Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Lipidszintcsökkentő szerek, HMG-CoA-reduktáz-gátlók és egyéb lipidszintcsökkentő szerek kombinációi, ATC kód: C10BA04
Hatásmechanizmus
Fenofibrát
A fenofibrát egy fibrinsavszármazék, amelynek emberben kimutatott lipidszintcsökkentő hatásait a peroxiszóma-proliferátor által aktivált alfa receptor (PPAR?) aktiválása közvetíti.
A PPAR? aktiválásán keresztül a fenofibrát aktiválja a lipoprotein-lipáz termelését, és csökkenti az apoprotein CIII termelését. A PPAR? aktiválása az apoprotein AI és AII szintézisének fokozódását is indukálja.
Szimvasztatin
A szimvasztatin inaktív lakton, amely a májban hidrolizálódik a megfelelő aktív béta-hidroxisav- formára, amely erős aktivitást mutat a HMG-CoA reduktáz (3 hidroxi - 3 metil-glutaril-CoA-reduktáz) gátlásában. Ez az enzim katalizálja a HMG-CoA konvertálódását mevalonáttá, ami a koleszterin bioszintézisében egy korai és sebességszabályozó lépés.
Cholib
A Cholib fenofibrátot és szimvasztatint tartalmaz, amelyek a fent leírtak szerint különböző módon hatnak.
Farmakodinámiás hatások
Fenofibrát
A fenofibrátnak a lipoprotein-frakciókra kifejtett hatását elemző vizsgálatok az LDL- és a VLDL-koleszterin (VLDL-C) szintjeinek csökkentését mutatták. Az LDL- és VLDL-trigliceridek csökkentek. Az összhatás az alacsony és nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek és a nagy sűrűségű lipoproteinek arányának csökkenése.
A fenofibrátnak uricosuriás hatása van, amely a húgysavszint kb. 25%-os csökkenését eredményezi.
Szimvasztatin
A szimvasztatinról kimutatták, hogy csökkenti mind a normál, mind az emelkedett LDL-C koncentrációt. Az LDL nagyon alacsony denzitású proteinből (VLDL) képződik, és elsősorban a nagy affinitású LDL-receptor által katabolizálódik. A szimvasztatin LDL-csökkentő hatásmechanizmusának részét képezheti mind a VLDL-C koncentrációjának csökkentése, mind az LDL-receptor indukálása, ami az LDL-C csökkent termeléséhez és fokozott katabolizmusához vezet. Az apolipoprotein B szintén jelentősen csökken a szimvasztatinkezelés alatt. Ezen túlmenően a szimvasztatin mérsékelten növeli a HDL-C-t, és csökkenti a plazma-TG-t. Ezen változások következtében a TC:HDL-C és az LDL:HDL-C arány is csökken.
Cholib
A szimvasztatin és a fenofibrát említett hatásai egymást kiegészítik.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Cholib
A klinikai programban négy pivotális klinikai vizsgálatot végeztek. Összesen 7583, kevert dyslipidaemiában szenvedő beteg lépett be a 6 hetes bevezető sztatinperiódusba. Közülük 2474 beteget randomizáltak 24 hetes kezelésre, 1237 beteg kapott fenofibrátot és szimvasztatint együtt, 1230 beteg pedig sztatin-monoterápiában részesült, minden esetben esti adagolással.
Alkalmazott sztatintípusok és -dózisok:

0-12. hét
12-24. hét
Vizsgálat
6 hetes sztatinbevezetés
Sztatinmonoterápia
Fenofibrát/ szimvasztatin kombinációja
Sztatinmonoterápia
Fenofibrát/ szimvasztatin kombinációja
0501
szimvasztatin 20 mg
szimvasztatin 40 mg
szimvasztatin 20 mg
szimvasztatin 40 mg
szimvasztatin 40 mg
0502
szimvasztatin 40 mg
szimvasztatin 40 mg
szimvasztatin 40 mg
szimvasztatin 40 mg
szimvasztatin 40 mg
0503
atorvasztatin
10 mg
atorvasztatin
10 mg
szimvasztatin 20 mg
atorvasztatin
20 mg
szimvasztatin 40 mg
0504
pravasztatin 40 mg
pravasztatin 40 mg
szimvasztatin 20 mg
pravasztatin 40 mg
szimvasztatin 40 mg
Cholib 145/40
A 0502-es jelű vizsgálatban fenofibrát-szimvasztatin kombináció állandó dózisát és sztatin komparátort értékeltek 24 hetes kettős-vak időszakban. Az elsődleges hatásossági kritérium az volt, hogy a 145 mg fenofibrát + 40 mg szimvasztatin kombináció a 12. héten hatásosabban csökkentse a TG-t és az LDL-C-t és növelje a HDL-C-t, mint a 40 mg szimvasztatin.
