Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, a Xa faktor direkt inhibitorai, ATC-kód:
B01AF01

Hatásmechanizmus
A rivaroxaban a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, ami orális biohasznosulást mutat. A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxaban nem gátolja a trombint (aktivált II. faktor) és nem mutattak ki hatást a vérlemezkékre.

Farmakodinámiás hatások
Emberben a Xa faktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxaban - szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (az r érték 0,98-dal egyenlő) - dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel az INR csak a kumarin származékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra. Egy egészséges felnőttekben (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának reverzíbilitását az egyszeri adagok (50 IU/ttkg) két különböző típusú protrombinkomplex-koncentrátumra (PPC), egy 3-faktoros protrombinkomplex-koncentrátumra (II, IX és X faktorok) és egy 4-faktoros protombinkomplex-koncentrátumra (II, VII, IX és X faktorok) gyakorolt hatásának tanulmányozásával vizsgálták. A 3-faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározottt PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4faktoros protrombinkomplex-koncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3-faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4-faktoros PCC (lásd 4.9 pont).
Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabankezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxaban-szinteket kalibrált kvantitatív antiXa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság
ACS
A rivaroxaban klinikai programot arra tervezték, hogy kimutassa a rivaroxaban hatásosságát a cardiovascularis (CV) halálozás, myocardialis infarctus (MI) vagy stroke megelőzésében nemrégiben ACS-t (ST elevációs myocardialis infarctust [STEMI] nem ST elevációs myocardialis infarctust
[NTSEMI] vagy instabil anginát [UA]) elszenvedett betegeknél. A pivotális, kettős-vak ATLAS ACS2 TIMI 51 vizsgálatban 15 526 beteget randomizáltak 1:1:1 arányban a három kezelési csoport valamelyikébe: nevezetesen rivaroxaban 2,5 mg napi kétszer, szájon át; 5 mg napi kétszer, szájon át, vagy placebo napi kétszer csak ASA-val vagy ASA-val és tienopiridinnel (klopidogrel vagy tiklopidin) együtt adva. Az 55 évesnél fiatalabb, ACS-t elszenvedett betegeknél diabetes mellitus vagy korábbi MI is fenn kellett álljon. A kezelés medián időtartama 13 hónap, míg a kezelés átfogó időtartama közel 3 év volt. A betegek 93,2%-a kapott egyidejűleg ASA és tienopiridin kezelést, míg 6,8%-a csak ASA-t. Azon betegek közül, akik kettős antithrombocyta kezelésben részesültek, 98,8%uk kapott klopidogrelt, míg 0,9%-uk tiklopidint és 0,3%-uk prazugrelt. A betegek a kórházi felvételt követően leghamarabb 24 órával, de legkésőbb 7 nappal (átlagosan 4,7 nap), az ACS esemény stabilizálását követően, ideértve a revascularisatiós eljárásokat is, a lehető leghamarabb kapták meg az első rivaroxaban adagot, akkor, amikor a parenteralis antikoaguláns kezelést egyébként is elhagyták volna.
A napi kétszer alkalmazott 2,5 mg illetve 5 mg rivaroxaban is hatékony volt a CV események incidenciájának további csökkentésében, a hagyományos antithrombocyta-kezelés nyújtotta előnyön túlmenően. A napi kétszer alkalmazott 2,5 mg csökkentette a mortalitást, továbbá arra is van bizonyíték, hogy az alacsonyabb dózis alacsonyabb vérzési kockázattal jár, ezért a napi kétszer alkalmazott 2,5 mg rivaroxaban önmagában adott acetilaszilicilsavval (ASA) vagy ASA-val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva ajánlott az atherothromboticus események megelőzésére olyan felnőttek esetében, akik a cardialis biomarkerek szintjének emelkedésével járó ACS-t szenvedtek el.
A placebóhoz képest a rivaroxaban szignifikánsan csökkentette a CV halálozás, MI vagy stroke által alkotott elsődleges összetett végpont előfordulását. Az előny a cardiovascularis halálozás és MI csökkenéséből származott, korán mutatkozott, és mint konstans terápiás hatás, az egész terápia alatt jelen volt (lásd 4. táblázat és 1. ábra). Továbbá az első másodlagos végpont (összhalálozás, MI vagy stroke) előfordulása is szignifikánsan csökkent. Egy további retrospektív elemzés azt mutatta, hogy névlegesen szignifikáns csökkenés volt észlelhető a stent thrombosis incidenciájában a placebocsoporthoz képest (lásd 4. táblázat). Az elsődleges biztonságossági végpont (nem coronaria bypass graft (non-CABG) TIMI jelentős vérzéses események) incidenciája magasabb volt a rivaroxabannal kezelt betegeknél, mint azoknál, akik placebót kaptak (lásd 6. táblázat). Ugyanakkor a rivaroxaban- és placebo-csoportokban észlelt incidenciák hasonlóak voltak a halálos vérzéses események, intravénás inotróp szerek alkalmazását megkövetelő alacsony vérnyomás és aktuálisan zajló vérzéses esemény miatti műtéti beavatkozás tekintetében.
Az 5. táblázatban bemutatott, a hatásosságra vonatkozó eredmények a percutan coronaria intervención (PCI) átesett betegekből származnak. Ebből a PCI-n átesett betegekből álló alcsoportból származó biztonságossági adatok összevethetők voltak az átfogó biztonságossági adatokkal.
Azok a betegek, akiknél emelkedett biomarker értékeket (troponin vagy CK-MB) tapasztaltak megelőző stroke/TIA nélkül, a vizsgálati populáció 80%-át tették ki. Ebből a betegpopulációból származó adatok szintén konzisztensek voltak az átfogó hatásossági és biztonságossági eredményekkel.

