Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta Calmolan 0,26 mg retard tabletta 9 mm-es fehér vagy csaknem fehér, henger alakú, sima, metszett élű tabletta, egyik oldalán 026 jelzéssel. Calmolan 0,52 mg retard tabletta 10 mm-es fehér vagy csaknem fehér, henger alakú, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán 052 jelzéssel. Calmolan 1,05 mg retard tabletta 10 mm-es fehér vagy csaknem fehér, henger alakú, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán 105 jelzéssel. Calmolan 2,1 mg retard tabletta 10 mm-es fehér vagy csaknem fehér, henger alakú, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán 210 jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Calmolan 0,26 mg retard tabletta 0,26 mg pramipexolt tartalmaz retard tablettánként (0,375 mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrát formájában). Calmolan 0,52 mg retard tabletta 0,52 mg pramipexolt tartalmaz retard tablettánként (0,75 mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrát formájában). Calmolan 1,05 mg retard tabletta 1,05 mg pramipexolt tartalmaz retard tablettánként (1,5 mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrát formájában). Calmolan 2,1 mg retard tabletta 2,1 mg pramipexolt tartalmaz retard tablettánként (3 mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrát formájában). Megjegyzés: A pramipexol szakirodalomban közölt dózisai a só-formájára vonatkoznak. Ennek megfelelően, a pramipexol adagolását a pramipexol bázisra adjuk meg (zárójelben a sóra is feltüntetjük). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása hipromellóz kalcium-hidrogén-foszfát magnézium-sztearát vízmentes kolloid szilícium-dioxid Javallat4.1 Terápiás javallatok A Calmolan retard tabletta felnőtt betegek idiopátiás Parkinson-kór okozta panaszainak és tüneteinek a kezelésére javallott. A betegség lefolyása során, illetve a betegség késői szakaszában adható monoterápiaként vagy levodopával kombinálva - amikor a levodopa kezelés hatékonysága csökken /gyógyszerhatás rövidülés, vagy "on-off" jelenségek/ és motoros fluktuációk lépnek fel. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Calmolan retard tabletta a pramipexol napi egyszeri adagolású, szájon át adandó gyógyszerformája. A kezelés bevezető szakasza A pramipexol kezdő adagja 0,26 mg bázis (0,375 mg só) naponta, ezt fokozatosan 5-7 napos időközönként kell növelni. Ha nem jelentkeznek elviselhetetlen mellékhatások, a fenntartó adagot a maximális terápiás hatást biztosító szintre kell növelni. A Calmolan retard tabletta dózisának emelése Hét Napi dózis (mg bázis) Napi dózis (mg só) 1 0,26 0,375 2 0,52 0,75 3 1,05 1,5 Ha további dózisnövelés szükséges, akkor ezt hetente, a pramipexol bázisra vonatkozóan napi 0,52 mg-os (a sóra vonatkozóan 0,75 mg-os) lépcsőkben kell végezni a maximális napi adag, 3,15 mg bázis (4,5 mg só) eléréséig. Megjegyzendő, hogy 1,05 mg bázis (1,5 mg só) feletti napi adag alkalmazása esetén nagyobb eséllyel jelentkezik aluszékonyság (lásd 4.8 pont). A Calmolan tablettát szedő betegeket egyik napról a másikra át lehet állítani ugyanolyan napi adagnak megfelelő Calmolan retard tablettára. A Calmolan retard tablettára történő átállítást követően a dózist a beteg terápiás válasza alapján kell módosítani (lásd 5.1 pont). Fenntartó kezelés A pramipexol napi adagja 0,26 mg-tól maximum 3,15 mg-ig terjedhet bázisra számítva (a só esetében: 0,375 mg-tól maximum 4,5 mg-ig). A kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatok során a dózisemelés ideje alatt hatásosnak bizonyult napi adag 1,05 mg bázisra számítva (a só esetében: 1,5 mg). A további dózismódosítást a terápiás hatás és a mellékhatások megjelenésének függvényében kell végezni. A klinikai vizsgálatban résztvevők kb. 5%-ának napi adagja alacsonyabb volt 1,05 mg bázisnál (1,5 mg sónál). Előrehaladott Parkinson-kórban - ha a levodopa adagjának csökkentését tervezik - előnyösnek bizonyulhat 1,05 mg bázisnál nagyobb (1,5 mg sónál nagyobb) pramipexol napi adagot alkalmazni. A beteg egyéni