Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. A Cilostazol-Teva 100 mg tabletta fehér, kerek, egyik oldalán bemetszéssel ellátott, kb. 8 mm-es átmérőjű tabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg cilosztazol tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kukoricakeményítő, Mikrokristályos cellulóz, Karmellóz-kalcium, Hipromellóz 5/6 cP, Magnézium-sztearát. Javallat4.1 Terápiás javallatok A cilosztazol claudicatio intermittens esetén a maximális és fájdalommentes járástávolság növelésére szolgál olyan betegeknél, akiknél nyugalomban nem jelentkezik fájdalom, illetve nincs igazolt perifériás szöveti necrosis (Fontaine II. stádiumban lévő perifériás artériás betegség). A cilosztazol második vonalbeli kezelésre alkalmazható olyan betegeknél, akiknél az életmódváltás (így a dohányzás abbahagyása és a [felügyelt] testedzési programok) és más megfelelő beavatkozások nem javították elegendő mértékben a claudicatio intermittens tüneteit. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A cilosztazol ajánlott adagja naponta kétszer 100 mg. A cilosztazolt a reggeli és az esti étkezés előtt 30 perccel kell bevenni. A cilosztazol étellel való bevétele igazoltan megnövelte a cilosztazol maximális plazmakoncentrációját (Cmax), ami a mellékhatások gyakoriságának növekedésével járhat. A cilosztazol-kezelést a claudicatio intermittens ellátásában jártas orvosok kezdhetik el (lásd a 4.4 pontot is). Az orvosnak 3 hónapos kezelés után újra kell értékelnie a beteget, szem előtt tartva azt, hogy ha a hatás nem megfelelő vagy a tünetek nem javulnak, akkor a cilosztazolt le kell állítani. A cilosztazol-kezelést kapó betegeknek folytatniuk kell az életmód-változtatást (a dohányzásról való leszokás és testmozgás) és a gyógyszeres kezelések (pl. vérzsírszint-csökkentő és thrombocytaaggregáció-gátló kezelés) a cardiovascularis események kockázatának csökkentése érdekében. A cilosztazol nem helyettesíti ezeket a kezeléseket. Az adag naponta kétszer 50 mg-ra csökkentése javasolt azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 enzimet erősen gátló gyógyszereket, pl. makrolideket, azol-típusú gombaellenes szereket, proteáz-gátlókat vagy a CYP2C19 enzimet jelentősen gátló gyógyszereket, például omeprazolt szednek (lásd 4.4. és 4.5 pont). Idősek Idős betegeknél nincsenek az adagolásra vonatkozó különleges előírások. Gyermekek A cilosztazol-tartalmú gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. Vesekárosodás Az adag módosítása nem szükséges > 25 ml/perc kreatinin-clearance esetén. A cilosztazol ellenjavallt ? 25 ml/perc kreatinin-clearance esetén. Májkárosodás Enyhe májbetegségben szenvedő betegeknél az adagolást nem szükséges módosítani. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok. Mivel a cilosztazolt nagyrészt májenzimek metabolizálják, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára ellenjavallt. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Súlyos vesekárosodás: ? 25 ml/perc kreatinin-clearance. * Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás. * Pangásos szívelégtelenség. * Terhesség. * Ismert vérzési hajlammal (pl. aktív pepticus fekély, nemrégiben [hat hónapon belül] előfordult vérzéses stroke, proliferatív diabeteses retinopathia, nem megfelelően kontrollált hypertonia) rendelkező betegek. * Olyan betegek, akiknek kórtörténetében kezelt vagy nem megfelelően kezelt kamrai tachycardia, kamrafibrilláció vagy multifokális kamrai ektópiák szerepelnek, illetve a QTc-szakasz megnyúlása esetén. * Olyan betegek, akiknek kórtörténetében súlyos tachyarrhythmia szerepel. * Olyan betegek, akik egyidejűleg kettő vagy több további thrombocytaaggregáció-gátló vagy véralvadásgátló készítményt (pl. acetilszalicilsav, klopidogrel, heparin, warfarin, acenokumarol, dabigatrán, rivaroxabán vagy apixabán) kapnak * Instabil angina pectorisban szenvedő betegek, az elmúlt 6 hónapban bekövetkezett myocardialis infarctus vagy az elmúlt 6 hónapban elvégzett szívkoszorúér-műtét. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A cilosztazol-kezelés megfelelőségét az egyéb kezelési lehetőségekkel (pl. a revascularisatióval) együtt alaposan mérlegelni kell. Hatásmechanizmusából fakadóan a cilosztazol tachycardiát, palpitatiót, tachyarrhythmiát és/vagy hypotoniát válthat ki. A cilosztazollal összefüggő pulzusszám-növekedés körülbelül percenként 5-7; kockázatnak kitett betegeknél ez angina pectorist válthat ki. Azokat a betegeket, akiknél fokozott a megnövekedett szívfrekvencia miatti súlyos cardialis nemkívánatos események kockázata (pl. stabil coronaria-betegségben szenvedők) szorosan monitorozni kell a cilosztazol-kezelés alatt, illetve a cilosztazol alkalmazása ellenjavallt instabil angina pectorisban szenvedő betegeknél, az elmúlt 6 hónapban bekövetkezett myocardialis infarctus/coronaria-műtét vagy kórtörténetben szereplő súlyos tachyarrhythmiák esetén (lásd 4.3 pont). Óvatosan kell eljárni, ha a cilosztazolt olyan betegeknek írják fel, akiknél pitvari vagy kamrai ektópia, valamint pitvarremegés vagy pitvarlebegés fordul elő. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a terápia ideje alatt jelezzenek minden olyan epizódot, amikor vérzés fordult elő vagy könnyen alakult ki véraláfutás. Retinavérzés esetén a cilosztazol alkalmazását le kell állítani. A vérzés kockázatával kapcsolatos további információkat lásd a 4.3 és a 4.5 pontban. A cilosztazol thrombocytaaggregáció-gátló hatása miatt műtét (így kisebb invazív beavatkozások, pl. foghúzás) esetén fokozódhat a vérzés kockázata. Ha a beteg elektív sebészeti beavatkozáson esik át és thrombocytaaggregáció-gátlás nem szükséges, akkor a cilosztazol alkalmazását 5 nappal a műtét előtt le kell állítani. Ritka, illetve nagyon ritka esetekben beszámoltak hematológiai rendellenességekről, így thrombocytopenia, leukopenia, agranulocytosis, pancytopenia és aplasticus anaemia előfordulásáról (lásd 4.8 pont). Ez a betegek többségénél helyreállt a cilosztazol abbahagyása után. Egyes esetekben azonban a pancytopenia és az aplasticus anaemia halálos kimenetelű volt. A vérzéses epizódok és a könnyen kialakuló véraláfutások jelentése mellett a betegeket arra is figyelmeztetni kell, hogy azonnal számoljanak be minden olyan jelről (pl. láz és torokfájás), ami a vér dyscrasia korai kialakulására utalhat. Fertőzés gyanúja vagy a vér dyscrasia egyéb klinikai jele esetén teljes vérképvizsgálatot kell végezni. A cilosztazol alkalmazását azonnal abba kell hagyni hematológiai rendellenességek klinikai vagy laboratóriumi igazolása esetén. Olyan betegeknél, akik erős CYP3A4- vagy CYP2C19-inhibitorokat kaptak, a cilosztazol plazmaszintje megemelkedett. Ilyen esetekben a naponta kétszer 50 mg cilosztazol dózis javasolt (lásd 4.5 pont). Óvatosság szükséges, amikor a cilosztazolt más potenciálisan vérnyomáscsökkentő hatású szerrel együtt alkalmazzák, mert ilyenkor fennáll az additív vérnyomáscsökkentő hatás és a reflex tachycardia lehetősége. Lásd még 4.8 pont. Óvatosan kell eljárni a cilosztazol és más thrombocytaaggregáció-gátló szer egyidejű alkalmazásakor. Lásd 4.3 és 4.5 pont. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A cilosztazol szédülést okozhat és a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor legyenek óvatosak. 4.9 Túladagolás Tünetek Embereknél az akut túladagolással kapcsolatos információk korlátozottak. A várható jelek és tünetek a súlyos fejfájás, hasmenés, tachycardia és esetleg szívritmuszavarok lehetnek. Kezelés A betegeket megfigyelés alatt kell tartani és szupportív kezelésben kell részesíteni. Szükség szerint hánytatással vagy gyomormosással ki kell üríteni a gyomrot. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Thrombocytaaggregáció-gátlók A cilosztazol egy thrombocytaaggregációt gátló hatással rendelkező PDE III-inhibitor. Egy egészséges alanyokkal végzett klinikai vizsgálatban az öt napon át, naponta kétszer 150 mg adagban alkalmazott cilosztazol nem nyújtotta meg a vérzési időt. Acetilszalicilsav (ASA) ASA és cilosztazol rövid távú (? 