Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az efavirenz önmagában nem használható a HIV-fertőzés kezelésére, és egyedüli gyógyszerként nem adható hozzá egy sikertelen kezelési kombinációhoz sem. Az efavirenz monoterápiában való alkalmazása esetén is gyorsan jelenik meg rezisztens vírus. Az efavirenzzel kombinációban alkalmazandó új retrovírus-elleni készítmény(ek) kiválasztásánál figyelembe kell venni a víruskeresztrezisztencia lehetőségét (lásd 5.1 pont).
Nem javasolt az efavirenz együttes alkalmazása az efavirenzt, emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmazó fix kombinációs tablettával, kivéve, ha dózismódosítás miatt van rá szükség (például rifampicinnel együtt alkalmazva).
Nem javasolt az efavirenz együttes alkalmazása szofoszbuvirral/velpataszvirral (lásd 4.5 pont). Nem javasolt az efavirenz együttes alkalmazása velpataszvirral/szofoszbuvirral/voxilaprevirrel (lásd 4.5 pont).
Az efavirenz glecaprevirrel/pibrentaszvirrel történő együttes alkalmazása jelentősen csökkentheti a glecaprevir és pibrentaszvir plazmakoncentrációit, amely a terápiás hatás elvesztését eredményezheti. Nem javasolt az efavirenz együttes alkalmazása glecaprevirrel/pibrentaszvirrel (lásd 4.5 pont).
A ginkgo biloba kivonattal történő együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Gyógyszereknek az efavirenzzel való egyidejű alkalmazásra történő felírásakor az orvosnak el kell olvasnia az adott készítmény alkalmazási előírását.
Ha egy kombinációs terápiában szereplő bármely retrovírus-elleni gyógyszer alkalmazását intolerancia gyanúja miatt szakítják meg, komolyan fontolóra kell venni az összes retrovírus-elleni gyógyszer adásának egyidejű megszakítását. A retrovírus-elleni gyógyszerek adását az intoleranciára utaló tünetek megszűnését követően egyidejűleg kell újraindítani. Az időszakos monoterápia és a retrovíruselleni készítmények adásának egymást követő újraindítása nem ajánlott, mivel ez a rezisztens vírus szelektálódásának fokozott lehetőségével jár.
Bőrkiütés
Az efavirenzzel folytatott klinikai vizsgálatokban enyhe-, közepesen súlyos bőrkiütés jelentkezéséről számoltak be, ami a terápia folytatásakor rendszerint megszűnik. A megfelelő antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok adása javíthatja a kezelés tolerálhatóságát, és gyorsíthatja a kiütés megszűnését. Az efavirenzzel kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál észleltek hólyagképződéssel, váladékozással kísért hámleválással vagy fekélyképződéssel járó súlyos kiütést. Az erythema multiforme vagy a StevensJohnson szindróma előfordulási gyakorisága hozzávetőlegesen 0,1%-osnak bizonyult. Az efavirenz alkalmazását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél hólyagképződéssel, hámlással, nyálkahártya-elváltozásokkal vagy lázzal együtt súlyos kiütés alakul ki. Az efavirenz-kezelés felfüggesztésekor a rezisztens vírus kialakulásának elkerülése érdekében meg kell fontolni az egyéb retrovírus-elleni készítményekkel való kezelés megszakítását is (lásd 4.8 pont).
Az efavirenzzel szerzett tapasztalat korlátozott az olyan betegeknél, akik megszakították az NNRTI osztályba tartozó, más retrovírus-elleni készítmények szedését (lásd 4.8 pont). Az efavirenz nem javasolt olyan betegeknek, akiknek már volt életveszélyes bőrreakciójuk (pl.: Stevens-Johnson szindróma), mialatt egyéb NNRTI-t szedtek.
Pszichiátriai tünetek
Efavirenzzel kezelt betegek esetében pszichiátriai jellegű mellékhatásokról számoltak be. Úgy tűnik, hogy a kórtörténetben szereplő pszichiátriai rendellenességek fokozzák ezen súlyos pszichiátriai mellékhatások kockázatát. Különösen a korábban depresszióban szenvedőknél nőtt meg a súlyos depresszió gyakorisága. A forgalomba hozatalt követően súlyos depressziót, befejezett öngyilkosságot, téveszméket, pszichózisszerű viselkedést és katatóniát is jelentettek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben olyan tüneteket észlelnek, mint a súlyos depresszió, pszichózis vagy öngyilkossági gondolatok, azonnal orvoshoz kell fordulniuk. Az orvos értékeli, hogy fennáll-e annak a
lehetősége, hogy a tünetek az efavirenz alkalmazása miatt léptek fel, és amennyiben igen, eldönti, hogy a terápia folytatásának kockázata meghaladja-e a terápia várható hasznát (lásd 4.8 pont).
Idegrendszeri tünetek
Klinikai vizsgálatok során a napi 600 mg efavirenzzel kezelt betegeknél gyakran jelentették a következő (és egyéb) mellékhatásokat: szédülés, álmatlanság, aluszékonyság, koncentrálóképesség zavara és rossz álmok (lásd 4.8 pont). Az idegrendszeri tünetek rendszerint a terápia 1 - 2. napján jelentkeznek és 2 - 4 héten belül általában megszűnnek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ezek a gyakori tünetek jelentkezésük után a terápia folytatásával valószínűleg javulni fognak és nem vonják magukkal a kevésbé gyakori pszichiátriai tünetek felléptét.
Görcsrohamok
Az efavirenz alkalmazása során görcsöket figyeltek meg, általában olyan betegeknél, akiknek ismert kórelőzményében görcsroham szerepelt. Az elsősorban a májon keresztül metabolizálódó görcsgátló gyógyszerek (mint pl. fenitoin, karbamazepin és fenobarbitál) egyidejű adása esetén a plazmaszintek időszakos ellenőrzése válhat szükségessé. Egy gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat során a karbamazepin és az efavirenz együttes alkalmazásakor a karbamazepin plazmakoncentrációja csökkent (lásd
4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében görcsroham szerepel, minden esetben óvatosan kell eljárni a kezelés során.
Hepaticus események
A májelégtelenségről szóló, a forgalomba hozatalt követő néhány jelentés alapján olyan betegeknél fordultak elő, akiknél előzőleg nem állt fenn májbetegség vagy egyéb, azonosítható kockázati tényező (lásd 4.8 pont). Fontolóra kell venni a májenzimek ellenőrzését az olyan betegeknél, akiknél nincs meglévő hepaticus dysfunctio vagy egyéb kockázati tényező.
QTc-intervallum megnyúlása
Az efavirenz alkalmazásánál a QTc-intervallum megnyúlását figyelték meg (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Az efavirenz helyett alternatív készítmények alkalmazását kell fontolóra venni olyan gyógyszerrel való együttes alkalmazáskor, amely a torsade de pointes ismert kockázatával jár, illetve az olyan betegeknél való alkalmazáskor, akiknél magasabb a torsade de pointes kockázata.