4. táblázat: Az ATLAS ACS 2 TIMI 51 III. fázisú vizsgálat hatásossági eredményei
Vizsgálati populáció

Nemrégiben akut coronaria szindrómát elszenvedett betegek a)

Terápiás adag

Rivaroxaban 2,5 mg, napi kétszer, N = 5114 n (%)
Relatív hazárd (95%-os CI) pérték b)
Placebo N = 5113 n (%)
Cardiovascularis halálozás, MI vagy stroke
313 (6,1%)
0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*
376 (7,4%)

Összhalálozás, MI vagy stroke
320 (6,3%)
0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*
386 (7,5%)
Cardiovascularis halálozás
94 (1,8%)
0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**
143 (2,8%)

Összhalálozás
103 (2,0%)
0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**
153 (3,0%)
MI
205 (4,0%)
0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270
229 (4,5%)
Stroke
46 (0,9%)
1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562
41 (0,8%)
Stent thrombosis
61 (1,2%)
0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**
87 (1,7%)
a) módosított kezelési szándék szerint elemzett csoport (kezelési szándék szerint elemzett teljes stent thrombosis populáció)
b) placebóhoz képest; Log-Rank p-érték
* statisztikailag jobb
** névlegesen szignifikáns

5. táblázat: Az ATLAS ACS 2 TIMI 51 III. fázisú vizsgálat hatásossági eredményei, PCI-n átesett betegekben
Vizsgálati populáció
Nemrégiben akut coronaria szindrómát elszenvedett,
PCI-n átesett betegek a)
Terápiás adag

Rivaroxaban 2,5 mg, napi kétszer, N = 3114 n (%)
Relatív hazárd (95%-os CI) pérték b)
Placebo N = 3096 n (%)
Cardiovascularis halálozás, MI vagy stroke
153 (4,9%)
0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572
165 (5,3%)
Cardiovascularis halálozás
24 (0.8%)
0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013**
45 (1,5%)
Bármely okból bekövetkező halálozás
31 (1,0%)
0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053
49 (1,6%)
MI
115 (3,7%)
1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829
113 (3,6%)
Stroke
27 (0,9%)
1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360
21 (0,7%)
Stent thrombosis
47 (1,5%)
0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026**
71 (2,3%)
a) módosított kezelési szándék szerint elemzett csoport (kezelési szándék szerint elemzett teljes stent thrombosis populáció)
b) placebóhoz képest; Log-Rank p-érték
** névlegesen szignifikáns

