Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, húgyúti görcsoldó, ATC kód: G04BD12.

Hatásmechanizmus

A mirabegron nagyhatású és szelektív béta-3-adrenerg-receptor agonista. A mirabegron a húgyhólyag simaizom ellazulását okozta patkány és humán szövetizolátumokban, továbbá megemelkedett ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) koncentrációkat a patkánytól származó húgyhólyagszövetben, valamint húgyhólyag ellazító hatást eredményezett a patkány húgyhólyag funkcionális modellekben. A húgyhólyag hiperaktivitást mintázó patkánymodellekben a mirabegron fokozta az egyes vizeletürítések során kiürített vizeletmennyiséget, és csökkentette a nem ürítési kontrakciók gyakoriságát, anélkül, hogy befolyásolta volna a vizeletürítési nyomást vagy a reziduális vizeletmennyiséget. Egy majommodellben a mirabegron a vizeletürítési gyakoriság csökkenését eredményezte. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a mirabegron a húgyhólyag béta-3-adrenerg receportainak stimulálásával javítja a vizelettárolási funkciót.

A vizelettárolási fázisban, mialatt a vizelet felgyülemlik a hólyagban, a szimpatikus idegi stimuláció van túlsúlyban. Az idegvégződésekből noradrenalin szabadul fel, ami főként a béta-adrenerg receptorok aktiválódásához vezet a húgyhólyag izomzatban, a húgyhólyag simaizomzatának elernyedését okozva. A vizeletürítési fázisban a hólyag túlnyomórészt paraszimpatikus idegrendszeri szabályozás alatt áll. A kismedencei idegvégződésekből felszabaduló acetilkolin stimulálja az M2 és M3 kolinerg-receptorokat, a húgyhólyag összehúzódását eredményezve. Az M2 útvonal aktiválása egyben gátolja a béta-3-adrenerg receptorok indukálta cAMP-szint emelkedést. Ezért a béta-3-adrenerg receptor stimuláció nem gátolhatja az ürítési folyamatot. Ezt a tényt igazolták részleges urethralis elzáródásban szenvedő patkányoknál, amikor a mirabegron csökkentette a nem ürítési összehúzódások gyakoriságát, anélkül, hogy befolyásolta volna az egyes vizeletürítések alkalmával kiürített mennyiséget, az ürítési nyomást vagy a reziduális vizeletmennyiséget.

Farmakodinámiás hatások

Urodinamika
Alsó húgyúti tünetekben (LUTS), illetve húgyhólyag kimeneti elzáródásban (BOO) szenvedő férfiaknál 50 mg-os és 100 mg-os adagokban naponta egyszer 12 héten át alkalmazott Betmiga nem volt hatással a cisztometriai paraméterekre, és egyben biztonságos és jól tolerálható volt. Ebben a LUTS és BOO betegségekben szenvedő 200 férfibeteggel végzett urodinámiás vizsgálatban maximális áramlási sebesség mellett meghatározták a mirabegronnak a maximális áramlási sebességre és a detrusor nyomásra gyakorolt hatását. Az 50 mg-os és 100 mg-os adagokban naponta egyszer, 12 héten át alkalmazott mirabegron maximális áramlási sebesség mellett nem befolyásolta kedvezőtlenül a maximális áramlási sebességet és a detrusor nyomást. Ebben a LUTS/BOO betegségben szenvedő férfiakkal végzett klinikai vizsgálatban az ürítés utáni reziduális térfogat (ml) módosított átlagos (SE) változása a kiindulási érték és a kezelés végi érték között 0,55 (10,702) volt a placebo esetében, 17,89 (10,190) a 50 mg mirabegront szedő csoportban és 30,77 (10,598) a 100 mg-os mirabegron-kezelési csoportban.

A QT-szakaszra kifejtett hatás
Az 50 mg-os vagy 100 mg-os adagokban alkalmazott Betmiga nem volt hatással a pulzusszámhoz egyénileg korrigált QT-szakaszra (QTcI szakasz), sem a nem szerinti csoportban végzett, sem az általános értékelés során.