Mind 12., mind 24. hét után a 145 mg fenofibrát + 40 mg szimvasztatin kombináció (F145/S40) hatásosabbnak bizonyult a TG csökkentése és a HDL-C növelése tekintetében, mint a 40 mg szimvasztatin (S40).
Az LDL-C csökkenése tekintetében az F145/S40 kombináció csak 24 hét után volt hatásosabb, mint az S40: 12. hét után csak nem szignifikáns 1,2%-os járulékos csökkenést figyeltek meg, ami a 24. hétre statisztikailag szignifikáns 7,2%-os járulékos csökkenéssé vált.
A TG-, az LDL-C- és a HDL-C-érték százalékos változása a kiinduláshoz képest a 12. és a 24. héten
A vizsgálati alanyok mintájának teljes elemzése
Lipid paraméter (mmol/l)
Feno 145 + Szimva 40 (N=221)
Szimva 40 (N=219)
Kezelések összehasonlítása*
P-érték
12 hét után
%-os változás Átlag (SD)

TG
-27,18 (36,18)
-0,74 (39,54)
-28,19
(-32,91; -23,13)
<0,001
LDL-C
-6,34 (23,53)
-5,21 (22,01)
-1,24
(-5,22; 2,7)
0,539
HDL-C
5,77 (15,97)
-0,75 (12,98)
6,46
(3,83; 9,09)
<0,001
24 hét után
%-os változás Átlag (SD)

TG
-22,66 (43,87)
1,81 (36,64)
-27,56
(-32,90; -21,80)
<0,001
LDL-C
-3,98 (24,16)
3,07 (30,01)
-7,21
(-12,20; -2,21)
0,005
HDL-C
5,08 (16,10)
0,62 (13,21)
4,65
(1,88; 7,42)
0,001
*A kezelések összehasonlítása tartalmazza a Feno 145 + Szimva 40 és a Szimva 40 közötti legkisebb négyzetes középértékek különbségét, valamint a megfelelő 95%-os konfidenciaintervallumot.
Az alábbi táblázat mutatja a releváns biológiai paraméterek eredményeit 24 hét után. Az F145/S40 statisztikailag szignifikánsan nagyobb hatásosságot mutatott minden paraméter változásában, kivéve az ApoA1 emelkedését.
A TC, non-HDL-C, ApoAI, ApoB, ApoB/ApoAI és fibrinogén százalékos változás ANCOVA
(kovariancia-analízis) értéke, a vizsgálat megkezdése és a 24. hét között - a vizsgálati alanyok mintájának teljes elemzése
Paraméter
Kezelési csoport
N
Átlag (SD)
Kezelések összehasonlítása*
P-érték
TC (mmol/l)
Feno 145 +
Szimva 40
Szimva 40
213
203
-4,95 (18,59)
1,69 (20,45)
-6,76 (-10,31; -3,20)
<0,001
Non-HDL-C
(mmol/l)
Feno 145 +
Szimva 40
Szimva 40
213
203
-7,62 (23,94)
2,52 (26,42)
-10,33 (-14,94; -5,72)
<0,001
Apo AI (g/l)
Feno 145 +
Szimva 40
Szimva 40
204
194
5,79 (15,96)
4,02 (13,37)
2,34 (-0,32; 4,99)
0,084
Apo B (g/l)
Feno 145 +
Szimva 40
Szimva 40
204
194
-2,95 (21,88)
6,04 (26,29)
-9,26 (-13,70; -4,82)
<0,001
Apo B/Apo AI
Feno 145 +
Szimva 40
Szimva 40
204
194
-4,93 (41,66)
3,08 (26,85)
-8,29 (-15,18; -1,39)
0,019
Fibrinogén* (g/l)
Feno 145 +
Szimva 40
Szimva 40
202
192
-29 (0,04)
0,01 (0,05)
-0,30 (-0,41; -0,19)
<0,001
*A kezelések összehasonlítása tartalmazza a Feno 145 + Szimva 40 és a Szimva 40 közötti legkisebb négyzetes középértékek különbségét, valamint a megfelelő 95%-os konfidenciaintervallumot. LS (legkisebb négyzetes középértékek) SD (standard eltérés, szórás)
Cholib 145/20
A 0501-es jelű vizsgálatban fenofibrát-szimvasztatin kombináció 2 különböző dózisát értékelték 40 mg szimvasztatinnal összehasonlítva 24 hetes, kettős-vak időszakban. Az elsődleges hatásossági kritérium az volt, hogy a 145 mg fenofibrát + 20 mg szimvasztatin kombináció a 12. héten hatásosabban csökkentse a TG-t és az LDL-C-t és növelje a HDL-C-t, mint a 40 mg szimvasztatin.