A táplálék hatása
Az efavirenz táplálékkal történő bevétele fokozhatja az efavirenz-expozíciót (lásd 5.2 pont) és a mellékhatások megnövekedett előfordulási gyakoriságához vezethet (lásd 4.8 pont). Ajánlott az efavirenz üres gyomorra, lehetőleg lefekvéskor való bevétele.
Immunreaktivációs szindróma
Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretroviális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a (korábban Pneumocystis carinii néven ismert) Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.
Testtömeg és anyagcsere-paraméterek
Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipidrendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Osteonecrosis
Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet),
osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.
Különleges populációk
Májbetegség
Az efavirenz ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont), és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél sem javasolt, mivel az adatok nem elégségesek annak meghatározásához, hogy szükség van-e dózismódosításra. Az efavirenz citokróm P450 közvetítette nagyarányú metabolizmusa, valamint az idült májbetegségben szenvedő betegek esetében rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok korlátozottsága miatt az enyhe májkárosodásban szenvedő betegek efavirenzzel történő kezelésekor óvatosan kell eljárni. A betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a dózisfüggő mellékhatások - különösen az idegrendszeri tünetek - jelentkezésének észlelése érdekében. Májbetegségük bizonyos időközönként történő értékelése érdekében laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.2 pont).
Az efavirenz gyógyszerbiztonságát és hatékonyságát súlyosabb májbetegségben szenvedő betegeknél ezidáig még nem igazolták. Az idült hepatitis B- vagy C-fertőzésben szenvedő betegek retrovírus elleni kombinációs kezelése megnöveli a súlyos és potenciálisan végzetes mellékhatások kialakulásának a kockázatát. A már fennálló májelégtelenség - beleértve az idült aktív hepatitist - esetén a kombinációs retrovírus elleni kezelés során megnövekedett gyakorisággal fordul elő májfunkció-rendellenesség, így ezen betegek gondos megfigyelése javasolt. Azon betegek esetében, akiknek májbetegsége bizonyítottan súlyosbodik vagy akiknél a szérum transzamináz enzimei tartósan a normális tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintet mutatnak, az efavirenz-terápia
folytatásának előnyeit a jelentős mértékű májtoxicitás lehetséges kockázataival összevetve kell mérlegelni. Az ilyen betegek esetében fontolóra kell venni a kezelés megszakítását vagy leállítását (lásd 4.8 pont).
A májenzimek ellenőrzése is ajánlatos azon betegek esetében, akik májtoxicitással kapcsolatos egyéb gyógyszereket szednek. Hepatitis B avagy C kezelésére szolgáló vírusellenes kiegészítő kezelés esetén kérjük, tanulmányozza át ezen gyógyszerek hatályos alkalmazási előírásait is.
Vesekárosodás
Az efavirenz farmakokinetikáját veseelégtelenségben szenvedő betegeknél még nem tanulmányozták. A beadott efavirenz-dózisnak azonban kevesebb mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel, így
a károsodott veseműködésnek az efavirenz kiürülésére gyakorolt hatása valószínűleg minimális (lásd
4.2 pont). A súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében nincs tapasztalat, ezért ebben a populációban szigorú biztonsági monitorozás javasolt.
Idős betegek
A klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú idős beteg ahhoz, hogy megállapíthassák, másképpen reagálnak-e az efavirenzre, mint a fiatalabbak.
Gyermekek
Az Efavirenz Teva nem alkalmas a 3 évesnél fiatalabb vagy 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél történő alkalmazásra.
Efavirenzzel kezelt 182 gyermek közül 59-nél (32%) jelentettek kiütést, amely hat beteg esetében súlyos volt. Az efavirenz-kezelés megkezdése előtt gyermekeknél fontolóra lehet venni a megfelelő antihisztaminokkal történ ő profilaxist.
Segédanyagok
Laktóz
Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az efavirenz szédülést okozhat, ronthatja az összpontosítási képességet, és/vagy aluszékonyságot eredményezhet. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha e tüneteket észlelik, kerülniük kell a potenciálisan veszélyes tevékenységeket (például a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését).
4.9 Túladagolás
Egyes betegek, akik véletlenül naponta kétszer 600 mg dózisban vették be az efavirenzt, az idegrendszeri tünetek fokozott jelentkezéséről számoltak be. Egy beteg önkéntelen izomösszehúzódásokat tapasztalt.
Az efavirenz-túladagolás általános szupportív kezelést igényel, amely magában foglalja a beteg életfunkcióinak monitorozását és klinikai állapotának megfigyelését is. Az aktív szén esetleges alkalmazása elősegíti a fel nem szívódott efavirenz szervezetből való eltávolítását. Az efavirenz túladagolásának specifikus ellenszere nincs. Mivel az efavirenz erősen kötődik a fehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentősebb mennyiséget el lehetne távolítani a vérből.
Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az efavirenz a CYP3A4, a CYP2B6 és az UGT1A1 in vivo induktora. Azoknak a vegyületeknek a plazmakoncentrációi, melyek ezen enzimek szubsztrátjai, az efavirenzzel együtt alkalmazva csökkenhetnek. Az efavirenz in vitro a CYP3A4 inhibitora is. Az efavirenz tehát elméletileg kezdetben megnövelheti a CYP3A4-szubsztrátok irányában mutatott expozíciót, és óvatosság indokolt a szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok esetében (lásd 4.3 pont). Az efavirenz a CYP2C19 és a CYP2C9 induktora lehet, azonban in vitro gátlást is megfigyeltek és az ezen enzimek szubsztrátjaival történő együttes alkalmazás végső hatása nem egyértelmű (lásd 5.2 pont).
Az efavirenz-expozíció fokozódhat olyan gyógyszerekkel (pl.: ritonavirrel) vagy étellel
(pl.: grépfrútlé) együttesen adva, amelyek gátolják a CYP3A4 vagy a CYP2B6 aktivitását. Az ezeket az enzimeket indukáló vegyületek vagy gyógynövénykészítmények (pl.: ginkgo biloba kivonatok és közönséges orbáncfű) az efavirenz csökkent plazmakoncentrációit idézhetik elő. A közönséges orbáncfűvel történő együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A ginkgo biloba kivonatokkal történő együttes alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont).
QT-intervallum-megnyúlást okozó gyógyszerek
Ellenjavallt az efavirenz együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel (amelyek QTc-intervallummegnyúlást és torsade de pointest okozhatnak), mint például: az IA és III osztályba tartozó antiaritmiás szerek, a neuroleptikumok és antidepresszáns szerek, bizonyos antibiotikumok, beleértve az alábbi osztályokba tartozó néhány szert is: makrolidok, fluorokinolonok, imidazol és triazol típusú gombaellenes hatású szerek, bizonyos nem szedatív hatású antihisztaminok (terfenadin, asztemizol), ciszaprid, flekainid, bizonyos malária elleni szerek és a metadon (lásd 4.3 pont)
Gyermekek
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Az együttes alkalmazás ellenjavallatai
Az efavirenzt nem szabad együtt adni terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimoziddal, bepridillel vagy anyarozs alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin és metil-ergonovin), mivel metabolizmusuk gátlása súlyos, életveszélyes eseményekhez vezethet (lásd 4.3 pont).