Egy részletes QT (TQT) vizsgálatban (n = 164 egészséges férfi önkéntes és n = 153 egészséges női önkéntes, átlag életkor = 33 év) a javasolt adagban (50 mg naponta egyszer) valamint két szupraterápiás (100 és 200 mg naponta egyszer) adagban alkalmazott, ismételt orális adagolásának QTcI-szakaszra kifejtett hatását vizsgálták. A szupraterápiás adagok a terápiás adaghoz képest sorrendben körülbelül 2,6-szeres, illetve 6,5-szeres expozíciót jelentenek. Pozitív kontrollként egyetlen 400 mg-os moxifloxacin adagot használtak. A mirabegron és a moxifloxacin minden egyes dózisszintjét külön kezelési karokon értékelték, amelyek mindegyike placebo-kontrollal rendelkezett (párhuzamos keresztezett elrendezés). Az 50 mg-os és 100 mg-os adagban alkalmazott mirabegron mellett a QTcI-szakaszra vonatkozó egyoldalas 95%-os konfidencia-intervallum felső határa egyik időpontban, illetve férfiak és nők esetében sem haladta meg a 10 msec-ot a placebóhoz viszonyított, legnagyobb átlagos párosított különbség esetében. A mirabegront 50 mg-os adagban szedő nők esetében QTcI-szakasz átlagos különbsége a placebóhoz viszonyítva a bevételt követően 5 óra múlva 3,67 msec volt (az egyoldalú 95%-os KI felső határa 5,72 msec). Férfiaknál a különbség 2,89 msec volt (az egyoldalú 95%-os KI felső határa 4,90 msec). A 200 mg-os mirabegron adag mellett, a QTcI szakasz férfiaknál egyetlen időpontban sem haladta meg a 10 msec-ot, míg nők esetében az egyoldalú 95%-os konfidenciaintervallum felső határa a 0,5-6 óra között túllépte a 10 msec-ot, és a placebóhoz viszonyított legnagyobb különbség 5 óra volt, amikor az átlagos hatás 10,42 msec volt (az egyoldalú 95%-os KI felső határa 13,44 msec). A QTcF és a QTcIf eredmények összhangban voltak a QTcI eredményekkel.

Ebben a TQT vizsgálatban a mirabegron dózisfüggő módon fokozta az EKG-n kimutatható szívfrekvenciát az 50 mg és 200 mg adag közötti vizsgálat tartományban. Egészséges alanyoknál a szívfrekvencia placebóhoz viszonyított maximális különbsége 6,7/perc (az 50 mg-os mirabegron adag mellett) és 17,3/perc (200 mg-os mirabegron adag mellett) közötti tartományban mozgott.

A pulzusszámra és a vérnyomásra kifejtett hatás OAB-ban szenvedő betegeknél
A három, 12 hetes, III. fázisú, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, a hiperaktív hólyag szindrómában (OAB) szenvedő betegeknél (átlagos életkor 59 év) naponta egyszer alkalmazott 50 mg Betmiga a placebóhoz viszonyított átlagos különbséget kb. 1/perccel emelte meg a pulzusszám esetében, és kb. legfeljebb 1 Hgmm-el a szisztolés/diasztolés vérnyomás (SBP/DBP) esetében. A pulzusszám és vérnyomás változásai a gyógyszer elhagyása után reverzibilisek.

Az intraocularis nyomásra (IOP) kifejtett hatás
Egészséges önkénteseknél a naponta egyszer alkalmazott 100 mg mirabegron 56 napos kezelés után nem emelte meg az IOP-t. Egy I. fázisú vizsgálatban, amelyben a Betmiga szemnyomásra (IOP) kifejtetett hatását Goldmann-féle applanációs tonometria segítségével, 310 egészséges alanynál mérték fel, egyetlen 100 mg-os mirabegron adag placebóhoz viszonyított hatása nem volt rosszabb a kezelési különbség elsődleges hatásossági végpontját illetően, a kiindulási és az 56. napi érték közötti átlagos változás tekintetében, az alanyok átlagos intraocularis nyomására vonatkozóan. A 100 mg-os mirabegron és a placebo közötti kezelési különbség kétoldalú 95%-os KI felső határa 0,3 Hgmm.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Betmiga hatásosságát a sürgető és gyakori vizelési ingerrel járó, inkontinenciával társuló vagy anélküli hiperaktív húgyhólyag szindróma kezelésében három, III. fázisú, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 12-hetes klinikai vizsgálatban mérték fel. A vizsgálatba 59 éves átlag életkorú (tartomány: 18-95 év) nőket (72%) és férfiakat (28%) vontak be. A vizsgálati populáció kb. 48%-a még nem részesült antimuszkarin hatású kezelésben, míg a beteg 52%-át korábban már kezelték antimuszkarin típusú gyógyszerekkel. Az egyik vizsgálatban 495 beteg aktív kontrollt kapott (nyújtott hatóanyag-leadású tolterodin készítményt).