Átlagos százalékos változás a kiinduláshoz képest a 12. héten A vizsgálati alanyok mintájának teljes elemzése

Paraméter
Feno 145 + Szimva 20
(N=493)
Átlag (SD)
Szimva 40
(N=505)
Átlag (SD)
Kezelések összehasonlítása*
P-érték
TG (mmol/l)
-28,20 (37,31)
-4,60 (40,92)
-26,47 (-30,0; -22,78)
<0,001
LDL-C (mmol/l)
-5,64 (23,03)
-10,51 (22,98)
4,75 (2,0; 7,51)
NA
HDL-C (mmol/l)
7,32 (15,84)
1,64 (15,76)
5,76 (3,88; 7,65)
<0,001
TC (mmol/l)
-6,00 (15,98)
-7,56 (15,77)
1,49 (-0,41; 3,38)
0,123
Non-HDL-C
(mmol/l)
-9,79 (21,32)
-9,79 (20,14)
-0,11 (-2,61; 2,39)
0,931
Apo AI (g/l)
3,97 (13,15)
0,94 (13,03)
2,98 (1,42; 4,55)
<0,001
Apo B (g/l)
-6,52 (21,12)
-7,97 (17,98)
1,22 (-1,19; 3,63)
0,320
Apo B/Apo AI
-8,49 (24,42)
-7,94 (18,96)
-0,73 (-3,44; 1,97)
0,595
Fibrinogen (g/l)
-0,31 (0,70)
-0,02 (0,70)
-0,32 (-0,40; -0,24)
< 0,001
*A kezelések összehasonlítása tartalmazza: a Feno 145 + Szimva 20 és a Szimva 40 közötti legkisebb négyzetes középértékek különbségét, valamint a megfelelő 95%-os konfidenciaintervallumot.
A kezelés első 12 hete után a 145 mg fenofibrát + 20 mg szimvasztatin kombináció kedvezőbbnek bizonyult a 40 mg szimvasztatinhoz képest a TG csökkenése és a HDL-C növekedése tekintetében, de nem felelt meg a non-inferioritási kritériumnak az LDL-C tekintetében. A 145 mg fenofibrát + 20 mg szimvasztatin kombináció statisztikailag szignifikánsan hatásosabban növelte az apoA1-et, és csökkentette a fibrinogént, mint a 40 mg szimvasztatin.
