Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb cytostaticumok, protein kináz inhibitorok,
ATC kód: L01XE10

Hatásmechanizmus
Az everolimusz egy szelektív mTOR (emlős rapamicin-célpont mammalian target of rapamycin)
-inhibitor. Az mTOR egy kulcsfontosságú szerin-treonin-kináz, amelynek aktivitása számos humán
daganat esetén közismerten fokozott. Az everolimusz az intracelluláris FKBP-12 fehérjéhez kötődik
komplexet képezve, ami gátolja az mTOR komplex-1 (mTORC1) aktivitását. Az mTORC1 jelátviteli
út gátlása megakadályozza a fehérjék transzlációját és szintézisét az S6 riboszomális protein-kináz és
a sejtciklusban, az angiogenesisben és a glikolízisben résztvevő fehérjéket szabályozó eukarióta
elongációs faktor 4E-kötő fehérje (4EBP-1) aktivitásának csökkentése révén. A S6K1 feltételezhetően
foszforilálja az ösztrogén-receptor aktivációs funkció domain 1-et, ami a ligandtól független
receptor-aktivációért felelős. Az everolimusz csökkenti a vascularis endothelialis növekedési faktor
(VEGF) szintjét, ami a daganatban zajló angiogenezis folyamatát potenciálja. Az everolimusz a
daganatsejt, az endothelsejtek, fibroblastok és az érfal simaizomsetjek növekedésének és
proliferációjának erős inhibitora, valamint kimutatták, hogy in vivo és in vitro a szolid tumorokban
csökkenti a glikolízist. 14

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Hormonreceptor-pozitív előrehaladott emlőrák
A BOLERO-2 (CRAD001Y2301-vizsgálat) az Afinitor + exemesztán, illetve a placebo + exemesztán
egy randomizált, kettős-vak, multicentrikus, fázis-III vizsgálata, amit olyan, postmenopausában lévő
nőkkel végeztek, akiknél egy korábbi letrozol- vagy anasztrozol-kezelés után az
ösztrogénreceptor-pozitív, HER2/neu-negatív, előrehaladott emlőrák recidívája vagy progressziója
alakult ki. A randomizációt a hormonkezelés előtti dokumentált szenzitivitás és a visceralis
metasztázis megléte szerint stratifikálták. A hormonkezelés előtti szenzitivitást vagy (1) az
előrehaladott állapotú betegség legalább egy, korábbi hormonkezeléstől kialakult, dokumentált
kedvező klinikai hatásával (teljes remisszió [CR], részleges remisszió [PR], állapotstabilizálódás
?24 hétig) vagy (2) a recidíva előtti legalább 24 hónapos adjuváns hormonkezeléssel definiálták.

A vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgálatot végző értékelésén (helyi radiológiai vizsgálat) alapuló,
a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - válaszadást értékelő kritériumok szolid
tumoros betegeknél) szerinti progresszió-mentes túlélés (PFS) volt. A szupportív PFS-analízisek egy
független, központi radiológiai felülvizsgálaton alapultak.

A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés (OS), az objektív válaszadási arány, a
klinikailag kedvező hatás aránya, a biztonságosság, az életminőségben bekövetkező változás (QoL),
valamint az ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group teljesítmény státusz) romlásáig eltelt
idő.

Összesen 724 beteget randomizáltak 2:1 arányban a kombinált everolimusz (napi 10 mg) +
exemesztán- (napi 25 mg) (n=485) vagy a placebo + exemesztán-karra (napi 25 mg) (n=239). A végső
OS analíziskor az everolimusz-kezelés medián időtartama 24,0 hét volt (szélsőértékek 1,0
199,1 hét). Az exemesztán-kezelés medián időtartama az everolimusz + exemesztánt kapó betegeknél
hosszabb volt, 29,5 hét (1,0 199,1), mint a placebo + exemesztánt kapóknál, 14,1 hét (1,0 156,0).