Az összetett elsődleges hatásossági végpontok a következők voltak: (1) a 24 óra alatt előforduló inkontinencia epizódok átlagának változása a kiindulási és a kezelés végi állapot között, (2) a 24 óra alatti vizeletürítések átlagának változása a kiindulási és a kezelésvégi állapot között, egy 3 napos vizeletürítési napló alapján. A mirabegron esetében statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulást igazoltak a placebóhoz viszonyítva az összetett elsődleges hatásossági végpontok és a másodlagos végpontok tekintetében egyaránt (lásd 2. és 3. táblázatokat).

2. táblázat: Összetett elsődleges és kiválasztott másodlagos hatásossági végpontok a kezelés végén az egyesített vizsgálatokhoz
Paraméter
Egyesített vizsgálatok (046, 047, 074)

Placebo
Mirabegron 50 mg
Inkontinencia epizódok átlagos száma 24 óránként (FAS-I) (kiegészített elsődleges)
n
878
862
Átlag kiindulási érték
2,73
2,71
Átlag eltérés a kiindulási értéktől
-1,10
-1,49
Átlag eltérés a placebótól (95% CI)
--
-0,40 (-0,58, -0,21)
p-érték
--
< 0,001#M
Hólyagürítések átlagos száma 24 óránként (FAS) (kiegészített elsődleges)
n
1328
1324
Átlag kiindulási érték
11,58
11,70
Átlag eltérés a kiindulási értéktől
-1,20
-1,75
Átlag eltérés a placebótól (95% CI)
--
-0,55 (-0,75, -0,36)
p-érték
--
< 0,001#M
Átlagosan ürített mennyiség (ml) hólyagürítésenként (FAS) (másodlagos)
n
1328
1322
Átlag kiindulási érték
159,2
159,0
Átlag eltérés a kiindulási értéktől
9,4
21,4
Átlag eltérés a placebótól (95% CI)
--
11,9 (8,3, 15,5)
p-érték
--
< 0,001#M
Sürgősség átlagos szintje (FAS) (másodlagos)
n
1325
1323
Átlag kiindulási érték
2,39
2,42
Átlag eltérés a kiindulási értéktől
-0,15
-0,26
Átlag eltérés a placebótól (95% CI)
--
-0,11 (-0,16, -0,07)
p-érték
--
< 0,001#M
Sürgősségi inkontinencia epizódok átlagos száma 24 óránként (FAS-I) (másodlagos)
n
858
834
Átlag kiindulási érték
2,42
2,42
Átlag eltérés a kiindulási értéktől
-0,98
-1,38
Átlag eltérés a placebótól (95% CI)
--
-0,40 (-0,57, -0,23)
p-érték
--
< 0,001#M
3-as vagy 4-es sürgősségi osztályú epizódok átlagos száma 24 óránként (FAS) (másodlagos)
n
1324
1320
Átlag kiindulási érték
5,61
5,80
Átlag eltérés a kiindulási értéktől
-1,29
-1,93
Átlag eltérés a placebótól (95% CI)
--
-0,64 (-0,89, -0,39)
p-érték
--
< 0,001#M
Kezelési elégedettség - vizuális analóg skála (FAS) (másodlagos)
n
1195
1189
Átlag kiindulási érték
4,87
4,82
Átlag eltérés a kiindulási értéktől
1,25
2,01
Átlag eltérés a placebótól (95% CI)
--
0,76 (0,52, 1,01)
p-érték
--
< 0,001*
Az egyesített vizsgálatok a 046. (Európa / Ausztrália), a 047. (Észak-Amerika [ÉA]) és a 074. sz.
(Európa/ÉA) vizsgálatokból álltak.
Az alapértékre, nemre és vizsgálatra korrigált legkisebb négyzetes átlag.
* Statisztikailag szignifikánsan jobb a placebóhoz viszonyítva 0,05 szint mellett, multiplicitási korrekció nélkül.
#M Statisztikailag szignifikánsan jobb a placebóhoz viszonyítva 0,05 szint mellett, multiplicitási korrekcióval.
FAS: Teljes elemzési adatállomány (Full analysis set), minden tetszőlegesen kiválasztott beteg, aki legalább 1 adagot bevett a vizsgálat kettős-vak gyógyszeréből, és akiknek a kiindulási naplóban szerepeltek a hólyagürítési mérések adatait, továbbá, akiknél az alapérték-felmérés után legalább egyszer végeztek vizeletürítés mérést.
FAS-I: A FAS azon részállománya, ahol a betegeknek a kiindulási naplóban legalább 1 inkontinencia epizódja szerepel.
CI: Konfidencia intervallum