6. táblázat: Az ATLAS ACS 2 TIMI 51 III. fázisú vizsgálat biztonságossági eredményei
Vizsgálati populáció
Nemrégiben akut coronaria szindrómán átesett betegek a)
Terápiás adag

Rivaroxaban 2,5 mg, napi kétszer, N = 5,115 n (%)
Relatív hazárd (95%-os CI) p-érték
b)
Placebo
N = 5,125 n (%)
Nem CABG TIMI jelentős vérzéses esemény
65 (1,3%)
3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001*
19 (0,4%)
Halálos vérzéses esemény
6 (0,1%)
0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450
9 (0,2%)
Tünetekkel járó koponyaűri vérzés
14 (0,3%)
2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037
5 (0,1%)
Alacsony vérnyomás, amely intravénás inotróp szerekkel való kezelést igényel
3 (0,1%)
3 (0,1%)
Vérzéses esemény miatti műtéti beavatkozás
7 (0,1%)
9 (0,2%)
Több mint 4 egység vér transzfúziója 48 óra alatt
19 (0,4%)
6 (0,1%)
a) biztonságossági populáció, kezelés alatt
b) placebóhoz képest; Log-Rank p-érték
* statisztikailag szignifikáns

1 Ábra: Az elsődleges hatásossági végpont megjelenéséig eltelt idő (cardiovascularis halálozás, MI vagy stroke)

CAD/PAD
A III. fázisú COMPASS vizsgálat (27 395 beteg, 78,0% férfi, 22,0% nő) igazolta a rivaroxaban hatásosságát és biztonságosságát a CV halálozásból, MI-ből, stroke-ból álló összetett végpontban jelentkező események megelőzésében a CAD-ben vagy tünetekkel járó PAD-ben szenvedő, ischaemiás események tekintetében nagy kockázatnak kitett betegeknél. A betegek követési idejének mediánja 23 hónap, maximuma 3,9 év volt.

Azokat a vizsgálati alanyokat, akik protonpumpa-gátlóval végzett folyamatos kezelést nem igényeltek, pantoprazol vagy placebo alkalmazására randomizálták. Ezt követően az összes beteget randomizálták
1:1:1 arányban naponta kétszer 2,5 mg rivaroxaban/naponta egyszer 100 mg ASA, naponta kétszer
5 mg rivaroxaban vagy önmagában, naponta egyszer adott 100 mg ASA, illetve az ezen készítményeknek megfelelő placebók alkalmazására.

A CAD-ben szenvedő betegeknél több eret érintő CAD állt fenn és/vagy korábban MI-n estek át. A
65 évesnél fiatalabb betegek esetében előírt feltétel volt a legalább két érrendszert érintő atherosclerosis vagy legalább két további cardiovascularis kockázati tényező.

A PAD-ben szenvedő betegeknél korábbi beavatkozások történtek, például bypass műtét vagy percutan transluminalis angioplastica, vagy artériás érbetegség miatt végtag- vagy lábfej-amputáción estek át, vagy 0,90 alatti boka-kar indexszel járó claudicatio intermittens és/vagy jelentős perifériás artéria stenosis állt fenn, vagy korábban carotis revascularisatio történt, vagy tünetekkel nem járó ? 50%-os arteria carotis stenosis állt fenn.

A kizárási kritériumok közé a következők tartoztak: kettős thrombocytaaggregáció-gátló vagy egyéb, nem ASA típusú thrombocytaaggregáció-gátló vagy oralis antikoaguláns terápia szükségessége és nagy vérzési kockázatú betegek, illetve 30% alatti ejekciós frakcióval járó vagy a New York Heart Association szerinti III. vagy IV. stádiumú szívelégtelenség, vagy bármilyen ischaemiás, nem lacunaris stroke 1 hónapon belül vagy a kórelőzményben szereplő vérzéses vagy lacunaris stroke.