Az elsődleges végpontra vonatkozó hatásossági eredményeket a végső PFS-analízisből nyerték (lásd
4. táblázat és 1. ábra). A placebo + exemesztán karon lévő betegek a progresszió időpontjában nem
léptek át az everolimusz-karra.

4. táblázat BOLERO-2 Hatásossági eredmények

Analízis Afinitor
a

n=485
Placeboa

n=239
Relatív hazárd p-érték
A progresszió-mentes túlélés medián időtartama (hónap) (95%-os CI)
A vizsgálatot végző által
végzett radiológiai értékelés
7,8
(6,9 - 8,5)
3,2
(2,8 - 4,1)
0,45
(0,3,8 - 0,54)
<0,0001
Független radiológiai értékelés 11,0
(9,7 - 15,0)
4,1
(2,9 - 5,6)
0,38
(0,31 - 0,8)
<0,0001
A teljes túlélés medián időtartama (hónap) (95%-os CI)
A teljes túlélés medián
időtartama
31,0
(28,0 34,6)
26,6
(22,6 33,1)
0,89
(0,73 1,10)
0,1426 15

Legjobb teljes válaszreakció (%) (95%-os CI)
Objektív válaszadási arányb

12,6%
(9,8 - 15,9)
1,7%
(0,5 - 4,2)
n/a
d
<0,0001e

Klinikailag kedvező hatás
aránya
c

51,3%
(46,8 - 55,9)
26,4%
(20,9 - 32,4)
n/a
d
<0,0001e

a
Plusz exemesztán
b
Objektív válaszadási arány = a teljes vagy részleges remissziót mutató betegek aránya
c
Klinikailag kedvező hatás aránya = a teljes vagy részleges remissziót vagy ?24 hetes
állapotstabilizálódást mutató betegek aránya
d
Nem értelmezhető
e
p-értéket a Cochran-Mantel-Haenszel-féle egzakt próbával, a Cochran-Armitage-féle
permutációs teszt stratifikált verziójának alkalmazásával nyerték.

1. ábra BOLERO-2 KaplanMeier-féle progresszió-mentes túlélési görbék (a vizsgálatot
végző által végzett radiológiai felülvizsgálat)

A kezelés PFS-re gyakorolt becsült hatását a PFS-nek a vizsgálatot végző értékelésenkénti tervezett
alcsoport-analízise igazolta. Az everolimusz + exemesztán mellett az összes elemzett alcsoport (kor, a
korábbi hormonkezelésre való szenzitivitás, az érintett szervek száma, a kezelés megkezdésekor csak a
csontokban lévő léziók státusza, valamint a visceralis metasztázisok jelenléte és a fő demográfiai és
prognosztikai alcsoportok) esetén pozitív terápiás hatást észleltek, és a placebo +
exemesztán-kezeléshez viszonyított relatív hazárd 0,25-0,60 közé esett.

Valószínűség (%)
0
20
40
60
80
100
Idő (hét)

0 6 12 18 24 30 36 42
2
48 54
4
60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120
Everolimusz
Placebo
A továbbra is kockázatnak kitett betegek száma
Idő(hét)
Relatív hazárd = 0,45
95% CI [0,38, 0,54]
Everolimusz 10 mg + exemesztán: 7,82 hónap
Placebo + exemesztán: 3,19 hónap
Kaplan-Meier mediánok
Everolimusz 10 mg + exemesztán (n/N = 310/485)
Placebo + exemesztán (n/N = 200/239)
Cenzorálási időpontok
Log-rank p-érték: <0,0001
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120
485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 0
239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0 0 16
A QLQ-C30 életminőségi kérdőív funkcionális domén pontszámok romlásáig (?5%) eltelt medián
időtartamban nem volt különbség a két terápiás kar esetén.