3. táblázat: Összetett elsődleges és kiválasztott másodlagos hatásossági végpontok a kezelés végén a 046-os, 047-es és 074-es sz. vizsgálatok esetén
Paraméter
046. sz. vizsgálat
047. sz. vizsgálat
074. sz. vizsgálat

Placebo
Mirabegron
50 mg
Tolterodin ER 4 mg
Placebo
Mirabegron 50 mg
Placebo
Mirabegron 50 mg
Inkontinencia epizódok átlagos száma 24 óránként (FAS-I) (kiegészített elsődleges)
n
291
293
300
325
312
262
257
Átlag kiindulási érték
2,67
2,83
2,63
3,03
2,77
2,43
2,51
Átlag eltérés a kiindulási értéktől
-1,17
-1,57
-1,27
-1,13
-1,47
-0,96
-1,38
Átlag eltérés
a placebótól
--
-0,41
-0,10
--
-0,34
--
-0,42
95%
Konfidencia- intervallum
--
(-0,72, -0,09)
(-0,42, 0,21)
--
(-0,66, -0,03)
--
(-0,76, -0,08)
p-érték
--
0,003#M
0,11
--
0,026#M
--
0,001#M
Hólyagürítés átlagos száma 24 óránként (FAS) (kiegészített elsődleges)
n
480
473
475
433
425
415
426
Átlag kiindulási érték
11,71
11,65
11,55
11,51
11,80
11,48
11,66
Átlag eltérés a kiindulási értéktől
-1,34
-1,93
-1,59
-1,05
-1,66
-1,18
-1,60
Átlag eltérés
a placebótól
--
-0,60
-0,25
--
-0,61
--
-0,42
95%
Konfidencia- intervallum
--
(-0,90, -0,29)
(-0,55, 0,06)
--
(-0,98, -0,24)
--
(-0,76, -0,08)
p-érték
--
< 0,001#M
0,11
--
0,001#M
--
0,015#M
Átlag ürített mennyiség (ml) hólyagürítésenként (FAS) (másodlagos)
n
480
472
475
433
424
415
426
Átlag kiindulási érték
156,7
161,1
158,6
157,5
156,3
164,0
159,3
Átlag eltérés a kiindulási értéktől
12,3
24,2
25,0
7,0
18,2
8,3
20,7
Átlag eltérés
a placebótól
--
11,9
12,6
--
11,1
--
12,4

Paraméter
046. sz. vizsgálat
047. sz. vizsgálat
074. sz. vizsgálat

Placebo
Mirabegron
50 mg
Tolterodin ER 4 mg
Placebo
Mirabegron 50 mg
Placebo
Mirabegron 50 mg
95%
Konfidencia- intervallum
--
(6,3, 17,4)
(7,1, 18,2)
--
(4,4, 17,9)
--
(6,3, 18,6)
p-érték
--
< 0,001#M
< 0,001*
--
0,001#M
--
<0,001#M
Sürgősség átlagos szintje (FAS) (másodlagos)
n
480
472
473
432
425
413
426
Átlag kiindulási érték
2,37
2,40
2,41
2,45
2,45
2,36
2,41
Átlag eltérés a kiindulási értéktől
-0,22
-0,31
-0,29
-0,08
-0,19
-0,15
-0,29
Átlag eltérés
a placebótól
--
-0,09
-0,07
--
-0,11
--
-0,14
95%
Konfidencia- intervallum
--
(-0,17, -0,02)
(-0,15, 0,01)
--
(-0,18, -0,04)
--
(-0,22, -0,06)
p-érték
--
0,018*
0,085
--
0,004*
--
< 0,001
Sürgősségi inkontinencia epizódok átlagos száma 24 óránként (FAS-I) (másodlagos)
n
283
286
289
319
297
256
251
Átlag kiindulási érték
2,43
2,52
2,37
2,56
2,42
2,24
2,33
Átlag eltérés a kiindulási értéktől
-1,11
-1,46
-1,18
-0,89
-1,32
-0,95
-1,33
Átlag eltérés
a placebótól
--
-0,35
-0,07
--
-0,43
--
-0,39
95%
Konfidencia- intervallum
--
(-0,65, -0,05)
(-0,38, 0,23)
--
(-0,72,
-0,15)
--
(-0,69, -0,08)
p-érték
--
0,003*
0,26
--
0,005*
--
0,002
3-as vagy 4-es sürgősségi osztályú epizódok átlagos száma 24 óránként (FAS) (másodlagos)
n
479
470
472
432
424
413
426
Átlag kiindulási érték
5,78
5,72
5,79
5,61
5,90
5,42
5,80
Átlag eltérés a kiindulási értéktől
-1,65
-2,25
-2,07
-0,82
-1,57
-1,35
-1,94
Átlag eltérés
a placebótól
--
-0,60
-0,42
--
-0,75
--
-0,59
95%
Konfidencia- intervallum
--
(-1,02, -0,18)
(-0,84, -0,00)
--
(-1,20, -0,30)
--
(-1,01, -0,16)
p-érték
--
0,005*
0,050*
--
0,001*
--
0,007
Kezelési elégedettség - vizuális analóg skála (FAS) (másodlagos)
n
428
414
425
390
387
377
388
Paraméter
046. sz. vizsgálat
047. sz. vizsgálat
074. sz. vizsgálat