4 nap) egyidejű alkalmazása az ADP által kiváltott ex vivo thrombocytaaggregáció gátlásának 23-25%-os növekedését okozta az önmagában alkalmazott ASA-hoz képest. A placebót és ekvivalens dózisú ASA-t szedő betegekhez képest a cilosztazolt és ASA-t szedő betegeknél nem volt megfigyelhető a vérzéses mellékhatások gyakoriságának növekedésére utaló trend. Klopidogrel és más thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek Cilosztazol és klopidogrel egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a thrombocytaszámot, a protrombinidőt (PI), illetve az aktivált parciális tromboplasztinidőt (aPTI). A vizsgálatban résztvevő valamennyi egészséges alany vérzési ideje megnőtt az önmagában alkalmazott klopidogrel hatására, és a cilosztazol egyidejű alkalmazása nem eredményezett jelentős additív hatást a vérzési idő tekintetében. Óvatosság szükséges, ha a cilosztazolt thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák. Mérlegelni kell a vérzési idő rendszeres időközönkénti monitorozását. A cilosztazol-kezelés ellenjavallt azon betegeknél, akik kettő vagy több további thrombocytaaggregáció-gátló/véralvadásgátló készítményt kapnak (lásd 4.3 pont). Nagyobb gyakorisággal figyeltek meg vérzéseket klopidogrel, ASA és cilosztazol egyidejű alkalmazása esetén a CASTLE vizsgálatban. Orális antikoagulánsok, pl. warfarin Egy egyszeri dózissal végzett klinikai vizsgálatban nem figyelték meg a warfarin metabolizmusának gátlását, illetve a véralvadási paraméterekre (PI, aPTI, vérzési idő) gyakorolt hatást. Azonban óvatosság javasolt a cilosztazolt és bármely véralvadásgátlót együttesen szedő betegeknél, és a vérzés esélyének csökkentése érdekében gyakori monitorozás szükséges. A cilosztazol-kezelés ellenjavallt azon betegeknél, akik kettő vagy több további thrombocytaaggregáció-gátló/véralvadásgátló készítményt kapnak (lásd 4.3 pont). Citokróm P-450 (CYP) enziminhibitorok A cilosztazolt nagyrészt a CYP enzimek, különösen a CYP3A4 és a CYP2C19, illetve kisebb mértékben a CYP1A2 metabolizálják. A dehidro-metabolit, ami a cilosztazolnál 4-7-szer erősebb thrombocytaaggregáció-gátló, úgy tűnik, elsősorban a CYP3A4 izoenzim útján keletkezik. A 4'-transz-hidroxi-metabolit, melynek hatékonysága a cilosztazolénak ötöde, úgy tűnik, elsősorban a CYP2C19 izoenzim útján keletkezik. Ezért a CYP3A4 izoenzimet gátló gyógyszerek (pl. bizonyos makrolidok, azol típusú gombaellenes szerek, proteáz-gátlók) és a CYP2C19 izoenzimet gátló gyógyszerek (mint a protonpumpa-gátlók) növelik a teljes farmakológiai aktivitást, és felerősíthetik a cilosztazol mellékhatásait. Így az egyidejűleg erős CYP3A4- vagy CYP2C19-gátlókat kapó betegek számára naponta kétszer 50 mg cilosztazol adag javasolt (lásd 4.2 pont). A cilosztazol alkalmazása eritromicinnel (a CYP3A4 inhibitora) a cilosztazol AUC értékének 72%-os növekedését eredményezte, amihez a dehidro-metabolit AUC értékének 6%-os növekedése, és a 4'-transz-hidroxi-metabolit AUC értékének 119%-os növekedése társult. Az AUC alapján a cilosztazol általános farmakológiai hatása 34%-kal nő, amikor eritromicinnel együtt alkalmazzák. Ezen adatoknak megfelelően eritromicin és hasonló hatóanyagok (pl. klaritromicin) jelenlétében a cilosztazol javasolt adagja naponta kétszer 50 mg. Ketokonazol (a CYP3A4 inhibitora) és cilosztazol egyidejű alkalmazása a cilosztazol AUC értékének 117%-os növekedését eredményezte, amelyhez a dehidro-metabolit AUC értékének 15%-os csökkenése és a 4'-transz-hidroxi-metabolit AUC értékének 87%-os növekedése társult. Az AUC alapján a cilosztazol általános farmakológiai hatása 35%-kal nő, amikor ketokonazollal együtt alkalmazzák. Ezen adatoknak megfelelően ketokonazol és hasonló hatóanyagok (pl. itrakonazol) jelenlétében a cilosztazol javasolt adagja naponta kétszer 50 mg. Cilosztazol és diltiazem (a CYP3A4 inhibitora) egyidejű alkalmazása a cilosztazol AUC értékének 44%-os