Előrehaladott, pancreas eredetű neuroendokrin tumorok (pNET)
A RADIANT-3 (CRAD001C2324-vizsgálat) egy fázis III, multicentrikus, randomizált, kettős-vak
vizsgálat, amelyben az előrehaladott pNET-ben szenvedő betegeknél az Afinitor plusz legjobb
szupportív kezelést hasonlították össze a placebo plusz legjobb szupportív kezeléssel. A progresszió-
mentes túlélés (PFS) medián időtartamának 2,4-szeres megnyúlásával (11,04 hónap, versus 4,6 hónap)
igazolta az Afinitor placebóval szembeni, statisztikailag szignifikáns klinikailag kedvező hatását (HR
0,35; 95%-os CI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (lásd 5. táblázat és 2. ábra).

A RADIANT-3 vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akinek jól és közepesen differenciált,
előrehaladott pNET-jük volt, és akiknek a betegsége az előző 12 hónapban progrediált. A legjobb
szupportív kezelés részeként a szomatosztatin analógokkal végzett kezelés megengedett volt.

A vizsgálat elsődleges végpontja a progresszió-mentes túlélés RECIST (Response Evaluation Criteria
in Solid Tumors - válaszadást értékeló kritériumok szolid tumoros betegeknél) által történő értékelése
volt. Az igazolt radiológiai progressziót követően a vizsgálatot végző nyílttá tehette a betegek
kezelését. Azok, akiket placebóra randomizáltak, ezután nyílt elrendezésben kaphattak Afinitor-t.

A másodlagos végpontok közé tartozott az objektív válaszadási arány, a remisszió időtartama és a
teljes túlélés (OS).

Összesen 410 beteget randomizáltak 1:1 arányban vagy napi 10 mg Afinitor-ra (n=207) vagy
placebóra (n=203). A demográfiai jellemzők kellő egyensúlyban voltak (medián életkor 58 év, 55%
férfi, 78,5% fehér). Mindkét karon a betegek 58%-a kapott korábban szisztémás kezelést. A vak
vizsgálati kezelés medián időtartama 37,8 hét volt (szélsőértékek 1,1-129,9 hét) az everolimuszt kapó,
és 16,1 hét (szélsőértékek 0,4-147,0 hét) a placebót kapó betegek esetében.

A betegség progresszióját, vagy a vizsgálat nyílttá tételét követően a 203, kezdetben placebóra
randomizált betegből 172 (84,7%) átkerült a nyílt Afinitor-kezelésbe. A nyílt kezelés medián
időtartama 47,7 hét volt az összes beteg esetén. Az 53, everolimuszra randomizált, majd nyílt
elrendezésű everolimusz-kezelésre váltott beteg esetében 67,1 hét, a 172, placebóra randomizált, majd
nyílt elrendezésű everolimusz-kezelésre váltott beteg esetén 44,1 hét volt.

5. táblázat RADIANT-3 hatásossági eredmények

Populáció Afinitor
n=207
Placebo
n=203
Relatív hazárd
(95%-os CI)
p-érték
A progresszió-mentes túlélés medián időtartama (hónap) (95%-os CI)
A vizsgálatot végző által
végzett radiológiai
értékelés
11,04
(8,41; 13,86)
4,60
(3,06; 5,39)
0,35
(0,27; 0,45)
<0,0001
Független radiológiai
értékelés
13,67
(11,17; 18,79)
5,68
(5,39; 8,31)
0,38
(0,28; 0,51)
<0,0001
Medián teljes túlélés (hónap) (95% CI)
Medián teljes túlélés 44,02
(35,61, 51,75)
37,68
(29,14, 45,77)
0,94
(0,73, 1,20)
0,300

2. ábra RADIANT-3 KaplanMeier-féle progresszió-mentes túlélési görbék (vizsgálói
radiológiai áttekintés)