Elbasvir/grazoprevir
Az efivarenz elbasvirrel/grazoprevirrel történő együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel az az elbasvirra/grazoprevirre adott virológiai válasz csökkenéséhez vezethet. Ezt a válaszcsökkenést az elbasvir és a grazoprevir plazmakoncentrációinak CYP3A4-indukció által okozott jelentős csökkenése okozza (lásd 4.3 pont).
Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)
Az efavirenz közönséges orbáncfűvel vagy közönséges orbáncfüvet tartalmazó
gyógynövénykészítményekkel történő együttes alkalmazása ellenjavallt. Az egyidejűleg adott közönséges orbáncfű csökkentheti az efavirenz plazmaszintjét. Ez az egyes gyógyszermetabolizáló enzimek és/vagy transzportfehérjék közönséges orbáncfű által kiváltott indukciójának tulajdonítható. Amennyiben a beteg már szed közönséges orbáncfüvet, abba kell hagyni a közönséges orbáncfű adását, ellenőrizni kell a vírusszinteket és - amennyiben lehetséges - az efavirenz szinteket. A közönséges orbáncfű adásának abbahagyását követően az efavirenz szintje megemelkedhet, ezáltal szükségessé válhat az efavirenz adagjának módosítása. A közönséges orbáncfű indukciós hatása a kezelés abbahagyását követően legalább 2 héten keresztül fennállhat (lásd 4.3 pont).
Egyéb interakciók
Az efavirenz, illetve a proteázgátlók, a proteázgátlóktól eltérő antiretrovirális készítmények és egyéb nem-antiretrovirális gyógyszerek közötti interakciókat az alábbi 2. táblázat sorolja fel. (az emelkedést
"^", a csökkenést "ˇ", a változatlan állapotot "-" jelzi; a 8 vagy 12 óránkénti egyszeri adagot
"8 óránként" vagy "12 óránként" jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90- vagy 95%-os konfidenciaintervallum zárójelben került feltüntetésre. A vizsgálatokat egészséges személyeken végezték, hacsak az másként nem került feltüntetésre.
1. táblázat: Interakciók az efavirenz és egyéb gyógyszerek között felnőtteknél
Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása
(adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla (mechanizmus)
Az efavirenzzel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
FERTŐZÉS ELLENI SZEREK
HIV vírus elleni gyógyszerek
Proteáz-inhibitorok
Atazanavir/ritonavir/Efavirenz (400 mg naponta egyszer/ 100 mg naponta egyszer/ 600 mg naponta egyszer, mind étellel együtt bevéve)
Atazanavir (pm):
AUC: -* (ˇ 9 - ^ 10)
Cmax: ^ 17%* (^ 8 - ^ 27)
Cmin: ˇ 42%* (ˇ 31 - ˇ 51)
Az efavirenz és az atazanavir/ritonavir együttes alkalmazása nem javasolt. Ha az atazanavir és egy NNRTI együttes alkalmazására van szükség, az
Atazanavir/ritonavir/Efavirenz (400 mg naponta egyszer/ 200 mg naponta egyszer/ 600 mg naponta egyszer, mind étellel együtt bevéve)
Atazanavir (pm):
AUC: -*/** (ˇ 10 - ^ 26)
Cmax: -*/** (ˇ 5 - ^ 26)
Cmin: ^ 12%*/** (ˇ 16 - ^ 49) (CYP3A4-indukció).
* Efavirenz nélkül, naponta egyszer, este szedett 300 mg
atazanavir/100 mg ritonavirral összehasonlítva. Az atazanavir Cmin- értékének ez a csökkenése negatívan befolyásolhatja az atazanavir hatásosságát.
** régebbi összehasonlítás alapján
efavirenzzel kombinációban az atazanavir dózisának 400 mg-ra és a ritonavir dózisának 200 mgra történő emelését lehet fontolóra venni szigorú klinikai monitorozás mellett.
Darunavir/ritonavir/Efavirenz (300 mg naponta kétszer*/100 mg naponta kétszer/600 mg naponta egyszer)
*kisebb, mint az ajánlott dózisok, hasonló eredmények várhatóak az ajánlott adagokkal is
Darunavir:
AUC : ˇ 13% Cmin : ˇ 31% Cmax: ˇ 15% (CYP3A4 indukció) Efavirenz: AUC : ^21% Cmin: ^17% Cmax: ^ 15%
(CYP3A4 gátlás)
Efavirenz kombinációban darunavir/ritonavir 800/100 mg napi egyszeri dózisával szuboptimális darunavir
Cmin-értéket eredményezhet. Amennyiben az efavirenzt darunavirrel/ritonavirrel kombinációban kell alkalmazni, a darunavir/ritonavir 600/100 mg napi kétszeri dózist előíró alkalmazási rendje követendő. Ezt a kombinációt csak óvatossággal szabad alkalmazni. Lásd még a lenti, ritonavirre vonatkozó sort is.
Foszamprenavir/ritonavir/
Efavirenz
(700 mg naponta kétszer/ 100 mg naponta kétszer/ 600 mg naponta egyszer)
Nincs klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció.
Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség. Lásd még a lenti, ritonavirre vonatkozó sort.
Foszamprenavir/Nelfinavir/ Efavirenz
Az interakciót nem vizsgálták
Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
Foszamprenavir/Szakvinavir/ Efavirenz
Az interakciót nem vizsgálták
Nem javasolt, mivel ezáltal várhatóan mindkét proteázgátló expozíciója jelentősen csökken.
Indinavir/Efavirenz
(800 mg 8 óránként/200 mg naponta egyszer)
Indinavir:
AUC: ˇ 31% (ˇ 8 - ˇ 47)
Cmin : ˇ 40%
Az indinavir expozíciók hasonló csökkenéseit figyelték meg, amikor 1000 mg 8 óránként adott indinavirt
Noha a csökkent indinavirkoncentráció klinikai jelentőségét nem állapították meg, efavirenzt és indinavirt is tartalmazó adagolási séma kiválasztásakor mindig figyelembe kell venni a
Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása
(adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla (mechanizmus)
Az efavirenzzel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
napi 600 mg efavirenzzel adtak
együtt (CYP3A4-indukció)
Efavirenz:
Nincs klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció.
megfigyelt farmakokinetikai kölcsönhatás mértékét.
Indinavirrel vagy indinavir/ritonavirrel történő együttadáskor az efavirenz dózismódosítása nem szükséges.
Lásd még a lenti, ritonavirre vonatkozó sort.
Indinavir/ritonavir/Efavirenz (800 mg naponta kétszer/ 100 mg naponta kétszer/ 600 mg naponta egyszer)
Indinavir:
AUC: ˇ 25% (ˇ 16 - ˇ 32) b
Cmax: ˇ 17% (ˇ 6 - ˇ 26) b Cmin: ˇ 50% (ˇ 40 - ˇ 59) b Efavirenz:
Nincs klinikailag jelentős
farmakokinetikai interakció. Amikor az indinavirt ritonavirral és efavirenzzel együttesen alkalmazták, az indinavir Cmin-értékének mértani középértéke (0,33 mg/l) magasabb volt, mint az indinavir önmagában történő, 8 óránkénti 800 mg-os dózisban való adagolásakor a Cmin mértani középértékre (0,15 mg/l) vonatkozó irodalmi adatok. HIV-1
vírussal fertőzött betegeknél (n = 6) az indinavir és az efavirenz farmakokinetikája általában hasonló
volt ezen nem fertőzött önkéntesek esetében kapott adatokhoz.