Placebo
Mirabegron
50 mg
Tolterodin ER 4 mg
Placebo
Mirabegron 50 mg
Placebo
Mirabegron 50 mg
Átlag kiindulási érték
4,11
3,95
3,87
5,5
5,4
5,13
5,13
Átlag eltérés a kiindulási értéktől
1.89
2.55
2.44
0.7
1.5
1.05
1.88
Átlag eltérés
a placebótól
--
0,66
0,55
--
0,8
--
0,83
95%
Konfidencia- intervallum
--
(0,25, 1,07)
(0,14, 0,95)
--
(0,4, 1,3)
--
(0,41, 1,25)
p-érték
--
0,001*
0,008*
--
< 0,001*
--
< 0,001*
Az alapértékre, nemre és földrajzi területre korrigált legkisebb négyzetes átlag.
* Statisztikailag szignifikánsan jobb a placebóhoz viszonyítva 0,05 szint mellett, multiplicitási korrekció nélkül.
#M Statisztikailag szignifikánsan jobb a placebóhoz viszonyítva 0,05 szint mellett, multiplicitási korrekcióval.
Nem statisztikailag szignifikánsan jobb a placebóhoz viszonyítva 0,05 szint mellett, multiplicitási korrekcióval.
FAS: Teljes elemzési adatállomány, minden tetszőlegesen kiválasztott beteg, aki legalább 1 adagot bevett a vizsgálat kettős-vak gyógyszeréből, és akiknek a kiindulási naplóban szerepeltek a hólyagürítési mérések adatait, továbbá, akiknél az alapérték-felmérés után legalább egyszer végeztek hólyagürítési mérést.
FAS-I: A FAS azon részállománya, ahol a betegeknek a kiindulási naplóban legalább 1 inkontinencia epizódja szerepel.

A naponta egyszer alkalmazott 50 mg Betmiga hatásos volt a 4. héten végzett első mért időpontban, és a hatásosság végig fennmaradt a 12 hetes kezelési időszak során. Egy randomizált, aktív kontrollos, hosszú távú vizsgálat azt igazolta, hogy a hatásosság egy 1 éves kezelési időszak során is végig fennmaradt.

Egészséggel kapcsolatos életminőségi vizsgálatok során tapasztalt szubjektív javulás
A három 12 hetes szakaszban 3 kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat esetében az OAB tüneteinek kezelése a naponta egyszer alkalmazott mirabegronnal a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a következő, egészséggel kapcsolatos életminőségi területeken: a kezeléssel való elégedettség és a tünet zavaró hatása.

Hatásosság az előzetesen OAB antimuszkarin terápiában részesült vagy nem részesült betegeknél A hatásosság az előzetesen OAB antimuszkarin terápiában részesült vagy nem részesült betegeknél is igazolódott. A mirabegron olyan betegeknél is hatásosnak bizonyult, akik annak nem megfelelő hatása miatt korábban megszakították az OAB antimuszkarin terápiát (lásd a 4. táblázatot).