Előrehaladott vesesejtes carcinoma
A RECORD-1 (CRAD001C2240-vizsgálat), egy fázis-III nemzetközi, multicentrikus, randomizált,
kettős-vak vizsgálatban a legjobb szupportív kezeléssel kiegészített napi 10 mg everolimuszt és
placebót hasonlították össze olyan, metasztatizáló vesesejtes carcinomában szenvedő betegeknél,
akiknél a betegség a VEGFR-TKI-kezelés (vascularis endothelialis növekedési faktor-receptor
tirozin-kináz inhibitor) (szunitinib, szorafenib vagy a szunitinib és a szorafenib együtt) során vagy azt
követően progrediált. Korábbi bevacizumab- és ?-interferon-kezelés is megengedett volt. A betegeket
a Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) prognosztikai pontrendszere (kedvező vs.
intermedier vs. rossz prognózisú csoport) és a korábbi daganatellenes kezelés alapján (1 vs. 2 korábbi
VEGFR-TKI) osztályozták.

Az elsődleges végpont a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours szolid tumorok
válaszreakciójának értékelési kritériumai) segítségével dokumentált, valamint egy vakon végzett,
független, központi értékelés által megállapított progresszió-mentes túlélés volt. A másodlagos
végpontok közé tartozott a biztonságosság, a daganat objektív válaszadási aránya, a teljes túlélés, a
betegséggel összefüggő tünetek és az életminőség. Radiológiailag igazolt progresszió után a
vizsgálatot végző befejezhette a vak fázist: azok a betegek, akiket placebóra randomizáltak, innentől
nyíltan napi 10 mg everolimuszt kaphattak. A Független adatellenőrző bizottság (Independent Data
Monitoring Committee) az elsődleges végpont teljesülése miatt a második időközi analízis
elvégzésekor a vizsgálat befejezését javasolta.

0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
Relatív hazárd = 0,35
95% CI [0,27 0,45]
Log-rank p-érték = <0,001
Kaplan-Meier mediánok
Afinitor : 11,04 hónap
Placebo : 4,60 hónap
Afinitor (n=207)
Placebo (n=203)
Valószínűség (%)

A továbbra is kockázatnak kitett betegek száma
Afinitor
Placebo
Idő (hónap)

207 189 153 126 114 80 49 36 28 21 10 6 2 0 0 0
203 117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1 0
Cenzorálási időpontok 18
Összesen 416 beteget randomizáltak 2:1 arányban Afinitor- (n=277) vagy placebo-kezelésre (n=139).
A demográfiai jellemzők kellő mértékben hasonlóak voltak (összesített medián életkor [61 év;
szélsőértékek 27-85], 78% férfi, 88% fehér bőrű, korábbi VEGFR-TKI-kezelések száma [1-74%,
2-26%]). A vak vizsgálati kezelés medián időtartama 141 nap volt (szélsőértékek 19-451 nap) az
everolimuszt kapó, és 60 nap (szélsőértékek 21-295 nap) a placebót kapó betegek esetében.

A progresszió-mentes túlélés, mint elsődleges végpont tekintetében az Afinitor felülmúlta a placebót,
és statisztikailag szignifikánsan, 67%-kal csökkentette a progresszió vagy a halálozás kockázatát (lásd
6. táblázat és 3. ábra).

6. táblázat RECORD-1 Progresszió-mentes túlélési eredmények

Populáció n Afinitor
n=277
Placebo
n=139
Relatív hazárd
(95%-os CI)
p-érték

Medián progresszió-mentes
túlélés (hónap) (95%-os CI)

Primer analízis
Összes (vakon végzett,
független, központi
értékelés)
416 4,9
(4,0-5,5)
1,9
(1,8-1,9)
0,33
(0,25-0,43)
<0,0001a
Szupportív/szenzitivitási analízisek
Összes (a vizsgálatot
végző által végzett helyi
értékelés)
416 5,5
(4,6-5,8)
1,9
(1,8-2,2)
0,32
(0,25-0,41)
<0,0001a
MSKCC-prognosztikai pontrendszer (vakon végzett független központi értékelés - blinded independent
central review)
Kedvező prognózis 120 5,8
(4,0-7,4)
1,9
(1,9-2,8)
0,31
(0,19-0,50)
<0,0001
Intermedier prognózis 235 4,5
(3,8-5,5)
1,8
(1,8-1,9)
0,32
(0,22-0,44)
<0,0001
Rossz prognózis 61 3,6
(1,9-4,6)
1,8
(1,8-3,6)
0,44
(0,22-0,85)
0,007
a
Stratifikált log-rank-próba