Támogató vizsgálat
Az Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) lipidvizsgálat egy randomizált placebokontrollos vizsgálat volt, amelyet 5518, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, a szimvasztatin mellett fenofibráttal kezelt beteg bevonásával végeztek. A fenofibrát plusz szimvasztatin kezelés mellett nem mutatkozott szignifikáns különbség a szimvasztatin-monoterápiához képest a nem halálos myocardialis infarctust, a nem halálos stroke-ot és a kardiovaszkuláris halálozást magában foglaló elsődleges kompozit végpontban (relatív hazárd [HR]: 0,92; 95%-os CI: 0,79-1,08, p=0,32; abszolút kockázat csökkenése: 0,74%). Dyslipidaemiás betegek - vagyis a definíció szerint azok, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a HDL-C-szint az alsó tercilisbe (?34 mg/dl vagy 0,88 mmol/l), a trigliceridszint pedig a felső tercilisbe (?204 mg/dl vagy 2,3 mmol/l) esett - előre meghatározott alcsoportjában a fenofibrát plusz szimvasztatin kezelés mellett az elsődleges kompozit végpont
31%-os relatív csökkenését tapasztalták a szimvasztatin-monoterápiához képest (relatív hazárd [HR]: 0,69; 95%-os KI: 0,49-0,97, p=0,03; abszolút kockázat csökkenése: 4,95%). Egy másik, előre meghatározott alcsoport elemzése során statisztikailag szignifikáns összefüggést találtak a kezelés és a nemek között (p=0,01), ami azt mutatja, hogy a kombinációs kezelés férfiaknál lehetséges terápiás előnyt jelent (p=0,037), míg a kombinációs terápiában részesülő nők esetében az elsődleges végpontra vonatkozóan potenciálisan magasabb kockázat várható, mint a szimvasztatin-monoterápia mellett (p=0,069). Ezt nem figyelték meg a dyslipidaemiás betegek fent említett alcsoportjában, de a fenofibrát plusz szimvasztatin kombinációval kezelt dyslipidaemiás nők esetében az előny sem volt egyértelműen bizonyított, és ebben az alcsoportban nem volt kizárható a lehetséges káros hatás.
Gyermekek
Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetében minden korosztálynál eltekint a Cholib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől kombinált dyslipidaemiában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az aktív metabolitok (fenofibrinsav és szimvasztatinsav) AUC, AUC(0-t) és Cmax értékeinek összehasonlítására szolgáló geometriai közép arányok és 90%-os konfidenciaintervallumok mind a
80-125%-os bioekvivalenciai intervallumban voltak a fix dózisú kombinációt jelentő
Cholib 145 mg/20 mg tabletta, valamint a klinikai programban külön tablettában alkalmazott 145 mg fenofibrát és 20 mg szimvasztatin együtt történő bevétele után.
Az inaktív szimvasztatin-anyavegyület geometriai közép maximális plazmaszintje (Cmax) a fix dózisú kombinációt jelentő Cholib 145 mg/20 mg tabletta esetében 2,7 ng/ml volt, a klinikai programban külön tablettában alkalmazott 145 mg fenofibrát és 20 mg szimvasztatin együtt történő bevétele esetén pedig 3,9 ng/ml.
A szimvasztatin-plazmaexpozíció (AUC és AUC (0-t)) összehasonlítására szolgáló geometriai közép arányok mind a 80-125%-os bioekvivalenciai intervallumban voltak a fix dózisú kombinációt jelentő Cholib 145 mg/20 mg tabletta esetében, valamint a klinikai programban külön tablettában alkalmazott 145 mg fenofibrát és 20 mg szimvasztatin együtt történő bevétele esetén.
Felszívódás
A fenofibrát a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) 2-4 órával az oralis alkalmazás után éri el. A folyamatos kezelés során a plazmakoncentráció stabil szintre áll be bármely betegnél.
A fenofibrát nem oldódik a vízben, és a felszívódás elősegítése érdekében étkezéskor kell bevenni. A 145 mg-os fenofibrát tabletta gyártásakor alkalmazott mikronizált fenofibrát és a NanoCrystal(r) technológia segíti a felszívódást.
A korábbi generációs fenofibrát készítményektől eltérően ennek a készítménynek a maximális plazmakoncentrációja és teljes expozíciója független az étkezésektől.
Egy, az étkezésnek a felszívódásra gyakorolt hatását tanulmányozó vizsgálat során a 145 mg-os fenofibrát tablettának ezt a kiszerelési formáját egészséges férfiaknál és nőknél alkalmazták éhgyomorra, ill. zsíros étel fogyasztása után. Az eredmény azt mutatta, hogy a fenofibrinsav expozícióját (AUC és Cmax) nem befolyásolja az étkezés.
Ezért a Cholib-ot az étkezésekre való tekintet nélkül be lehet venni.
Egyszeri adag beadását követő és folyamatos kezelés közben végzett kinetikai vizsgálatok egyaránt azt mutatták, hogy a gyógyszer nem halmozódik fel.