4. táblázat: Összetett elsődleges hatásossági végpontok a korábban OAB antimuszkarin terápiát kapott betegek esetében
Paraméter
Egyesített vizsgálatok (046, 047, 074)

046. sz. vizsgálat

Placebo
Mirabegron 50 mg
Placebo
Mirabegron 50 mg
Tolterodin ER 4 mg

Korábban OAB antimuszkarin terápiát kapott betegek

Inkontinencia epizódok átlagos száma 24 óránként (FAS-I)
szám
518
506
167
164
160
Átlag kiindulási érték
2,93
2,98
2,97
3,31
2,86
Átlag eltérés a kiindulási értéktől
-0,92
-1,49
-1,00
-1,48
-1,10
Átlag eltérés a placebótól
--
-0,57
--
-0,48
-0,10
95% Konfidenciaintervallum
--
(-0,81, -0,33)
--
(-0,90, -0,06)
(-0,52, 0,32)
Hólyagürítés átlagos száma 24 óránként (FAS)
szám
704
688
238
240
231
Átlag kiindulási érték
11,53
11,78
11,90
11,85
11,76
Átlag eltérés a kiindulási értéktől
-0,93
-1,67
-1,06
-1,74
-1,26
Átlag eltérés a placebótól
--
-0,74
--
-0,68
-0,20
95% Konfidenciaintervallum
--
(-1,01, -0,47)
--
(-1,12, -0,25)
(-0,64, 0,23)

Korábban OAB antimuszkarin terápiát kapott betegek, akik a nem megfelelő hatás miatt hagyták abba a kezelést

Inkontinencia epizódok átlagos száma 24 óránként (FAS-I)
szám
336
335
112
105
102
Átlag kiindulási érték
3,03
2,94
3,15
3,50
2,63
Átlag eltérés a kiindulási értéktől
-0,86
-1,56
-0,87
-1,63
-0,93
Átlag eltérés a placebótól
--
-0,70
--
-0,76
-0,06
95% Konfidenciaintervallum
--
(-1,01, -0,38)
--
(-1,32, -0,19)
(-0,63, 0,50)
Hólyagürítés átlagos száma 24 óránként (FAS)
szám
466
464
159
160
155
Átlag kiindulási érték
11,60
11,67
11,89
11,49
11,99
Átlag eltérés a kiindulási értéktől
-0,86
-1,54
-1,03
-1,62
-1,11
Átlag eltérés a placebótól
--
-0,67
--
-0,59
-0,08
95% Konfidenciaintervallum
--
(-0,99, -0,36)
--
(-1,15, -0,04)
(-0,64, 0,47)
Az egyesített vizsgálatok a 046. (Európa/Ausztrália), a 047. (Észak-Amerika [ÉA]) és a 074. sz. (Európa / ÉA) vizsgálatokból álltak.
Az alapértékre, nemre, vizsgálatra, alcsoportra és a kezeléssel való kölcsönhatás szerinti alcsoportra korrigált legkisebb négyzetes átlag az egyesített vizsgálatok tekintetében; a 046. sz. vizsgálat esetében az alapértékre, nemre és földrajzi területre, alcsoportra és a kezeléssel való kölcsönhatás szerinti alcsoportra korrigált legkisebb négyzetes átlag.
FAS: Teljes elemzési adatállomány, minden tetszőlegesen kiválasztott beteg, aki legalább 1 adagot bevett a vizsgálat kettős-vak gyógyszeréből, és akiknek a kiindulási naplóban szerepeltek a hólyagürítési mérések adatait, továbbá, akiknél az alapérték-felmérés után legalább egyszer végeztek hólyagürítési mérést.
FAS-I: A FAS azon részállománya, ahol a betegeknek a kiindulási naplóban legalább 1 inkontinencia epizódja szerepel.

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Betmiga vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően "Idiopátiás hiperaktív hólyagműködés kezelése" és a "Neurogén eredetű detrusor izom hiperaktivitás kezelése" esetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Egészséges önkéntesekben a mirabegron maximális plazmakoncentrációja (Cmax) a tabletta bevételétől számított 3 - 4 óra alatt alakult ki. Az abszolút biohasznosulás a 25 mg adagnál mért 29%-ról 50 mg adagnál 35%-ra nőtt. A Cmax és a görbe alatti terület (AUC) átlagos értéke az adagolási tartományon belül az adaggal arányosnál nagyobb mértékben nőtt. Az általános férfi- és nőpopulációban a mirabegron adagjának kétszeres növelése (50 mg-ról 100 mg-ra) kb. 2,9-szeresére növelte a Cmax és 2,6-szeresére az AUCtau-értéket, míg a négyszeres növelése (50 mg-ról 200 mg-ra) kb. 8,4-szeresére növelte a Cmax és 6,5-szeresére az AUCtau értéket. Az egyensúlyi koncentrációk a mirabegron naponta egyszeri alkalmazásával 7 napon belül alakultak ki. Naponta egyszeri alkalmazás után a mirabegron plazmaexpozíciója dinamikus egyensúlyi állapotban, az egyszeri adag után észleltnek mintegy kétszerese.