emelkedését eredményezte, ami a dehidro-metabolit AUC értékének 4%-os, a 4'-transz-hidroxi-metabolit AUC értékének 43%-os növekedésével társult. Az AUC alapján a cilosztazol általános farmakológiai hatása 19%-kal nő, amikor diltiazemmel együtt alkalmazzák. Ezen adatoknak megfelelően az adag módosítása nem szükséges. Egyszeri 100 mg adag cilosztazol és 240 ml grépfrútlé (az intestinalis CYP3A4 inhibitora) egyidejű bevétele és fogyasztása nem volt észlelhető hatással a cilosztazol farmakokinetikájára. Ezen adatok alapján az adag módosítása nem szükséges. A cilosztazol nagyobb mennyiségű grépfrútlé elfogyasztása esetén is klinikailag releváns hatással rendelkezik. Cilosztazol alkalmazása omeprazollal (CYP2C19-inhibitor) 22%-kal növelte meg a cilosztazol AUC értékét, amihez a dehidro-metabolit AUC értékének 68%-os növekedése és a 4'-transz-hidroxi-metabolit AUC értékének 36%-os csökkenése társult. Az AUC alapján a cilosztazol általános farmakológiai hatása 47%-kal nő, amikor omperazollal együtt alkalmazzák. Ezen adatoknak megfelelően omperazol jelenlétében a cilosztazol javasolt adagja naponta kétszer 50 mg. A citokróm P-450 enzim szubsztrátjai A cilosztazolról kimutatták, hogy 70%-kal növeli a lovasztatin (a CYP3A4 érzékeny szubsztrátja) és béta-hidroxisav származékának AUC értékét. Óvatosság javasolt a cilosztazol és a CYP3A4 izoenzim szűk terápiás indexű szubsztrátjainak (pl. ciszaprid, halofantrin, pimozid, ergot-számazékok) egyidejű alkalmazásakor. Óvatosság javasolt a CYP3A4 enzimen metabolizálódó sztatinokkal, így például szimvasztatinnal, atorvasztatinnal és lovasztatinnal való egyidejű alkalmazás esetén. Citokróm P-450 enziminduktorok A CYP3A4- és CYP2C19-induktorok (például karbamazepin, fenitoin, rifampicin és közönséges orbáncfű) cilosztazol farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem értékelték. A thrombocytaaggregáció-gátló hatás elméletileg módosulhat, és cilosztazol és CYP3A4- és CYP2C19-induktorok egyidejű alkalmazásakor ezt körültekintően monitorozni kell. Klinikai vizsgálatokban a dohányzás (ami a CYP1A2 induktora) 18%-kal csökkentette a cilosztazol plazmakoncentrációját. Egyéb lehetséges kölcsönhatások A cilosztazol és más potenciálisan vérnyomáscsökkentő hatású hatóanyag egyidejű alkalmazásakor óvatosan kell eljárni, az additív vérnyomáscsökkentő hatás és a reflex tachycardia veszélye miatt. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás (> 30%), a hasmenés és a kóros széklet (mindkettő > 15%) volt. Ezek a reakciók általában enyhe vagy közepes intenzitásúak voltak és esetenként az adag csökkentésével enyhültek. A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő időszakban bejelentett mellékhatások az alábbi táblázatban találhatók. A következő mellékhatásokat észlelték és jelentették cilosztazol-kezeléssel a következő gyakoriságok szerint: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A forgalomba hozatalt követő időszakban megfigyelt reakciók gyakorisága ismeretlennek tekintendő (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Ecchymosis Nem gyakori Anaemia Ritka A vérzési idő megnyúlása, thrombocythaemia Nem ismert Vérzékenység, thrombocytopenia, granulocytopenia, agranulocytosis, leukopenia, pancytopenia, aplasticus anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Allergiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Ödéma (perifériás, arc), anorexia Nem gyakori Hyperglykaemia, diabetes mellitus Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Szorongás Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Szédülés Nem gyakori Insomnia, kóros álmok Nem ismert Paresis, hypoaesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem ismert Conjunctivitis A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem ismert Tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Palpitatio, tachycardia, angina pectoris, arrhythmia, kamrai extrasystolék Nem gyakori Myocardialis infarctus, pitvarfibrilláció, pangásos