A szimvasztatin egy inaktív lakton, in vivo hidrolizálódik a megfelelő aktív béta-hidroxisav-formára, mely utóbbi erős HMG-CoA-reduktáz-inhibitor. A hidrolízis főként a májban megy végbe, a hidrolízis sebessége humán plazmában nagyon lassú.
A szimvasztatin jól felszívódik, és kifejezett hepaticus elsődleges (first-pass) extrakción esik át. A májban történő extrakció a máj véráramlásától függ. A máj az aktív forma hatásának elsődleges helye. A szimvasztatin egyetlen oralis dózisa után a béta-hidroxisav szisztémás keringésben való elérhetősége a dózis 5%-ánál is kevesebb. Az aktív inhibitorok maximális plazmakoncentrációjukat a szimvasztatin bevétele után kb. 1-2 órával érik el. Az egyidejű étkezés nem befolyásolja a felszívódást.
Szimvasztatin egyszeri, valamint többszöri dózisának farmakokinetikája azt mutatta, hogy a gyógyszer nem akkumulálódik többszöri adag után sem.
Eloszlás
A fenofibrinsav erősen kötődik a plazma albuminhoz (több mint 99%). A szimvasztatinnak és aktív metabolitjának fehérjekötődése > 95%.
Biotranszformáció és elimináció
Oralis alkalmazás után a fenofibrátot észterázok gyorsan hidrolizálják fenofibrinsavvá, amely az aktív metabolit. A plazmában a fenofibrát nem mutatható ki változatlan formában. A fenofibrát a CYP 3A4nek nem szubsztrátja. Nem történik hepaticus microsomalis metabolizmus.
A gyógyszer főként a vizelettel választódik ki. Gyakorlatilag a gyógyszer teljes adagja 6 napon belül eliminálódik. A fenofibrát főként fenofibrinsav és annak glükuronid-konjugátuma formájában választódik ki. Idős betegeknél a fenofibrinsav látszólagos teljes plazma clearance-e nem módosul.
Egyszeri dózis beadását követő és folyamatos kezelés közben is végzett kinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a gyógyszer nem halmozódik fel. A fenofibrinsav nem eliminálható haemodialysis útján.
Átlagos plazma felezési idő: a fenofibrinsav eliminációs felezési ideje a plazmában hozzávetőlegesen 20 óra.
A szimvasztatin a BCRP efflux transzporter és a CYP 3A4 egyik szubsztrátja.. A szimvasztatint az OATP1B transzporter aktívan veszik fel a hepatocitákba. A szimvasztatin humán plazmában jelen lévő legfőbb metabolitjai a béta-hidroxisav és négy további aktív metabolit. Egyszeri radioaktív szimvasztatin oralis dózisa után embernél 96 órán belül kiválasztódott a radioaktivitás 13%-a a vizelettel, 60%-a pedig a széklettel. A székletből visszanyert mennyiség tartalmazza az epével kiválasztott, felszívódott gyógyszer-ekvivalenst és a fel nem szívódott gyógyszert is. A bétahidroxisav metabolit intravénás injekciója után az átlagos felezési idő 1,9 óra volt. Az intravénás dózisnak átlagosan csupán 0,3%-a választódott ki a vizelettel inhibitorként.
Egészséges alanyok körében végzett két kis létszámú vizsgálatban (n=12) és utána egy nagyobb vizsgálatban (n=85) vizsgálták fenofibrát ismételt adagolásának a szimvasztatin egy, illetve több adagjának farmakokinetikájára gyakorolt hatását.
Az egyik vizsgálatban a szimvasztatin egyik fő aktív metabolitjának, a szimvasztatinsavnak az AUCértéke 42%-kal csökkent (90% CI, 24%-56%), amikor egyszeri 40 mg szimvasztatinadagot
kombináltak 160 mg fenofibrát ismételt adagolásával. A másik vizsgálatban (Bergman és társai, 2004) 80 mg szimvasztatin és 160 mg fenofibrát ismételt együttes adagolásakor a szimvasztatinsav AUCértéke 36%-kal csökkent (90% CI, 30%-42%). A nagyobb vizsgálatban a szimvasztatinsav AUCértékének 21%-os csökkenését (90% CI, 14%-27%) figyelték meg 40 mg szimvasztatin és 145 mg fenofibrát ismételt esti együttes adagolásakor. Ez nem különbözött szignifikánsan a szimvasztatinsav AUC-értékének 29%-os csökkenésétől (90% CI, 22%-35%), amelyet 12 órás különbséggel végzett beadás esetén figyeltek meg: 40 mg szimvasztatin este, 145 mg fenofibrát reggel.