3. ábra RECORD-1 KaplanMeier-féle progresszió-mentes túlélési görbék (független
központi áttekintés)

A hathónapos progresszió-mentes túlélési arány 36% volt az Afinitor-kezelés esetén, míg placebo
mellett csak 9%.

A daganat igazolt objektív válaszreakcióját 5 Afinitor-t kapó betegnél észlelték (2%), miközben ezt
egyetlen placebót kapó betegnél sem tapasztalták. Tehát a progresszió-mentes túlélésben bekövetkező
javulás főként abból a betegpopulációból ered, amelyben a betegség stabilizálódik (ez az
Afinitor-kezelést kapó csoport 67%-ának felel meg).

Nem észlelték a teljes túlélés kezeléssel összefüggő, statisztikailag szignifikáns javulását (relatív
hazárd: 0,87; confidencia intervallum: 0,65-1,17; p=0,177). A placebóra randomizált betegeknek a
betegség progresszióját követően a nyílt Afinitor-kezelési karra történő átirányítása meghiúsította,
hogy a teljes túlélésben megmutatkozó, a kezeléssel összefüggő bármilyen különbséget ki lehessen
mutatni.

Gyermekek
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Afinitor
vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a pancreas eredetű neuroendokrin tumorok és a
vesesejtes carcinoma indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó
információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Az előrehaladott szolid tumoros betegeknél az 5 mg vagy 10 mg everolimusz éhgyomorra vagy egy
könnyű, zsírmentes étkezést követően történő naponkénti bevétele után az everolimusz
csúcskoncentráció (Cmax) kialakulásának medián időtartama 1 óra volt. A Cmax az 5 és 10 mg között a
dózissal arányos. Az everolimusz a PgP szubsztrátja és közepes fokú inhibitora.

Relatív hazárd = 0,33
95% CI [0,25, 0,43]

Kaplan-Meier mediánok
Everolimusz: 4,90 hónap
Placebo: 1,87 hónap

Log-rank p-érték = <0,0001
Cenzorálási időpontok
Everolimusz (n/N = 155/277)
Placebo (n/N = 111/139)
Idő (hónap)
Valószínűség (%)
A továbbra is kockázatnak kitett
betegek száma
Idő (hónap)
Afinitor
Placebo 20
A táplálék hatása
Egészséges egyéneknél a magas zsírtartalmú étkezés a 10 mg everolimusz szisztémás expozícióját (az
AUC alapján mérve) 22%-kal és a plazma csúcskoncentrációt, a Cmax-ot 54%-kal csökkentette. A
kevés zsírt tartalmazó étkezés az AUC-t 32%-kal, a Cmax-ot pedig 42%-kal csökkentette. A tápláléknak
azonban nincs nyilvánvaló hatása a poszt-abszorpciós fázis koncentráció-idő profiljára.

Eloszlás
Az everolimusz vér plazma aránya, ami az 5-5000 ng/ml-es tartományban koncentrációfüggő,
17%-73%. A teljes vérben lévő everolimusz-koncentráció kb. 20%-a napi 10 mg everolimuszt kapó
daganatos betegekben a plazmában különül el. A plazmafehérje-kötődés mind az egészséges
egyéneknél, mind a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél kb. 74%. Az előrehaladott
szolid tumoros betegeknél a Vd 191 liter volt a látszólagos centrális kompartmentben és 517 liter volt
a látszólagos perifériás kompartmentben.