szívelégtelenség, supraventricularis tachycardia, kamrai tachycardia, ájulás Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Szemvérzés, epistaxis, gastrointestinalis vérzés, meg nem határozott vérzés, orthostaticus hypotonia Nem ismert Hőhullámok, hypertonia, hypotonia, agyvérzés, tüdővérzés, vérzés az izmokban, légúti vérzés, subcutan vérzés Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Rhinitis, pharyngitis Nem gyakori Dyspnoea, pneumonia, köhögés Nem ismert Interstitialis pneumonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenés, kóros széklet Gyakori Hányinger és hányás, dyspepsia, flatulentia, hasi fájdalom Nem gyakori Gastritis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert Hepatitis, kóros májműködés, sárgaság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Kiütés, viszketés Nem ismert Ekzema, bőrkiütések, Stevens-Johnson szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, urticaria A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Myalgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Ritka Veseelégtelenség, vesekárosodás Nem ismert Haematuria, pollakiuria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Mellkasi fájdalom, asthenia Nem gyakori Hidegrázás, rosszullét Nem ismert Pyrexia, fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem ismert Emelkedett húgysavszint, emelkedett karbamidszint a vérben, emelkedett kreatininszint a vérben A palpitatio és a perifériás ödéma gyakoriságának emelkedését figyelték meg, amikor a cilosztazolt más, reflex tachycardiát okozó értágítókkal, pl. dihidropiridin-típusú kalciumcsatorna-gátlókkal együtt adták. Az egyetlen olyan nemkívánatos esemény, ami a cilosztazollal kezelt betegek ? 3%-ánál a terápia abbahagyását eredményezte, a fejfájás volt. A terápia abbahagyásának egyéb gyakori okai a palpitatio és a hasmenés (mindkettő 1,1%) voltak. A cilosztazol önmagában is megnövelheti a vérzés kockázatát, amit tovább fokozhat, ha olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyeknél ugyanez a kockázat fennáll. Az intraocularis vérzés kockázata nagyobb lehet cukorbetegek esetében. A hasmenés gyakoriságának növekedését figyelték meg 70 évesnél idősebb betegeknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Thrombosis elleni szerek, thrombocytaaggregáció-gátlók, kivéve a heparint ATC kód: B01AC23 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások Kilenc placebokontrollos vizsgálatból származó adatok (amelyekben 1634 beteg kapott cilosztazolt) igazolták, hogy a cilosztazol javítja a fizikai terhelhetőséget az abszolút claudicatiós távolság (Absolute Claudication Distance - ACD, vagy maximális járástávolság) és a kiindulási claudicatiós távolság (Initial Claudication Distance - ICD, vagy fájdalommentes járástávolság) járópad-teszttel mért változásai alapján. 24 hetes, naponta kétszer 100 mg cilosztazol-kezelést követően az átlagos ACD-növekedés a 60,4-129,1 méter tartományban, míg az átlagos ICD-növekedés a 47,3-93,6 méter tartományban volt. Klinikai hatásosság és biztonságosság A kilenc vizsgálatban kapott súlyozott átlagos különbségek alapján elvégzett metaanalízis szerint a maximális járástávolság (ACD) a naponta kétszer 100 mg cilosztazolt kapó betegeknél a kiindulást követően szignifikáns, átlagosan 42 méter abszolút értékű javulást mutatott a placebóval megfigyelt javuláshoz képest. Ez a placebóhoz viszonyítva 100%-os javulásnak felel meg. Ez a hatás gyengébbnek mutatkozott cukorbetegeknél, mint cukorbetegségben nem szenvedőknél. Állatkísérletek szerint a cilosztazol értágító hatású, amit embereken végzett kisméretű vizsgálatokkal is igazoltak a boka véráramlásának nyúlásmérő pletizmográfiás meghatározásával. Emellett a cilosztazol gátolja a simaizomsejtek proliferációját patkányokban és in vitro az emberi simaizomsejteket, valamint emberi thrombocytákban gátolja a thrombocyta-eredetű növekedési faktor és a PF-4 által kiváltott thrombocyta-felszabadulási reakciót. Állatokkal és emberekkel elvégzett (in vivo és ex vivo) vizsgálatok igazolták, hogy a cilosztazol reverzibilis thrombocytaaggregáció-gátló hatást fejt ki. A gátlás több aggregációt kiváltó tényezővel (így a nyíróerővel, az arachidonsavval, a kollagénnel, az ADP-vel és az adrenalinnal) szemben is hatásos; emberben a gátlás akár 12 órán át is tarthat és a cilosztazol alkalmazásának leállítása után az aggregáció 48-96 órán belül tért vissza a normál szintre, rebound hiperaggregáció nélkül. A plazmában lévő keringő lipidekre gyakorolt hatást is vizsgálták a cilosztazolt kapó betegeknél. 