A naponta kétszer 2,5 mg rivaroxaban naponta egyszer 100 mg ASA-val együtt alkalmazva a CV halálozásból, MI-ből és stroke-ból álló elsődleges összetett végpont csökkentésében a 100 mg ASA-nál előnyösebbnek bizonyult (lásd 7. táblázat és 2. ábra).

Az elsődleges biztonságossági végpontban (a módosított ISTH szerinti jelentős vérzéses események) szignifikáns növekedés következett be azoknál a betegeknél, akiket naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabannal és naponta 100 mg ASA-val kombinációban kezeltek, azokhoz a betegekhez képest, akik csak 100 mg ASA-t kaptak (lásd 8. táblázat).

Az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a napi kétszer 2,5 mg rivaroxaban és napi egyszer
100 mg ASA megfigyelt előnye a napi egyszer 100 mg ASA-val kezeltekhez képest HR = 0,89 volt (95%-os CI: 0,7-1,1) a 75 éves és idősebb betegeknél (incidencia: 6,3%, illetve 7,0%) és HR = 0,70 volt (95%-os CI: 0,6-0,8) a 75 évesnél fiatalabb betegeknél (3,6%, illetve 5,0%). A módosított ISTH szerinti jelentős vérzés tekintetében a megfigyelt kockázatnövekedés HR = 2,12 (95%-os CI: 1,5-3,0) volt a 75 éves és idősebb betegeknél (5,2%, illetve 2,5%), és HR = 1,53 (95%-os CI: 1,2-1,9) volt a 75 évesnél fiatalabb betegeknél (2,6%, illetve 1,7%).

Az antithrombotikus vizsgálati készítmények mellett naponta egyszer 40 mg pantoprazol alkalmazása olyan betegeknél, akiknél nem szükséges protonpumpagátló alkalmazása, nem mutatkozott előnyösebbnek a gastrointestinalis traktus felső szakaszát érintő események (azaz a gastrointestinalis traktus felső szakaszának vérzéséből, fekélyéből, illetve a gastrointestinalis traktus felső szakaszának elzáródásából és perforatiójából álló összetett végpont) megelőzésében; a gastrointestinalis traktus felső szakaszát érintő események előfordulási gyakorisága 0,39/100 betegév volt a naponta egyszer
40 mg pantoprazolt kapó csoportban és 0,44/100 betegév a naponta egyszer placebót kapó csoportban.

7. táblázat: A III. fázisú COMPASS vizsgálat hatásossági eredményei
Vizsgálati populáció
CAD/PAD-ben szenvedő betegek a)

Terápiás adag
Naponta kétszer 2,5 mg rivaroxaban naponta egyszer
100 mg ASA-val együtt
N = 9152
Naponta egyszer
100 mg ASA

N = 9126

Eseményen
átesett betegek
KM%
Eseményen
átesett betegek
KM%
HR
(95%-os
CI)
p-érték b)

Stroke, MI vagy
CV halálozás
379 (4,1%)
5,20%
496 (5,4%)
7,17%
0,76
(0,66; 0,86)
p = 0,00004*
- Stroke
83 (0,9%)
1,17%
142 (1,6%)
2,23%
0,58
(0,44; 0,76)
p = 0,00006
- MI
178 (1,9%)
2,46%
205 (2,2%)
2,94%
0,86
(0,70; 1,05)
p = 0,14458
- CV
halálozás
160 (1,7%)
2,19%
203 (2,2%)
2,88%
0,78
(0,64; 0,96)
p = 0,02053

Összhalálozás
313 (3,4%)
4,50%
378 (4,1%)
5,57%
0,82
(0,71; 0,96)

Akut végtag ischaemia
22 (0,2%)
0,27%
40 (0,4%)
0,60%
0,55
(0,32;0,92)

a) kezelési szándék szerint elemzett csoport, elsődleges elemzések
b) 100 mg ASA-hoz képest; log-rank p-érték
* Az elsődleges hatásossági végpontban bekövetkezett csökkenés statisztikailag szuperior volt. CI: konfidenciaintervallum; KM%: a Kaplan-Meier-módszerrel meghatározott kumulatív incidencia kockázat 900 napra vonatkoztatva; CV: cardiovascularis; MI: myocardialis infarctus