Nem vizsgálták, hogy a fenofibrát hatással van-e a szimvasztatin más aktív metabolitjaira.
A kölcsönhatás pontos mechanizmusa nem ismert. A rendelkezésre álló klinikai adatok szerint az LDL-C csökkentésére kifejtett hatás nem tért el lényegesen a szimvasztatin-monoterápiától olyankor, amikor a kezelés megkezdésekor az LDL-C megfelelően beállított.
A legmagasabb engedélyezett adag, vagyis 40 vagy 80 mg szimvasztatin ismételt adagolása nem befolyásolta a fenofibrinsav egyensúlyi (steady-state) plazmaszintjét.
Különleges betegcsoportok
Az SLCO1B1 gén c.521T>C allél hordozóinál kisebb az OATP1B1 aktivitás. A fő metabolit, a szimvasztatinsav átlagos expozíciója (AUC) a C allél heterozigóta hordozóiban (CT) 120%, a homozigóta hordozókban (CC) pedig 221%, a leggyakoribb genotípust hordozó (TT) betegekhez viszonyítva. Az európai populációban a C allél előfordulási gyakorisága 18%. SLCO1B1 polimorfizmussal rendelkező betegek esetében fennáll a szimvasztatin fokozott expozíciójának kockázata, ami a rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A Cholib fix dózisú kombinációval nem végeztek preklinikai vizsgálatokat.
Fenofibrát
Akut toxicitásra vonatkozó vizsgálatok nem eredményeztek releváns információt a fenofibrát specifikus toxicitásáról.
A fenofibrát aktív metabolitjának, a fenofibrinsavnak három hónapos, oralis alkalmazásával, patkányokon végzett, nem klinikai vizsgálat során a következőket figyelték meg: vázizomrendszeri toxicitás (különösen az I-es típusú - lassú oxidatív - myorostokban gazdag izmoknál), cardialis degeneratio, anaemia és csökkent testsúly. A vázizomrendszer toxicitásnál az expozíció legalább 50-szerese volt a humán expozíciónak, a cardiomyotoxicitásnál az expozíció pedig több mint 15-szöröse volt a humán expozíciónak.
Reverzibilis fekélyek és erosiók alakultak ki kutyák gastrointestinalis rendszerében, miután a kutyákat 3 hónapig a klinikai AUC-hez képest kb. 7-szeres expozícióval kezelték.
A fenofibrát mutagenitási vizsgálatai negatívak voltak.
Karcinogenitási vizsgálatok során patkányokban és egerekben májtumorokat találtak, ami a peroxiszóma-proliferációnak tulajdonítható. Ezek a változások a rágcsálókra jellemzők, és hasonló dózisszintek esetén más fajoknál nem figyeltek meg ilyet. Ennek a körülménynek nincs jelentősége a humán terápiás alkalmazás során.
Egereken, patkányokon és nyulakon végzett vizsgálatok nem tártak fel teratogén hatást.
Embriotoxikus hatásokat figyeltek meg az anyai toxicitás dózistartományában. Magas dózisok esetén a vemhesség megnyúlását és ellési problémákat figyeltek meg.
Fenofibráttal végzett nem klinikai reproduktív toxicitási vizsgálatok során nem észleltek termékenységre kifejtett hatást. Viszont reverzibilis hypospermiát, testicularis vacuolisatiót és ovarium-éretlenséget figyeltek meg krónikus toxicitási vizsgálatok során, melyeket fenofibrinsavval végeztek fiatal kutyákon.
Szimvasztatin
A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételtdózis-toxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a szimvasztatin alkalmazásakor humán vonatkozásban nem várható más kockázat, mint amit a farmakológiai mechanizmus alapján várni lehet. Patkányoknál és nyulaknál a szimvasztatin maximálisan tolerált dózisa nem okozott magzati malformatiót, és nem volt hatással a termékenységre, a reproduktív funkcióra vagy a neonatalis fejlődésre.