Az étel hatása a felszívódásra

Az 50 mg-os tabletta zsíros étellel történő bevétele 45%-kal csökkentette a mirabegron Cmax-értékét és
17%-kal az AUC értékét. A zsírszegény étel 75%-kal növelte a mirabegron Cmax értékét és 51%-kal az AUC értékét. A III. fázisú vizsgálatokban a mirabegront étkezés közben és attól függetlenül egyaránt alkalmazták, és mindkét esetben biztonságosnak és hatásosnak bizonyult. Ezért a mirabegron a javasolt adagban étkezés közben vagy attól függetlenül egyaránt bevehető.

Eloszlás

A mirabegron nagymértékben eloszlik a szervezetben. Az egyensúlyi megoszlási térfogat (Vss) körülbelül 1670 l. A mirabegron (körülbelül 71%-ban) kötődik a human plazmafehérjékhez, és közepes affinitást mutat az albumin és az ?1-savas glikoproteinek felé. A mirabegron bejut a vörösvértestekbe. In vitro a vörösvértestek 14C-mirabegron-koncentrációja mintegy kétszer magasabb volt a plazmában mértnél.

Biotranszformáció

A mirabegron több útvonalon metabolizálódik, így dezalkilezéssel, oxidációval, (közvetlen) glükuronidációval és amid-hidrolízissel. Egyszeri adag [14C-jelzett]-mirabegron alkalmazása után a mirabegron a keringésben lévő fő komponens. A humán plazmában két fő metabolitot figyeltek meg. Mindkettő II. fázisú glükuronid, amelyek a teljes expozíció 16%-át és 11%-át adják. Ezek a metabolitok nem rendelkeznek farmakológiai aktivitással.

In vitro vizsgálatok alapján a mirabegron valószínűleg nem gátolja a következő citokróm P450 enzimek által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolizmusát: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2E1, mert klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja ezeknek az enzimeknek az aktivitását. A mirabegron nem sekrenti a CYP1A2 vagy CYP3A izoenzimek aktivitását. A mirabegron előreláthatólag nem okoz klinikailag releváns gátlást az OCT által mediált gyógyszertranszport tekintetében.

Noha az in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a mirabegron oxidatív metabolizmusában a CYP2D6 és CYP3A4 izoenzim is részt vesz, az in vivo eredmények szerint ezek szerepe a teljes elimináció tekintetében korlátozott. In vivo és ex vivo vizsgálatok szerint a mirabegron metabolizmusában a CYP3A4 és CYP2D6 mellett részt vesz a butiril-kolinészteráz, az UGT és lehetségesen az alkoholdehidrogenáz (ADH) enzim is.

CYP2D6 polimorfizmus
A CYP2D6 szubsztrátokat gyengén metabolizáló genotípusba tartozó egészséges önkénteseknél (ezt a tényezőt a CYP2D6 gátlás kiegészítőjeként használják) az egyszeri 160 mg azonnali felszabadulású (IR) mirabegron átlagos Cmax és AUCinf értéke 14%-kal és 19%-kal magasabb volt, mint a jól metabolizálóknál, ami azt jelzi, hogy a CYP2D6 genetikai polimorfizmusa kevéssé befolyásolja a mirabegronnal szembeni átlagos plazmaexpozíciót. A mirabegron várhatóan nem lép kölcsönhatásba az ismert CYP2D6 gátlókkal, és ezt nem is vizsgálták. Nincs szükség a mirabegron adagjának módosítására CYP2D6 gátlókkal történő egyidejű adagolás esetén, illetve gyenge CYP2D6 metabolizmussal rendelkező betegeknél.

Elimináció

A teljes test plazma-clearance (CLtot) körülbelül 57 l/óra. A terminális eliminációs felezési idő (t1/2) körülbelül 50 óra. A vese-clearance (CLR) körülbelül 13 l/óra, ami a CLtot kb. 25%-ának felel meg. A mirabegron renalis eliminációja elsődleges aktív tubularis szekrécióval és glomerulus filtrációval történik. A vizelettel kiválasztott változatlan mirabegron mennyisége dózisfüggő, és 25 mg-os napi adag mellett kb. 6,0%, 100 mg-os napi adag mellett pedig 12,2%. Egészséges önkénteseknél 160 mg [14C-jelzett]-mirabegron alkalmazását követően, a radioaktivitásnak körülbelül 55%-a a vizeletből, 34%-a pedig a székletből volt kimutatható. A vizeletben mért radioaktivitás 45%-át a változatlan formában ürülő hatóanyag adta, ami a metabolitok jelenlétét jelzi. A széklet radioaktivitásának nagy részéért a változatlan mirabegron volt felelős.