Biotranszformáció
Az everolimusz egy CYP3A4- és PgP-szubsztrát. Szájon át történő adagolást követően az emberi
vérben az everolimusz a fő keringő komponens. Az emberi vérben az everolimusz hat fontosabb
metabolitját mutatták ki, köztük három monohidroxilált metabolitot, két hidrolízises felnyílt-gyűrűs
metabolitot, valamint egy everolimusz foszfatidilkolin-konjugátumot. Ezeket a metabolitokat a
toxicitási vizsgálatokhoz használt állatfajokban is kimutatták, és azt is igazolták, hogy magához az
everolimuszhoz képest mintegy százszor kevésbé hatékonyak. Ebből következik, hogy az everolimuszt
tartják a teljes farmakológiai aktivitás döntő részéért felelős vegyületnek.

Elimináció
Előrehaladott szolid tumoros betegeknél az everolimusz átlagos orális clearance-e (CL/F) napi
10 mg-os dózis adását követően 24,5 l/óra volt. Az everolimusz átlagos eliminációs felezési ideje kb.
30 óra.

Daganatos betegeken specifikus excretiós vizsgálatokat nem végeztek. Azonban vannak transzplantált
betegekkel végzett vizsgálatokból rendelkezésre álló adatok. Egyetlen adag izotóppal jelölt
everolimusz és ciklosporin együttes alkalmazását követően a radioaktivitás 80%-a a székletből volt
visszanyerhető, míg 5%-a a vizeletben választódott ki. Az anyavegyület nem volt kimutatható sem a
vizeletben sem a székletben.

Dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetika
Az everolimusz előrehaladott szolid tumoros betegeknek történő adását követően a dinamikus
egyensúlyi állapotú AUC0-? az 5 és 10 mg közötti napi dózistartományban a dózissal arányos volt. A
dinamikus egyensúlyi állapot két héten belül kialakult. A Cmax 5 és 10 mg között a dózissal arányos. A
tmax az adagolást követően 1-2 órával kialakul. Dinamikus egyensúlyi állapotban jelentős összefüggés
volt az AUC0-? és az adagolás előtti minimális koncentráció között.

Speciális betegcsoportok
Májkárosodás
Az everolimusz biztonságosságát, tolerabilitását és farmakokinetikáját az Afinitor tabletta egyetlen
per os adagjával végzett két vizsgálattal értékelték olyan 8, illetve 34 vizsgálati alanynál, akiknek a
normális májműködésű alanyokhoz képest beszűkült májfunkciójuk volt.

Az első vizsgálatban a 8, közepes mértékben (Child-Pugh B stádium) károsodott májműködésű
betegnél az everolimusz AUC-értéke a 8, normál májfunkciójú betegéhez képest duplája volt.

A második vizsgálatban a 34, különböző mértékben károsodott májműködésű betegnél az egészséges
alanyokhoz viszonyítva az expozíció (vagyis az AUC0-inf) az enyhén (Child-Pugh A stádium), a
közepes mértékben (Child-Pugh B stádium) és a súlyos mértékben (Child-Pugh C stádium) károsodott
májműködésű betegeknél sorrendben az 1,6-szeresére, a 3,3-szeresére és a 3,6-szeresére nőtt.

A májkárosodásban szenvedő betegeknél a többszöri adagolás farmakokinetikai jellemzőinek
szimulációja alátámasztja a Child-Pugh stádiumuk alapján történő adagolási ajánlásokat.

A két vizsgálat eredményei alapján a májkárosodásban szenvedő betegek esetén a dózis módosítása
javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Vesekárosodás
Százhetven, előrehaladott szolid tumoros beteg populációs farmakokinetikai elemzése során nem
észlelték, hogy a kreatinin-clearance (25-178 ml/perc) jelentős hatást gyakorolna az everolimusz
oralis clearance-ére (CL/F). A transzplantációt követő vesekárosodás (kreatinin-clearance tartomány
11-107 ml/perc) a transzplantált betegeknél nem befolyásolta az everolimusz farmakokinetikáját.