Lopinavir/ritonavir lágy kapszula vagy belsőleges oldat/Efavirenz
Lopinavir/ritonavir tabletta/Efavirenz
A lopinavir-expozíció jelentős csökkenése.
Efavirenzzel együtt adva meg kell fontolni a lopinavir/ritonavir lágy kapszula vagy belsőleges oldat adagjainak 33%-os emelését (napi kétszer 4 kapszula/kb. 6,5 ml a
(400/100 mg naponta
kétszer/600 mg naponta egyszer)
(500/125 mg naponta
kétszer/600 mg naponta egyszer)
Lopinavir koncentrációk: ˇ 30-40%
Lopinavir koncentrációk: hasonlóak az efavirenz nélkül naponta kétszer
szedett 400/100 mg lopinavir/ritonavirhoz
napi kétszer 3 kapszula/5 ml helyett). Indokolt az óvatosság, mivel ez a dózismódosítás egyes betegek számára elégtelen lehet. Naponta egyszer 600 mg efavirenzzel együtt szedett lopinavir/ritonavir tabletták dózisát naponta kétszer 500/125 mg-ra kell emelni. Lásd még a lenti, ritonavirre vonatkozó sort.
Nelfinavir/Efavirenz (750 mg 8 óránként/600 mg naponta egyszer)
Nelfinavir:
AUC: ^ 20% (^ 8 - ^ 34) Cmax: ^ 21% (^ 10 - ^ 33)
A kombinációt általában jól tolerálták.
Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
Ritonavir/Efavirenz
(500 mg naponta kétszer/ 600 mg naponta egyszer)
Ritonavir:
AUC reggel: ^ 18% (^ 6 - ^ 33) AUC este: -
Cmax reggel: ^ 24% (^ 12 - ^ 38) Cmax este: -
Cmin este: ^ 42% (^ 9 - ^ 86)b
Cmin este: ^ 24% (^ - ^ 50)b
Az efavirenzt alacsony dózisú ritonavirrel együtt alkalmazva, gondolni kell arra a lehetőségre, hogy a lehetséges
farmakodinámiás interakció miatt az efavirenzzel kapcsolatos
Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása
(adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla (mechanizmus)
Az efavirenzzel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Efavirenz:
AUC: ^ 21% (^ 10 - ^ 34)
Cmax: ^ 14% (^ 4 - ^ 26) Cmin: ^ 25% (^ 7 - ^ 46)b (a CYP közvetítette oxidatív metabolizmus gátlása)
Amikor 500 mg-os vagy 600 mg-os dózisban, naponta kétszer adott ritonavirt efavirenzzel alkalmazták, a kombináció nem volt jól tolerálható (például szédülés, hányinger, paraesthesia, valamint a májenzimszintek emelkedése fordult
elő). Nincs elegendő adat az efavirenz alacsony dózisú ritonavirral (100 mg, naponta egyszer vagy kétszer) történő alkalmazásának tolerálhatóságára vonatkozóan.
mellékhatások incidenciája növekedhet.
Szakvinavir/ritonavir/Efavirenz
Az interakciót nem vizsgálták
Adagolási javaslat megállapításához nem áll rendelkezésre adat. Lásd még a fenti, ritonavirra vonatkozó sort. Az efavirenz szakvinavirrel, mint kizárólagos proteázgátlóval történő kombinált alkalmazása nem javasolt.
CCR5 antagonista
Maravirok/Efavirenz
(100 mg naponta kétszer/ 600 mg naponta egyszer)
Maravirok:
AUC12: ˇ 45% (ˇ 38 - ˇ 51) Cmax: ˇ 51% (ˇ 37 - ˇ 62) Az efavirenz koncentrációit nem mérték, hatás nem várható.
Lásd a maravirok tartalmú gyógyszerek alkalmazási előírásait.
Integráz szál transzfer inhibitor
Raltegravir/Efavirenz
(400 mg egyszeri dózis/ - )
Raltegravir:
AUC: ˇ 36% C12: ˇ 21% Cmax: ˇ 36%
(UGT1A1 indukció)
Dózismódosításra a raltegravir esetében nincs szükség.
NRTI-k és NNRTI-k
NRTI-k/Efavirenz
Nem végeztek specifikus interakciós vizsgálatokat az efavirenz és NRTI-k között (kivéve: lamivudin, zidovudin és tenofovir-dizoproxil). Klinikailag jelentős kölcsönhatások nem várhatók, mivel az NRTI-k más reakcióúton metabolizálódnak, mint az efavirenz, ezért nem valószínű, hogy ugyanazokért a metabolikus enzimekért és eliminációs reakcióutakért versengenének, mint az efavirenz.
Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
NNRTI-k/Efavirenz
Az interakciót nem vizsgálták
Mivel hatásosság és
biztonságosság szempontjából két
Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása
(adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla (mechanizmus)
Az efavirenzzel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
NNRTI használata nem bizonyult előnyösnek, az efavirenz és egyéb NNRTI együttadása nem javasolt.
Hepatitis C-vírus elleni szerek
Boceprevir/Efavirenz (800 mg naponta háromszor/600 mg naponta egyszer)
Boceprevir: AUC: - 19%* Cmax: - 8% Cmin: ˇ 44% Efavirenz:
AUC: - 20% Cmax: - 11%
(CYP3A indukció - a boceprevirre gyakorolt hatás) *0-8 óra
A "nincs hatás" (-) jelentése: ?20% becsült átlagarány csökkenés vagy ?25% becsült átlagarány növekedés
Efavirenzzel történő együttadáskor a boceprevir minimális plazmakoncentrációja lecsökkent. A boceprevir minimális koncentrációk megfigyelt csökkenésének klinikai kimenetelét közvetlenül nem értékelték.
Telaprevir/Efavirenz
(1125 mg 8 óránként/600 mg
naponta egyszer)
Telaprevir (8 óránként adott 750 mgra vonatkoztatva): AUC: ˇ 18% (ˇ 8 - ˇ 27)
Cmax: ˇ 14% (ˇ 3 - ˇ 24) Cmin: ˇ 25% (ˇ 14 - ˇ 34)% Efavirenz:
AUC: ˇ 18% (ˇ 10 - ˇ 26) Cmax: ˇ 24% (ˇ 15 - ˇ 32) Cmin: ˇ 10% (^ 1 - ˇ 19)%
(efavirenz általi CYP3A indukció)
Efavirenz és telaprevir együttes adásakor 8 óránként 1125 mg telaprevirt kell alkalmazni.