Életkor

Időskorú önkénteseknél (? 65 év) szájon át alkalmazott többszöri adag után a mirabegron és metabolitjainak Cmax és AUC értéke hasonló volt a fiatalabb (18-45 éves) önkénteseknél mért értékekhez.

Nem

A Cmax és AUC nőknél körülbelül 40-50%-kal magasabb volt, mint férfiaknál. A Cmax és AUC érték nemek közötti különbségei a testsúlynak és a biohasznosulásnak tulajdoníthatók.

Rassz

A rassz nem befolyásolja a mirabegron farmakokinetikáját.

Vesekárosodás

Enyhe vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (eGFR-MDRD 60 - 89 ml/perc/1,73 m2) egyszeri 100 mg Betmiga alkalmazását követően a mirabegron átlagos Cmax értéke 6%-kal, átlagos AUC értéke pedig 31%-kal nőtt a normál veseműködésű önkénteseknél észlelthez képest. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő önkéntesekben (eGFR-MDRD 30 - 59 ml/perc/1,73 m2) a Cmax érték 23%-kal, az AUC érték pedig 66%-kal nőtt. Súlyos vesekárosodásban szenvedő önkéntesekben
(eGFR-MDRD 15 - 29 ml/perc/1,73 m2) az átlagos Cmax érték 92%-kal, az átlagos AUC érték pedig 118%-kal magasabb volt. A mirabegront végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél (GFR < 15 ml/perc/1,73 m2 vagy hemodialízis-kezelésre szoruló betegek) nem vizsgálták.

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban szenvedő önkénteseknél (Child-Pugh A stádium) egyszeri 100 mg Betmiga alkalmazását követően a mirabegron átlagos Cmax értéke 9%-kal, átlagos AUC értéke pedig 19%-kal nőtt a normál májműködésű önkénteseknél mérthez képest. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő önkéntesekben (Child-Pugh B stádium) az átlagos Cmax érték 175%-kal, az átlagos AUC érték pedig 65%-kal magasabb volt. A mirabegront súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A preklinikai vizsgálatokban azonosított, a toxicitás által érintett célszervek megfeleltek a klinikai megfigyeléseknek. A májenzimszintek átmeneti emelkedését és a hepatocyták elváltozásait (necrosis és a glikogén-részecskék csökkenése) észlelték patkányokban. A szívfrekvencia emelkedését figyelték meg patkányoknál, nyulaknál, kutyáknál és majmoknál. Genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokban nem igazoltak genetikai toxicitást, illetve daganatkeltő hatást in vivo.

Nem észleltek a termékenységre gyakorolt hatást szubletális dózisoknál (az ekvivalens humán dózis meghaladta az emberek számára javasolt maximális adag "maximum human recommended dose (MHRD)" 19-szeresét). Nyulakkal végzett embryonalis-foetalis fejlődési vizsgálatokban főként a szív elváltozásait (aortatágulat, szívmegnagyobbodás) észlelték, az emberek számára javasolt maximális adag 36-szorosát meghaladó szisztémás expozíció mellett. Ezen kívül tüdőelváltozásokat (a járulékos tüdőlebeny hiánya) és a beágyazódást követő magzatelhalás gyakoriságának növekedését figyelték meg nyulakban, az emberek számára javasolt maximális adag 14-szeresét meghaladó szisztémás expozíció mellett, míg patkányokban a csontképződésre gyakorolt hatásokat észleltek (hullámos bordák, késleltetett csontosodás, a csontos sternebrák, metacarpusok vagy metatarsusok számának csökkenése), az emberek számára javasolt maximális adag 22-szeresét meghaladó szisztémás expozíció mellett. A megfigyelt embryonalis toxicitás az anyaállat számára is toxicitást okozó adagok mellett jelentkezett. A nyulakban megfigyelt cardiovascularis malformációk a béta-1-adrenoreceptor aktivációja által mediált folyamatban bizonyultak.

A radioaktív izotóppal jelzett mirabegronnal végzett farmakokinetikai vizsgálatok szerint az anyavegyület és/vagy metabolitjai az alkalmazás után kiválasztódnak a patkányok anyatejébe.
Koncentrációjuk az alkalmazást követően 4 órával eléri a plazmaszintek 1,7-szeresét (lásd 4.6 pont).