1%, 0,1%, 0,4% és 0,4%). A prospektív, randomizált, kontrollos, kardiovaszkuláris kimenetel vizsgálatban a vizsgáló által jelentett hypoglykaemias események hasonlóak voltak a placebót kapó betegeknél (6,5%) és a standard kezelés mellett alogliptint kapó betegeknél (6,7%).
A monoterápiában adott alogliptin egyik klinikai vizsgálatában a hypoglykaemia gyakorisága hasonló volt a placebót kapóékhoz, és alacsonyabb, mint a placebót kapóké egy szulfanilureához adva egy másik vizsgálatban.
A hypoglykaemia nagyobb arányát figyelték meg hármas terápiában tiazolidindionnal és metforminnal illetve inzulinnal kombinációban, ahogy ezt más DPP-4-gátlóknál is megfigyelték.
A 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeket (? 65 éves) hypoglykaemiás epizódokra fogékonyabbnak tekintik, mint a < 65 éves betegeket. 12 vizsgálat adatainak összesített elemzése szerint a hypoglykaemia bármely epizódjának összesített gyakorisága hasonló volt a 25 mg alogliptinel kezelt ? 65 éves betegeknél (3,8%), mint a < 65 éves betegeknél (3,6%).
Gyermekek és serdülők
Kettős vak, randomizált, placebokontrollos, multinacionális (6 ország, 37 helyszín) vizsgálatot végeztek olyan, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő (10-17 éves) gyermek és serdülő betegekkel, akiknél a metformin- és/vagy inzulin-alapkezeléssel vagy anélkül alkalmazott diéta és/vagy testmozgás ellenére sem volt megfelelő a glykaemiás kontroll. Összesen 151 (köztük 27 alapkezelés nélküli, és 124 metforminnal és/vagy inzulinnal kezelt) beteget randomizáltak 1:1 arányban, akik vagy 25 mg alogliptinnel (n = 75) vagy placebóval (n = 76) végzett kezelésben részesültek naponta egyszer. A 25 mg alogliptinnel és a placebóval végzett kezelés között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az elsődleges hatásossági végpont tekintetében, ami a
HbA1c-érték változását jelenti a kiindulástól a 26. hétig a teljes elemzett populáció (full analysis set, FAS) vagy a protokoll szerinti populáció (per protocol set, PPS) körében, a FAS érzékenységi vizsgálatában, vagy bármely alcsoportban, beleértve az antidiabetikus alapkezelés nélküli betegeket, valamint a metformin és/vagy inzulin-alapkezelésben részesülő betegeket is. Hasonló eredményeket figyeltek meg a másodlagos végpontok tekintetében, ami a HbA1c-érték változását jelenti a kiindulástól a 12., 18., 39. és 52. hétig a FAS és a PPS populációba tartozó alanyok körében. A vizsgálat eredményeit az 5. táblázat mutatja be.
5. táblázat: A HbA1c változása (%) a kiindulástól a 26. hétig napi 25 mg alogliptin vagy placebo mellett 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő (10-17 éves) gyermek és serdülő betegeknél
Terápiás csoport
HbA1c (%)*
HbA1c (%) különbség alogliptin vs placebo*
25 mg alogliptin
0,091 ± 0,288 (n = 54)
0,102
[-0,627, 0,831]
Placebo
-0,011 ± 0,281 (n = 56)
*A legkisebb négyzetek átlagai ± SE
[ ] a kétoldali, 95 %-os konfidenciaintervallumot mutatja SE: standard hiba
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az alogliptin farmakokinetikája hasonlónak bizonyult egészséges egyéneknél és 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél.
Felszívódás
Az alogliptin abszolút biohasznosulása kb. 100%.
Nagy zsírtartalmú étel adása nem eredményezett változást az alogliptin teljes és csúcsexpozíciójában, a Vipidia ezért bevehető étellel vagy anélkül.
Egyszeri, legfeljebb 800 mg-os, orális dózisok alkalmazása után egészséges egyénekben az alogliptin gyorsan felszívódott, a csúcs plazmakoncentrációt 1-2 órával (medián tmax) az adagolás után érve el.
Ismételt adagolás után nem figyeltek meg klinikailag releváns felhalmozódást, sem egészséges egyénekben, sem 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél.