12 hét után a naponta kétszer cilosztazol 100 mg a trigliceridszint 0,33 mmol/l (15%) csökkenését és a HDL-koleszterinszint 0,10 mmol/l (10%) növekedését okozta, a placebóval összehasonlítva. A cilosztazol hosszú távú hatásait egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, IV. fázisú vizsgálattal értékelték, különös tekintettel a mortalitásra és a biztonságosságra. Összesen 1439 claudicatio intermittensben szenvedő és szívelégtelenségben nem szenvedő beteget kezeltek cilosztazollal vagy placebóval legfeljebb három évig. A mortalitás vonatkozásában a vizsgálati készítményt kapó betegeknél megfigyelt 36 hónapos Kaplan-Meier halálozási arány, 18 hónapos medián időtartamú gyógyszeres kezelés esetén 5,6% (95% CI: 2,8-8,4%) volt a cilosztazolt kapó betegeknél és 6,8% (95% CI: 1,9-11,5%) volt a placebót kapó betegeknél. Hosszú távú cilosztazol-kezelés mellett nem merültek fel biztonságossági aggályok. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A perifériás érbetegségben szenvedő betegeknél naponta kétszer 100 mg dózisban alkalmazott cilosztazol többszöri adagja után az egyensúlyi állapot 4 napon belül alakul ki. Eloszlás A cilosztazol és a keringésben lévő fő metabolitjainak Cmax értéke az adagok növelésével a növelés mértékénél kisebb arányban nő. A cilosztazol és metabolitjainak AUC értéke ugyanakkor körülbelül az adaggal arányosan nő. Biotranszformáció A cilosztazol látszólagos eliminációs felezési ideje 10,5 óra. A két fő metabolit, a dehidro-cilosztazol és a 4'-transz-hidroxi-cilosztazol, látszólagos felezési ideje hasonló. A dehidro-metabolit 4-7-szer erősebb thrombocytaaggregáció-gátló, mint az anyavegyület, a 4'-transz-hidroxi-metabolit pedig ötször gyengébb. A dehidro- és a 4'-transz-hidroxi-metabolit plazmakoncentrációja (az AUC mérése alapján) a cilosztazol koncentrációjának ~41%-a és ~12%-a. Elimináció A cilosztazol elsősorban metabolizálódással és a metabolitok vizelettel történő kiválasztódásával ürül. A metabolizmusban elsődlegesen résztvevő izoenzimek a P-450 CYP3A4, kisebb mértékben a CYP2C19 és még kisebb mértékben a CYP1A2. A hatóanyag nagy része a vizelettel ürül (74%), a maradék pedig a széklettel. A vizelettel nem választódik ki mérhető mennyiségű változatlan cilosztazol, és az adagnak kevesebb mint 2%-a ürül dehidro-cilosztazol metabolit formájában. Az adagnak körülbelül 30%-a ürül a vizelettel 4'-transz-hidroxi-metabolit formájában. A maradék különböző metabolitok formájában választódik ki, amelyek egyike sem haladja meg a kiválasztott összmennyiség 5%-át. Farmakokinetikai/farmakodinámiás kapcsolatok A cilosztazol 95-98%-ban fehérjéhez, elsősorban albuminhoz kötődik. A dehidro-metabolit 97,4%-ban, a 4'-transz-hidroxi-metabolit pedig 66%-ban kötődik fehérjékhez. Nem bizonyított, hogy a cilosztazol serkenti a máj mikroszómális enzimjeit. A cilosztazol és metabolitjainak farmakokinetikáját 50-80 év közötti egészséges alanyok esetében az életkor és a nem nem befolyásolta jelentős mértékben. Súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál a cilosztazol szabad frakciója 27%-kal magasabb, a Cmax érték 29%-kal, az AUC érték pedig 39%-kal alacsonyabb volt, mint a normál veseműködésű alanyoknál. A dehidro-metabolit Cmax értéke 41%-kal, AUC értéke pedig 47%-kal alacsonyabb volt súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál, a normál veseműködésű alanyokhoz képest. A 4'-transz-hidroxi-metabolit Cmax értéke 173%-kal, AUC értéke pedig 209%-kal magasabb volt súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál. A gyógyszer nem adható < 25 ml/perc kreatinin-clearance értékű betegeknek (lásd 4.3 pont). Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok, és mivel a cilosztazolt nagyrészt májenzimek metabolizálják, a gyógyszer ezeknél a betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A cilosztazol és több metabolitja foszfodiészteráz III-gátló, ezáltal gátolja a ciklikus AMP lebomlását, ami különböző szövetekben, így a thrombocytákban és a vérerekben a cAMP szintjének emelkedését eredményezi. Más pozitív inotróp és értágító hatású szerekhez hasonlóan a cilosztazol is cardiovascularis elváltozásokat okozott kutyákban. Patkányokban vagy majmokban hasonló elváltozásokat nem figyeltek meg, így ezek fajspecifikusnak tekinthetők. Kutyáknál és majmoknál a QTc-szakasz vizsgálata során nem figyeltek meg megnyúlást a cilosztazol vagy metabolitjainak alkalmazása után. A mutagenitási vizsgálatok negatívak voltak a bakteriális génmutáció, a bakteriális DNS repair, az emlőssejt génmutáció és in vivo egér csontvelő kromoszómaaberrációk tekintetében. Kínai hörcsög ovárium sejteken elvégzett in vitro vizsgálatokban a cilosztazol a kromoszómaaberráció gyakoriságának gyenge, de szignifikáns növekedését okozta. Kétéves karcinogenitási vizsgálatokban patkányoknál maximum napi 500 mg/ttkg szájon át alkalmazott (étrendi) adagok, egereknél maximum napi 1000 mg/ttkg adagok mellett nem figyeltek meg daganatkeltő hatásra jellemző szokásos következményeket. Patkányoknál a vemhesség alatt történő adagolás mellett csökkent a magzati súly. Ezen kívül, magasabb adagoknál a külső, a visceralis és a csontozattal összefüggő rendellenességgel rendelkező magzatok számának növekedését figyelték meg. Alacsonyabb adagoknál a csontképződés zavarait figyelték meg. A vemhesség késői szakaszában az expozíció megnövelte a magzatelhullás és az alacsonyabb súlyú utódok gyakoriságát. Nyulaknál a sternum nem megfelelő csontosodását megnövekedett gyakorisággal figyelték meg. A cilosztazol gátolta az egér petesejtek érését in vitro, és a nőstény egerekben reverzibilisen károsította a termékenységet. Nem észleltek termékenységet befolyásoló hatást patkányok, illetve az emberen kívül vizsgált egyéb főemlősök esetében. Az észlelés emberi vonatkozásai nem ismertek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 112 és 168 db tabletta, valamint 70 (5×14) tablettát tartalmazó kórházi csomag, PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések A fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. /1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen Pallagi út 13. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22564/01 28× PVC//Alu buborékcsomagolás dobozban OGYI-T-22564/02 30× PVC//Alu buborékcsomagolás dobozban OGYI-T-22564/03 56× PVC//Alu buborékcsomagolás dobozban OGYI-T-22564/04 60× PVC//Alu buborékcsomagolás dobozban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. október 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. június 7. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. október 8. 11 OGYÉI/40307/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A cilosztazol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális kockázat nem ismert. A Cilostazol-Teva a terhesség alatt nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). Szoptatás Állatkísérletekben arról számoltak be, hogy a cilosztazol átkerül az anyatejbe. Nem ismert, hogy a cilosztazol kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A kezelt anya által szoptatott újszülött csecsemővel kapcsolatos potenciális káros hatás miatt a Cilostazol-Teva alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. Termékenység A cilosztazol reverzibilisen károsította a nőstény egerek termékenységét, de más állatokfajoknál ezt nem észlelték. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. | 