Szimeprevir/Efavirenz
(150 mg naponta egyszer /600 mg naponta egyszer)
Szimeprevir:
AUC: ˇ 71% (ˇ 67 - ˇ 74)
Cmax: ˇ 51% (ˇ 46 - ˇ 56)
Cmin: ˇ 91% (ˇ 88 - ˇ 92) Efavirenz: AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
A "nincs hatás" (-) jelentése: ?20% becsült átlagarány csökkenés vagy ?25% becsült átlagarány növekedés (CYP3A4 enzimindukció)
Szimeprevir és efavirenz együttes alkalmazása a CYP3A4 efavirenz
általi indukciója miatt a szimeprevir plazmakoncentrációinak jelentős csökkenéséhez vezetett, mely a szimeprevir terápiás hatásának
megszűnését eredményezheti. A szimeprevir és efavirenz együttes alkalmazása nem javasolt.
Szofoszbuvir/velpataszvir
-szofoszbuvir
ˇvelpataszvir
-efavirenz
A szofoszbuvir/velpataszvir és az efavirenz együttes alkalmazása a velpataszvir szisztémás expozíciójának (körülbelül 50%os) csökkenését ereményezte. A
velpataszvirra kifejtett hatás mechanizmusa CYP3A és CYP2B6 evafirenz általi indukciója. A
szofoszbuvir/velpataszvir és az efavirenz együttes alkalmazása nem javasolt. További információkért olvassa el a szofoszbuvir/velpataszvir Alkalmazási előírását.
Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása
(adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla (mechanizmus)
Az efavirenzzel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Velpataszvir/Szofoszbuvir/voxila previr
ˇvelpataszvir
ˇvoxilaprevir
A
velpataszvir/szofoszbuvir/voxilap revir és az efavirenz együttes alkalmazása nem javasolt, mivel csökkentheti a velpataszvir és voxilaprevir koncentrációkat. További információkért olvassa el a velpataszvir/szofoszbuvir/voxilap revir Alkalmazási előírását.
Proteáz-inhibitor:
Elbasvir/grazoprevir
ˇelbasvir
ˇgrazoprevir
-efavirenz
Az efivarenz elbasvirrel/grazoprevirrel történő együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel az az
elbasvirra/grazoprevirre adott virológiai válasz csökkenéséhez vezethet. Ezt a válaszcsökkenést az elbasvir és grazoprevir plazmakoncentrációinak CYP3A4-indukció által okozott jelentős csökkenése okozza. További információkért olvassa el az elbasvir/grazoprevir Alkalmazási előírását.
Glecaprevir/pibrentaszvir
ˇglecaprevir
ˇpibrentaszvir
Az efavirenz glecaprevirrel/pibrentaszvirrel
történő együttes alkalmazása jelentősen csökkentheti a glecaprevir és pibrentaszvir plazmakoncentrációit, amely a terápiás hatás elvesztését eredményezheti. A
glecaprevir/pibrentaszvir és az efavirenz együttes alkalmazása nem javasolt. További információkért olvassa el a glecaprevir/pibrentaszvir Alkalmazási előírását.
Antibiotikumok
Azitromicin/Efavirenz
(600 mg egyszeri adag/ 400 mg naponta egyszer)
Nincs klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció.
Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása
(adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla (mechanizmus)
Az efavirenzzel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Klaritromicin/Efavirenz (500 mg 12 óránként/400 mg
naponta egyszer)
Klaritromicin:
AUC: ˇ 39% (ˇ 30 - ˇ 46) Cmax: ˇ 26% (ˇ 15 - ˇ 35)
Klaritromicin 14-hidroximetabolit:
AUC: ^ 34% (^ 18 - ^ 53) Cmax: ^ 49% (^ 32 - ^ 69)
Efavirenz:
AUC: -
Cmax: ^ 11% (^ 3 - ^ 19)
(CYP3A4-indukció)
Efavirenzzel és klaritromicinnel kezelt nem fertőzött önkéntesek 46%-ánál alakult ki bőrkiütés.
A klaritromicin plazmaszintjeiben bekövetkezett jelen változások klinikai jelentősége nem ismert. A klaritromicin helyett alternatív készítmények alkalmazását (pl.: azitromicin) lehet fontolóra venni. Az efavirenz dózismódosítására nincs szükség
Egyéb makrolid antibiotikumok (pl.: eritromicin)/Efavirenz
Az interakciót nem vizsgálták
Adagolási javaslat megállapításához nem áll rendelkezésre adat.
Mycobaktérium-elleni készítmények
Rifabutin/Efavirenz
(300 mg naponta egyszer/ 600 mg naponta egyszer)
Rifabutin:
AUC: ˇ 38% (ˇ 28 - ˇ 47) Cmax: ˇ 32% (ˇ 15 - ˇ 46) Cmin: ˇ 45% (ˇ 31 - ˇ 56)
Efavirenz:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: ˇ 12% (ˇ 24 - ^ 1)
(CYP3A4-indukció)
Efavirenzzel történő együttes adás esetén a rifabutin napi adagját 50%-kal emelni kell. Fontolóra kell venni a rifabutin adagjának megkétszerezését olyan adagolási sémák esetén, ahol a rifabutint heti 2-3 alkalommal adják efavirenzzel kombinációban. Ezen dózismódosítás klinikai hatását nem vizsgálták kellőképpen. Dózismódosításkor figyelembe kell venni az egyéni tolerábilitást és virológiai választ (lásd 5.2 pont).
Rifampicin/Efavirenz
(600 mg naponta egyszer/ 600 mg naponta egyszer)
Efavirenz:
AUC: ˇ 26% (ˇ 15 - ˇ 36) Cmax: ˇ 20% (ˇ 11 - ˇ 28) Cmin: ˇ 32% (ˇ 15 - ˇ 46)
(CYP3A4- és CYP2B6-indukció)
Az 50 kg vagy ennél nagyobb testtömegű betegeknél a rifampicinnel együtt adott efavirenz napi adagjának 800 mgra történő emelése a rifampicin nélkül alkalmazott 600 mg-os napi efavirenz adaggal elérhetőhöz hasonló expozíciót eredményezhet. Ezen dózismódosítás klinikai hatását nem vizsgálták kielégítő mértékben. Dózismódosításkor figyelembe kell venni az egyéni tolerábilitást és virológiai választ (lásd 5.2 pont). A rifampicin - beleértve a 600 mg-os adagot is - dózismódosítására nincs szükség.
Gomba elleni készítmények
Itrakonazol/Efavirenz (200 mg 12 óránként/600 mg
naponta egyszer)
Itrakonazol:
AUC: ˇ 39% (ˇ 21 - ˇ 53)
Cmax: ˇ 37% (ˇ 20 - ˇ 51)
Mivel itrakonazol esetében nem adható adagolási javaslat, megfontolandó az egyéb
Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása
(adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla (mechanizmus)
Az efavirenzzel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Cmin: ˇ 44% (ˇ 27 - ˇ 58)
(az itrakonazol koncentrációinak
csökkenése: CYP3A4-indukció)
Hidroxi-itrakonazol: AUC: ˇ 37% (ˇ 14 - ˇ 55) Cmax: ˇ 35% (ˇ 12 - ˇ 52) Cmin: ˇ 43% (ˇ 18 - ˇ 60)
Efavirenz:
Nincs klinikailag jelentős farmakokinetikai változás.
gombaellenes kezelés alkalmazása.