8. táblázat: A III. fázisú COMPASS vizsgálat biztonságossági eredményei
Vizsgálati populáció
CAD/PAD-ben szenvedő betegek a)
Terápiás adag
Naponta kétszer
2,5 mg rivaroxaban naponta egyszer 100 mg ASA-val együtt, N = 9152
n (kumulatív kockázat %)
Naponta egyszer
100 mg ASA

N = 9126 n (kumulatív kockázat %)
Relatív hazárd
(95%-os CI)

p-érték b)
Módosított ISTH-meghatározás szerinti jelentős vérzés
288 (3,9%)
170 (2,5%)
1,70 (1,40; 2,05) p < 0,00001
- Fatális vérzéses esemény
15 (0,2%)
10 (0,2%)
1,49 (0,67; 3,33) p = 0,32164
- Tünetekkel járó vérzés kritikus szervben (nem fatális)
63 (0,9%)
49 (0,7%)
1,28 (0,88; 1,86) p = 0,19679
- A műtéti terület reoperációt igénylő bevérzése (nem fatális, nem kritikus szervben)
10 (0,1%)
8 (0,1%)
1,24 (0,49; 3,14)

p = 0,65119
- Hospitalizációhoz vezető vérzés (nem fatális, nem kritikus szervben, reoperációt nem igénylő)
208 (2,9%)
109 (1,6%)
1,91 (1,51; 2,41) p < 0,00001
- Éjszakai kórházi tartózkodással
172 (2,3%)
90 (1,3%)
1,91 (1,48; 2,46) p < 0,00001
Vizsgálati populáció
CAD/PAD-ben szenvedő betegek a)
Terápiás adag
Naponta kétszer
2,5 mg rivaroxaban naponta egyszer 100 mg ASA-val együtt, N = 9152
n (kumulatív kockázat %)
Naponta egyszer
100 mg ASA

N = 9126 n (kumulatív kockázat %)
Relatív hazárd
(95%-os CI)

p-érték b)
- Éjszakai kórházi tartózkodás nélkül
36 (0,5%)
21 (0,3%)
1,70 (0,99; 2,92) p = 0,04983
Jelentős gastrointestinalis vérzés
140 (2,0%)
65 (1,1%)
2,15 (1,60; 2,89) p < 0,00001
Jelentős koponyaűri vérzés
28 (0,4%)
24 (0,3%)
1,16 (0,67; 2,00) p = 0,59858
a) kezelési szándék szerint végzett elemzés, elsődleges elemzések
b) 100 mg ASA-hoz képest; log-rank p-érték
CI: konfidenciaintervallum; kum. kock.: kumulatív incidencia kockázat (Kaplan-Meier-módszerrel meghatározva) 30 hónapra vonatkoztatva; ISTH: Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság (International Society on Thrombosis and Haemostasis)

2. ábra: Az elsődleges hatásossági végpont (stroke, myocardialis infarctus, cardiovascularis halálozás) bekövetkezéséig eltelt idő a COMPASS vizsgálatban

CI: konfidenciaintervallum

Tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett revascularisatiós eljáráson átesett betegek
A pivotális, III. fázisú, kettős vak VOYAGER PAD vizsgálatban 6 564, tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett, sikeres revascularisatiós eljáráson (műtéti vagy endovascularis, beleértve a hibrid eljárásokat is) átesett beteget randomizáltak az alábbi két antithrombotikus kezelési csoport egyikébe 1:1 arányban: naponta kétszer 2,5 mg rivaroxaban naponta egyszer 100 mg ASA-val együtt alkalmazva, vagy naponta egyszer alkalmazott 100 mg ASA. A betegek emellett legfeljebb
6 hónapig naponta egyszer kaphattak standard dózisban klopidogrelt. A vizsgálat célja az együttesen alka