Idős betegek
Egy daganatos betegeken végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatban nem mutatták ki, hogy az
életkor (27-85 év) jelentős hatást gyakorolna az everolimusz oralis clearance-ére.

Etnikai hovatartozás
Az oralis clearance (CL/F) a hasonló májműködésű japán és a fehér daganatos betegeknél hasonló.
Populációs farmakokinetikai elemzések alapján a CL/F a fekete bőrű transzplantált betegeknél
átlagosan 20%-kal magasabb.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az everolimusz preklinikai biztonságossági profilját egereken, patkányokon, törpemalacokon,
majmokon és nyulakon értékelték. A legfőbb célszervek több fajnál is a hím és a nőstény reproduktív
szervek (testicularis tubularis degeneratio, csökkent sperma-tartalom a mellékherékben és atrophia
uteri), patkányoknál és egereknél a tüdők (az alveolaris macrophagok számának növekedése), a
pancreas (majmoknál az exocrin sejtek degranulációja és törpemalacoknál az exocrin sejtek
vacuolizációja, és majmoknál a szigetsejtek degenerációja), valamint kizárólag a patkányoknál a
szemek voltak (a lencse elülső varratvonalának opálossá válása). Minor veseelváltozásokat észleltek
patkányoknál (időskori lipofuszcin lerakódás a tubularis epitheliumban, a hydronephrosis gyakoribbá
válása) és egereknél (háttér-laesiók kialakulása). Majmoknál és törpemalacoknál nem észleltek
vesetoxicitásra utaló jeleket.

Úgy tűnik, az everolimusz spontán módon súlyosbítja a kísérőbetegségeket (patkányoknál krónikus
myocarditist, majmoknál plazma és szív coxsackie vírus fertőzéseket, törpemalacoknál a tápcsatorna
coccidiasisát, egereknél és majmoknál a bőrlaesiókat). Ezeket az eltéréseket rendszerint a terápiás
tartományon belüli vagy annál magasabb szisztémás expozíciós szintek mellett észlelték, kivéve a
patkányokat, ahol a magas szöveti megoszlás miatt a terápiás expozíció alatt kialakultak.

Hím patkányokon végzett fertilitási vizsgálatokban a testicularis morfológiát 0,5 mg/kg és azt
meghaladó dózisokban érintette, a spermiumok motilitását, a spermiumszámot és a plazma
tesztoszteronszintet 5 mg/kg-os dózisban csökkentette, ami a hím fertilitás csökkenését eredményezi.
Volt bizonyíték a reverzibilitásra.

Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a nőstény fertilitást nem befolyásolta. Azonban az
everolimusz legalább 0,1 mg/kg-os, nőstény patkányoknak adott orális adagjai (a napi 10 mg-os
adagot kapó betegeknél észlelt AUC0-24óra körölbelül 4%-a) az implantáció előtti veszteség
növekedését eredményezték.

Az everolimusz átjutott a placentán, és a foetusra toxikus volt. Patkányoknál az everolimusz a terápiás
szint alatti szisztémás expozícióban embryo/foetotoxicitást idézett elő. Ez mortalitásban és csökkent
foetalis tömegben nyilvánult meg. A csontvázeltérések és malformációk (sternum hasadék)
incidenciája 0,3 és 0,9 mg/kg-nál növekedett. Nyulaknál az embryotoxicitás a késői resorptiók
gyakoribbá válásában nyilvánult meg.

A releváns genotoxicitási végpontokra irányuló genotoxicitási vizsgálatok nem jeleztek klasztogén
vagy mutagén aktivitásra utaló bizonyítékot. Az everolimusz legmagasabb dózisokig (ami egereknél a
számított klinikai expozíció 3,9-szerese, patkányoknál annak 0,2-szerese volt) és legfeljebb 2 évig
történő alkalmazása sem egereknél, sem patkányoknál nem jelzett semmilyen onkogén potenciált.