Pozakonazol/Efavirenz
--/400 mg naponta egyszer
Pozakonazol: AUC: ˇ 50% Cmax: ˇ 45%
(UDP-G indukció)
A pozakonazol és az efavirenz
egyidejű alkalmazása kerülendő, hacsak a beteg számára az előny nem nagyobb, mint a kockázat.
Vorikonazol/Efavirenz
(200 mg naponta kétszer/ 400 mg naponta egyszer)
Vorikonazol: AUC: ˇ 77% Cmax: ˇ 61%
Efavirenz: AUC: ^ 44% Cmax: ^ 38%
Az efavirenz vorikonazollal történő együttes alkalmazásakor a vorikonazol fenntartó dózisát napi kétszer 400 mg-ra kell emelni, míg az efavirenz dózisát 50%-kal csökkenteni kell (azaz napi
300 mg-ra). Amikor a
Vorikonazol/Efavirenz
(400 mg naponta kétszer/ 300 mg naponta egyszer)
Vorikonazol:
AUC: ˇ 7% (ˇ 23 - ^ 13) * Cmax: ^ 23% (ˇ 1 - ^ 53) *
Efavirenz: AUC: ^ 17% (^ 6 - ^ 29) **
Cmax: -**
*önmagában adott, naponta kétszer
200 mg-mal összehasonlítva
** önmagában adott, naponta egyszer
600 mg-mal összehasonlítva
(az oxidatív metabolizmus kompetitív gátlása)
vorikonazol-kezelés befejeződött, vissza kell állítani az efavirenz kezdeti dózisát.
Flukonazol/Efavirenz
(200 mg naponta egyszer/ 400 mg naponta egyszer)
Nincs klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció.
Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
Ketokonazol és más imidazol gomba elleni készítmények
Az interakciót nem vizsgálták.
Adagolási javaslat megállapításához nem áll rendelkezésre adat.
Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása
(adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla (mechanizmus)
Az efavirenzzel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Malária-elleni készítmények
Arteméter/lumefantrin/ Efavirenz
(20/120 mg tabletta, egyenként 4 tablettát tartalmazó 6 adag, mindegyik 3 napon keresztül/600 mg naponta egyszer)
Arteméter: AUC: ˇ 51% Cmax: ˇ 21%
Dihidro-artemizinin: AUC: ˇ 46% Cmax: ˇ 38% Lumefantrin: AUC: ˇ 21% Cmax: - Efavirenz: AUC: ˇ 17% Cmax: -
(CYP3A4 indukció)
Mivel az arteméter, dihidroartemizinin vagy lumefantrin csökkent koncentrációi a malária elleni hatásosság csökkenését eredményezhetik, óvatosság javasolt efavirenz és
arteméter/lumefantrin tabletták együttes alkalmazásakor.
Atovakvon és proguanil hidroklorid/Efavirenz (250/100 mg egyszeri adag/600 mg naponta egyszer)
Atovakvon:
AUC: ˇ 75% (ˇ 62 - ˇ 84) Cmax: ˇ 44% (ˇ 20 - ˇ 61)
Proguanil:
AUC: ˇ 43% (ˇ 7 - ˇ 65)
Cmax: -
Az atovakvon/proguanil efavirenzzel történő együttes alkalmazását kerülni kell.
Parazitaellenes készítmények
Prazikvantel
A prazikvantel plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése, ami az efavirenz májmetabolizmust fokozó hatása miatt a kezelés sikertelenségének kockázatát jelenti.
A prazikvantellel történő egyidejű alkalmazás nem javasolt. Amennyiben ezen kombináció alkalmazására van szükség, megfontolandó a prazikvantel emelt dózisának adása.
SAVKÖZÖMBÖSÍTŐ KÉSZÍTMÉNYEK
Alumínium-hidroxid- magnézium-hidroxid-szimetikon antacid/Efavirenz
(30 ml egyszeri adag/400 mg
egyszeri adag) Famotidin/Efavirenz
(40 mg egyszeri adag/400 mg egyszeri adag)
Sem az alumínium-/magnéziumhidroxid, sem a famotidin nem módosította az efavirenz felszívódását.
Az efavirenz és a gyomor pH-ját megváltoztató gyógyszerek együttes alkalmazása várhatóan nem befolyásolja az efavirenz felszívódását.
SZORONGÁSCSÖKKENTŐ KÉSZÍTMÉNYEK
Lorazepam/Efavirenz (2 mg egyszeri adag/600 mg naponta egyszer)
Lorazepam:
AUC: ^ 7% (^ 1 - ^ 14)
Cmax: ^ 16% (^ 2 - ^ 32)
Ezek a változások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek.
Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
ANTIKOAGULÁNSOK
Warfarin/Efavirenz
Acenokumarol/Efavirenz
Az interakciót nem vizsgálták. Az efavirenz potenciálisan növelheti vagy csökkentheti a warfarin vagy az
A warfarin vagy az acenokumarol dózisának módosítására lehet szükség.
Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása
(adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla (mechanizmus)
Az efavirenzzel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
acenokumarol plazmakoncentrációját és hatását.
ANTIKONVULZÍV KÉSZÍTMÉNYEK
Karbamazepin/Efavirenz
(400 mg naponta egyszer/ 600 mg naponta egyszer)
Karbamazepin:
AUC: ˇ 27% (ˇ 20 - ˇ 33)
Cmax: ˇ 20% (ˇ 15 - ˇ 24) Cmin: ˇ 35% (ˇ 24 - ˇ 44)
Efavirenz:
AUC: ˇ 36% (ˇ 32 - ˇ 40) Cmax: ˇ 21% (ˇ 15 - ˇ 26) Cmin: ˇ 47% (ˇ 41 - ˇ 53)
(a karbamazepin koncentrációinak csökkenése: CYP3A4-indukció; az efavirenz koncentrációinak csökkenése: CYP3A4- és CYP2B6indukció)
Az aktív karbamazepin-epoxid metabolit egyensúlyi állapotban mért AUC-, Cmax- és Cmin-értéke nem változott. Az efavirenz vagy a karbamazepin nagyobb dózisainak együttes alkalmazását nem vizsgálták.
Adagolási ajánlást nem lehet megállapítani. Mérlegelni kell egy alternatív antikonvulzív kezelés alkalmazását. A karbamazepin plazmaszintet időszakosan monitorozni kell.
Fenitoin, fenobarbitál, és egyéb olyan antikonvulzív
készítmények, melyek a CYP450 izoenzimek szubsztrátjai
Az interakciót nem vizsgálták. Efavirenzzel együtt adva a fenitoin, fenobarbitál és más olyan
antikonvulzív készítmények esetében, melyek a CYP450 izoenzimek szubsztrátjai, fennáll a plazmakoncentráció csökkenésének vagy növekedésének lehetősége.