Az alogliptin teljes és csúcs expozíciója a 6,25-100 mg-os, egyszeri alogliptin dózisokkal arányosan emelkedett (lefedve a terápiás dózistartományt). Az alogliptin AUC egyénenkénti variációs koefficiense kicsi volt (17%).
Eloszlás
12,5 mg alogliptin egyszeri intravénás dózisa után egészséges önkénteseknél a végső fázisban a megoszlási térfogat 417 l volt, ami a hatóanyag jó szöveti eloszlását jelzi.
Az alogliptin 20-30%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
Az alogliptin metabolizmusa nem kiterjedt, a dózis 60-70%-a változatlan hatóanyagként ürül a vizelettel.
Két kisebb metabolitot mutattak ki [14C] alogliptin orális adagjának alkalmazása után, az N-demetilált alogliptint, az M-I-et (az anyavegyület < 1%-a), és az N-acetilált alogliptint, az M-II-t (az anyavegyület < 6%-a). Az M-I hatásos metabolit, az alogliptinhez hasonlóan a DPP-4 igen szelektív gátlója; az M-II nem mutat semmilyen gátló aktivitást a DPP-4-gyel vagy más DPP-vel rokon enzimekkel szemben. In vitro adatok mutatják, hogy a CYP2D6 és a CYP3A4 hozzájárul az alogliptin korlátozott metabolizmusához.
In vitro vizsgálatok jelzik, hogy az alogliptin nem indukálja a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot és a
CYP2C9-et, továbbá nem gátolja a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot, a CYP2C8-at, a CYP2C9-et, CYP2C19-et, CYP2D6-ot vagy a CYP3A4-et az ajánlott 25 mg-os alogliptin dózisnál elért koncentrációknál. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az alogliptin a CYP3A4 enyhe induktora, de in vivo vizsgálatokban nem mutatták ki, hogy az alogliptin indukálja a CYP3A4-et.
In vitro vizsgálatokban az alogliptin nem gátolta a következő vese transzportereket: OAT1, OAT3 és OCT2.
Az alogliptin elsősorban (R)-enantiomerként van jelen (> 99%); (S)-enantiomerré való királis átalakuláson nem vagy csak kismértékben megy keresztül. Terápiás adagoknál az (S)-enantiomer nem mutatható ki.
Elimináció
Az alogliptin kb. 21 órás, átlagos, végső felezési idővel (t1/2) eliminálódott.
[14C] alogliptin egy orális dózisának alkalmazása után a teljes radioaktivitás 76%-a a vizelettel ürült és 13%-át nyerték vissza a székletből.
Az alogliptin átlagos veseclearance-e (170 ml/perc) nagyobb volt, mint a becsült, átlagos glomeruláris filtrációs ráta (kb. 120 ml/perc), ami kisfokú aktív veseexkrécióra utal.
Időfüggőség
Egyszeri adag alkalmazása után az alogliptin teljes expozíciója (AUC(0-inf)) hasonló volt a napi egyszeri adagolás egy adagja intervallumának (AUC(0-24)) expozíciójához 6 nap után. Ez az alogliptin kinetikájának időtől való függetlenségét jelzi ismételt adagolás után.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
50 mg alogliptin egyetlen adagját adták 4 betegcsoportnak, akik különböző fokú vesekárosodásban szenvedtek (CrCl-hez a Cockcroft-Gault képletet használva): enyhe fokú (CrCl = > 50 - ? 80 ml/perc), közepes fokú (CrCl = ? 30 - ? 50 ml/perc), súlyos fokú (CrCl = < 30 ml/perc) és hemodializált végstádiumú vesebetegség.
Az alogliptin AUC kb. 1,7-szeres növekedését figyelték meg enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az alogliptin AUC-értékek eloszlása ezeknél a betegnél ugyanazon tartományban volt, mint a kontroll egyéneké, enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont).