Az efavirenz olyan antikonvulzív készítménnyel történő együttadásakor, mely a CYP450 izoenzim szubsztrátja, az antikonvulzív készítmény szintjeinek rendszeres monitorozása szükséges.
Valproinsav/Efavirenz
(250 mg naponta kétszer/ 600 mg naponta egyszer)
Nincs klinikailag jelentős hatással az efavirenz farmakokinetikájára. A korlátozott mennyiségű adatból arra következtethetünk, hogy nincs klinikailag jelentős hatással a valproinsav farmakokinetikájára.
Dózismódosításra az efavirenz esetében nincs szükség. A betegeket görcsrohamokra monitorozni kell.
Vigabatrin/Efavirenz Gabapentin/Efavirenz
Az interakciót nem vizsgálták. Klinikailag jelentős kölcsönhatások nem várhatók, mivel a vigabatrin és a gabapentin kizárólagosan a vizelettel, változatlan formában választódnak ki,
és nem valószínű, hogy ugyanazokért a metabolikus enzimekért és eliminációs reakcióutakért versengenének, mint az efavirenz.
Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
ANTIDEPRESSZÁNSOK
Szelektív szerotonin-visszavétel gátlók (SSRI-k)
Szertralin/Efavirenz
(50 mg naponta egyszer/ 600 mg naponta egyszer)
Szertralin:
AUC: ˇ 39% (ˇ 27 - ˇ 50) Cmax: ˇ 29% (ˇ 15 - ˇ 40) Cmin: ˇ 46% (ˇ 31 - ˇ 58)
Efavirenz:
A szertralin dózisát a klinikai hatás függvényében kell emelni. Az efavirenz dózismódosítása nem szükséges.
Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása
(adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla (mechanizmus)
Az efavirenzzel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
AUC: -
Cmax: ^ 11% (^ 6 - ^ 16)
Cmin: -
(CYP3A4-indukció)
Paroxetin/Efavirenz
(20 mg naponta egyszer/ 600 mg naponta egyszer)
Nincs klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció.
Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
Fluoxetin/Efavirenz
Az interakciót nem vizsgálták. Mivel a fluoxetin a paroxetinéhez hasonló metabolikus profillal - vagyis erős CYP2D6-gátló hatással -
rendelkezik, a fluoxetin esetében sem várható interakció.
Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
Norepinefrin és dopamin reuptake inhibitor
Bupropion/Efavirenz
[150 mg egyszeri adag (elhúzódó hatóanyagleadás)/600 mg naponta egyszer]
Bupropion:
AUC: ˇ 55% (ˇ 48 - ˇ 62) Cmax: ˇ 34% (ˇ 21 - ˇ 47) Hidroxibupropion:
AUC: -
Cmax: ^ 50% (^ 20 - ^ 80)
(CYP2B6 indukció)
Bupropion adag növelését a klinikai válasz alapján kell végezni, a bupropion ajánlott maximális adagját azonban nem szabad túllépni. Az efavirenz adagját nem szükséges módosítani.
ANTIHISZTAMINOK
Cetirizin/Efavirenz
(10 mg egyszeri adag/ 600 mg naponta egyszer)
Cetirizin:
AUC: -
Cmax: ˇ 24% (ˇ 18 - ˇ 30)
Ezek a változások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek.
Efavirenz:
Nincs klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció.
Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
KARDIOVASZKULÁRIS KÉSZÍTMÉNYEK
Kalciumcsatorna-blokkolók
Diltiazem/Efavirenz
(240 mg naponta egyszer/ 600 mg naponta egyszer)
Diltiazem:
AUC: ˇ 69% (ˇ 55 - ˇ 79) Cmax: ˇ 60% (ˇ 50 - ˇ 68) Cmin: ˇ 63% (ˇ 44 - ˇ 75)
Dezacetil-diltiazem: AUC: ˇ 75% (ˇ 59 - ˇ 84) Cmax: ˇ 64% (ˇ 57 - ˇ 69) Cmin: ˇ 62% (ˇ 44 - ˇ 75)
N-monodezmetil-diltiazem: AUC: ˇ 37% (ˇ 17 - ˇ 52) Cmax: ˇ 28% (ˇ 7 - ˇ 44) Cmin: ˇ 37% (ˇ 17 - ˇ 52)
Efavirenz:
AUC: ^ 11% (^ 5 - ^ 18) Cmax: ^ 16% (^ 6 - ^ 26) Cmin: ^ 13% (^ 1 - ^ 26)
(CYP3A4-indukció)
A diltiazem dózisának módosítását a klinikai válaszhoz kell igazítani (lásd a diltiazem
alkalmazási előírását). Az efavirenz dózismódosítására nincs szükség.
Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása
(adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla (mechanizmus)
Az efavirenzzel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Az efavirenz farmakokinetikai jellemzőinek enyhe emelkedése nem tekinthető klinikailag jelentősnek.
Verapamil, felodipin, nifedipin és nikardipin
Az interakciót nem vizsgálták. Amikor az efavirenzt olyan kalciumcsatorna-blokkolóval alkalmazzák együtt, mely a CYP3A4 enzim szubsztrátja, fennáll annak a
lehetősége, hogy a kalciumcsatornablokkoló plazmakoncentrációja lecsökken.
A kalciumcsatorna-blokkoló dózisának módosítását a klinikai válaszhoz kell igazítani (lásd a kalciumcsatorna-blokkoló alkalmazási előírását).
LIPIDSZINT-CSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK
HMG Co-A reduktáz inhibitorok
Atorvasztatin/Efavirenz
(10 mg naponta egyszer/ 600 mg naponta egyszer)
Atorvasztatin:
AUC: ˇ 43% (ˇ 34 - ˇ 50) Cmax: ˇ 12% (ˇ 1 - ˇ 26)
2-hidroxi-atorvasztatin: AUC: ˇ 35% (ˇ 13 - ˇ 40) Cmax: ˇ 13% (ˇ 0 - ˇ 23)
4-hidroxi-atorvasztatin: AUC: ˇ 4% (ˇ 0 - ˇ 31) Cmax: ˇ 47% (ˇ 9 - ˇ 51)
Összes aktív HMG Co-A reduktáz inhibitor:
AUC: ˇ 34% (ˇ 21 - ˇ 41)
Cmax: ˇ 20% (ˇ 2 - ˇ 26)
A koleszterinszinteket rendszeresen ellenőrizni kell. Az atorvasztatin dózismódosítására szükség lehet (lásd az atorvasztatin alkalmazási előírását). Az efavirenz dózismódosítására nincs szükség.
Pravasztatin/Efavirenz
(40 mg naponta egyszer/ 600 mg naponta egyszer)
Pravasztatin:
AUC: ˇ 40% (ˇ 26 - ˇ 57) Cmax: ˇ 18% (ˇ 59 - ^ 12)
A koleszterinszinteket rendszeresen ellenőrizni kell. A pravasztatin dózismódosítására szükség lehet (lásd a pravasztatin alkalmazási előírását). Az efavirenz dózismódosítására nincs szükség.
Szimvasztatin/Efavirenz
(40 mg naponta egyszer/ 600 mg naponta egyszer)
Szimvasztatin:
AUC: ˇ 69% (ˇ 62 - ˇ 73) Cmax: ˇ 76% (ˇ 63 - ˇ 79)
Szimvasztatinsav:
AUC: ˇ 58% (ˇ 39 - ˇ 68) Cmax: ˇ 51% (ˇ 32 - ˇ 58)
Összes aktív HMG Co-A reduktáz inhibitor:
AUC: ˇ 60% (ˇ 52 - ˇ 68) Cmax: ˇ 62% (ˇ 55 - ˇ 78)
(CYP3A4-indukció)
Az efavirenz atorvasztatinnal, pravasztatinnal vagy szimvasztatinnal történő együttadása nem befolyásolta az efavirenz AUC- vagy Cmaxértékeit.
A koleszterinszinteket rendszeresen ellenőrizni kell. A szimvasztatin dózismódosítására szükség lehet (lásd a szimvasztatin alkalmazási előírását). Az efavirenz dózismódosítására nincs szükség.
Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása
(adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla (mechanizmus)
Az efavirenzzel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Rozuvasztatin/Efavirenz
Az interakciót nem vizsgálták. A rozuvasztatin nagy mennyiségben változatlanul ürül a széklettel, így az efavirenzzel interakció nem várható.
Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
Oralis:
Etinilösztradiol+Norgesztimát/Ef avirenz
(0,035 mg+0,25 mg naponta egyszer/600 mg naponta egyszer)
Etinilösztradiol:AUC: -
Cmax: -
Cmin: ˇ 8% (^ 14 - ˇ 25)
Norelgesztromin (aktív metabolit):
AUC: ˇ 64% (ˇ 62 - ˇ 67) Cmax: ˇ 46% (ˇ 39 - ˇ 52)
Cmin: ˇ 82% (ˇ 79 - ˇ 85)
Levonorgesztrel (aktív metabolit):
AUC: ˇ 83% (ˇ 79 - ˇ 87) Cmax: ˇ 80% (ˇ 77 - ˇ 83)
Cmin: ˇ 86% (ˇ 80 - ˇ 90)
(metabolizmus-indukció)
Efavirenz: nincs klinikailag jelentős reakció. Ezen hatások klinikai jelentősége nem ismert.
A hormonális fogamzásgátlók mellett a mechanikus fogamzásgátlás valamely megbízható módját is alkalmazni kell (lásd 4.6 pont).
Injekció:
Depo-medroxiprogeszteron acetát (DMPA)/Efavirenz (150 mg im. egyszeri adag DMPA)
Egy három hónapos gyógyszerinterakciós vizsgálat során az efavirenzt antiretrovirális terápia részeként kapó egyének, és az antiretrovirális terápiában nem részesülők között az MPA
farmakokinetikai paramétereiben nem találtak lényeges eltérést. Ugyanerre az eredményre jutottak más kutatók is, habár a második vizsgálatban az MPA plazma szintek változékonyabbak voltak. A progeszteron plazma szintjei az efavirenzt és DMPA-t kapó egyéneknél mindkét vizsgálatban alacsonyak maradtak, ami megegyezik az ovuláció elnyomásának következményeivel.
Mivel kevés adat áll
rendelkezésre, ezért a hormonális fogamzásgátlás mellett valamilyen megbízható mechanikus fogamzásgátló módszert is alkalmazni kell (lásd 4.6 pont).
Implantátum:
Etonogesztrel/Efavirenz
Az etonogesztrel expozíció csökkenésére (a CYP3A4 indukció következtében) számítani lehet. A forgalomba hozatalt követően az efavirenzt kapó egyéneknél néhány esetben beszámoltak az etonogesztrel fogamzásgátló hatásának sikertelenségéről.
A hormonális fogamzásgátlás mellett valamilyen megbízható mechanikus fogamzásgátló módszert is alkalmazni kell (lásd 4.6 pont).
IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK
A CYP3A4 által metabolizált immunszuppresszánsok (pl.:
ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz)/Efavirenz
Az interakciót nem vizsgálták. Az immunszuppresszáns csökkent expozíciója várható (CYP3A4indukció). Ezek az immunszuppresszánsok
Szükségessé válhat az immunszuppresszáns dózismódosítása. Az efavirenz kezelés megkezdésekor vagy abbahagyásakor az
Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása
(adagok)
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla (mechanizmus)
Az efavirenzzel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
előreláthatólag nem befolyásolják az efavirenz expozícióját.
immunszuppresszáns koncentrációinak szigorú monitorozása javasolt legalább 2 hétig (az állandó koncentráció eléréséig).
NEM OPIOID FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK
Metamizol/Efavirenz
Az efavirenz és metamizol (amely a metabolizáló enzimek, többek között a CYP2B6 és a CYP3A4 induktora) együttes alkalmazása az efavirenz plazmakoncentrációjának
csökkenését okozhatja, ami a klinikai hatékonyság potenciális csökkenéséhez vezethet.
Ezért a metamizol és az efavirenz egyidejű alkalmazása során óvatosság javasolt; a klinikai választ és/vagy a gyógyszer szintjét szükség szerint ellenőrizni kell.
ÓPIÁTOK
Metadon/Efavirenz
(stabil fenntartó dózis, 35-100 mg naponta egyszer/600 mg naponta egyszer)
Metadon:
AUC: ˇ 52% (ˇ 33 - ˇ 66) Cmax: ˇ 45% (ˇ 25 - ˇ 59)
(CYP3A4-indukció)
Egy HIV-fertőzött, intravénás drogokat fogyasztó betegeken végzett vizsgálat során az efavirenz metadonnal történő együttes adása a metadon plazmaszintjének
csökkenését, és ópiát-elvonási tünetek megjelenését idézte elő. Az elvonási tünetek enyhítése érdekében a metadon dózisát átlagosan 22%-kal növelték.
Az efavirenzzel történő együttes alkalmazás a QTc-intervallum megnyúlásának kockázata miatt kerülendő (lásd 4.3 pont).
Buprenorfin/naloxon/ Efavirenz
Buprenorfin:
AUC: ˇ 50%
Norbuprenorfin:
AUC: ˇ 71%
Efavirenz:
Nincs klinikailag szignifikáns farmakokinetikai interakció.
A buprenorfin expozíció csökkenésének ellenére a betegeknek nem voltak elvonási tüneteik. Nem biztos, hogy dózismódosításra van szükség a buprenorfin, vagy az efavirenz esetében a gyógyszerek együttadásakor.
a egyéb jelzés hiányában 90%-os konfidencia-intervallum.
b 95%-os konfidencia-intervallum.
Egyéb interakciók: Az efavirenz nem kötődik a kannabinoid receptorokhoz. Az efavirenzt kapott nem fertőzött és HIV-fertőzött egyéneknél néhány szűrővizsgálat kapcsán fals pozitív vizelet kannabinoid teszt eredményeket jelentettek. Ilyen esetekben egy specifikusabb módszerrel, pl.: gázkromatográfiával/tömegspektrométerrel történő, bizonyító erejű vizsgálat elvégzése javasolt.
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