Közepes fokú és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő illetve hemodializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az alogliptin szisztémiás expozíciójának sorrendben körülbelül 2-szeres és 4-szeres emelkedését figyelték meg. (A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket közvetlenül az alogliptin adása után hemodializálták. Az átlagos dializátum koncentrációt alapul véve a 3 órás dialízis kezelés során a hatóanyag kb. 7%-át távolították el.) Az alogliptin szisztémás expozíciójának normál vesefunkciójú egyéneknél megfigyelthez hasonló szinten való fenntartására ezért kisebb alogliptin dózisokat kell használni közepes fokú és súlyos fokú vesekárosodásban vagy dialízisra szoruló végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
A teljes alogliptin expozíció kb. 10%-kal volt alacsonyabb, és a csúcs expozíció kb. 8%-kal volt alacsonyabb közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges kontroll egyénekhez képest. Ezen csökkenések mértékét nem tekintették klinikailag relevánsnak. Enyhe - közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 5-9) szenvedő betegeknél emiatt dózismódosítás nem szükséges. Az alogliptint súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh pontszám > 9) szenvedő betegek körében nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).
Életkor, nem, rassz, testtömeg
Az életkornak (65-81 éves), nemnek, rassznak (fehér, fekete és ázsiai) és a testtömegnek nem volt semmilyen klinikailag releváns hatása az alogliptin farmakokinetikájára. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az alogliptin farmakokinetikáját az alogliptin-benzoát oralis adagolását követően 10-17 éves, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták. A betegcsoport farmakokinetikai elemzése alapján gyermekeknél és serdülőknél az átlagos expozíció az AUC? és a Cmax tekintetében a felnőttekhez viszonyítva kismértékben, vagyis kevesebb mint 25%-kal alacsonyabb a napi 25 mg-os dózis ismételt adagolását követően (lásd 4.2 pont). A
testtömegtartomány gyermekek és serdülők esetében 54,5 kg-tól 195 kg-ig, felnőtteknél 71,7 kg-tól 130 kg-ig terjedt.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos - farmakológiai biztonságossági és toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Patkányoknál és kutyáknál az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban legfeljebb 26 és
39 hetes időtartamban a nemkívánatos hatásoktól mentes szint (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) olyan expozíciós szint többletet eredményezett, ami az ajánlott 25 mg-os alogliptin dózisnál embernél kapott expozíció sorrendben kb. 147- és 227-szerese.
Az alogliptin nem volt genotoxikus egy sor in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatban.
Az alogliptin nem volt karcinogén patkányokkal és egerekkel végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatokban. A sejtek minimális - enyhe, egyszerű hyperplasiás átmenetét észlelték hím patkány húgyhólyagjában a legkisebb alkalmazott dózisnál (a humán expozíció 27-szerese) a pontos nemkívánatos hatásoktól mentes szint (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) megállapítása nélkül.
Az ajánlott dózisnál kapott humán expozíciónál jóval magasabb szisztémás expozícióig patkánynál nem figyelték meg az alogliptin fertilitásra, reproduktív képességre vagy korai embrionális fejlődésre gyakorolt nemkívánatos hatásait. Habár a fertilitás nem volt érintett, az abnormális spermaszám enyhe, statisztikai növekedését figyelték meg hím egyedeknél az ajánlott dózisnál kapott humán expozíciónál jóval magasabb expozíciónál.
Patkányoknál az alogliptin átjut a placentán.
Az alogliptin nem volt teratogén patkányoknál és nyulaknál az ajánlott dózisnál kapott humán expozíciónál jóval nagyobb NOAEL szintű szisztémás expozíciónál. Az alogliptin nagyobb dózisai nem voltak teratogének, de anyai toxicitás eredményeztek, és késleltetett csontosodással és/vagy annak hiányával, valamint csökkent magzati testtömeggel társultak.
Egy pre- és postnatalis fejlődés vizsgálatban, patkányoknál az ajánlott dózisnál kapott humán expozíciónál jóval magasabb expozíciók nem károsították a fejlődő magzatot vagy befolyásolták az utód növekedését és fejlődését. Az alogliptin nagyobb dózisai csökkentették az utód testtömegét és az alacsony testtömeghez képest másodlagosnak tekintett fejlődési hatásokat fejtettek ki.
Laktáló patkányokkal végzett vizsgálatok jelzik, hogy az alogliptin kiválasztódik az anyatejbe.
Serdülő patkányoknál alogloptinnel összefüggő hatásokat nem figyeltek meg 4 vagy 8 hetes ismételt dózisú adagolást követően.