reakcióit figyelve - célszerű a levodopa adagjának csökkentését már a Calmolan retard tabletta dózisemelésének ideje alatt elkezdeni és a fenntartó kezelés ideje alatt is folytatni (lásd 4.5 pont). Kihagyott adag Ha kihagyott egy adagot, és ezt még 12 órán belül észreveszi, vegye azt be, amint lehet. Ha azonban az adag kimaradását több mint 12 órával később veszi észre, akkor hagyja ki az elfelejtett adagot, és a következő adagot a szokásos időben vegye be. A kezelés abbahagyása A dopaminerg szerek hirtelen elhagyása neuroleptikus malignus szindrómát vagy dopamin-agonista megvonási szindrómát idézhet elő. A pramipexol adagját naponta bázisra számítva 0,52 mg-mal (só esetében: 0,75 mg-mal) kell csökkenteni a bázisra számítva 0,52 mg-os (a só esetében: 0,75 mg-os) napi adag eléréséig. Ezt követően naponta bázisra számítva 0,26 mg-mal (só esetében: 0,375 mg-mal) csökkenthető a napi adag (lásd 4.4 pont). A dopamin-agonista megvonási szindróma fokozatos dóziscsökkentés mellett is megjelenhet, és átmeneti dózisnövelésre lehet szükség, mielőtt a fokozatos dóziscsökkentést folytatni lehetne (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A pramipexol eliminációjának üteme a veseműködés függvénye. A kezelés elkezdésekor a következő adagolási rendet célszerű betartani: Nem szükséges csökkenteni a napi adagot, vagy az adagolás gyakoriságát, ha a kreatinin-clearance 50 ml/perc felett van. Ha a kreatinin-clearance 30-50 ml/perc között van, a kezelést másnaponta adott Calmolan 0,26 mg retard tablettával kell elkezdeni. Elővigyázatosan kell eljárni és a terápiás választ, valamint a tolerálhatóságot gondosan kell értékelni, mielőtt egy hét után napi egyszeri adagolásra térnek át. Ha a dózis további emelése szükséges, a napi adagot hetente 0,26 mg pramipexol bázissal lehet emelni a maximális 1,57 mg pramipexol bázis (2,25 mg só) napi dózisig. 30 ml/perc alatti kreatinin-clearance esetén a Calmolan retard tabletta alkalmazása nem javasolt, mivel erre a betegpopulációra vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. A Calmolan tabletta alkalmazása mérlegelendő. Ha a vesefunkció a fenntartó kezelés alatt romlik, a fenti ajánlásokat kell figyelembe venni. Májkárosodás Májműködési zavar esetén valószínűleg nem szükséges módosítani a pramipexol adagolását, hiszen a felszívódott hatóanyag mintegy 90%-a a vesén keresztül távozik a szervezetből. Mindazonáltal nem vizsgálták, hogy májelégtelenségben miképpen változnak a Calmolan hatóanyagának farmakokinetikai jellemzői. Gyermekek és serdülők A Calmolan biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A Calmolannak gyermekeknél és serdülőknél Parkinson-kór javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A retard tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni. Nem szabad szétrágni, ketté- vagy összetörni. A retard tabletta étkezés közben vagy az étkezések közötti időben egyaránt bevehető, de lehetőleg minden nap ugyanabban az időben kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Beszűkült veseműködésű Parkinson-kóros betegek kezelésére a 4.2 pontban leírtaknak megfelelően csökkentett adagban kell alkalmazni a Calmolant. Hallucinációk A dopamin-agonisták és a levodopa ismert mellékhatásaként hallucinációk jelentkezhetnek. Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy (elsősorban vizuális) hallucinációkra számíthatnak. Dyskinesis Előrehaladott Parkinson-kórban, levodopa és Calmolan kombinált alkalmazása esetén a pramipexol dózistitrálásának kezdeti szakaszában dyskinesis alakulhat ki. Ha ez történik, csökkenteni kell a levodopa adagját. Dystonia Parkinson-kórban szenvedő betegeknél alkalmanként axialis dystoniáról számoltak be a pramipexol kezelés megkezdése, illetve a dózis emelése kapcsán, beleértve az antecollist, camptocormiát és a pleurothotonust (Pisa-szindróma). Bár a dystonia lehet a Parkinson-kór tünete, ezeknél a betegeknél a tünetek javultak a pramipexol adagjának csökkentése, illetve a gyógyszer megvonása után. Amennyiben dystonia jelentkezik, felül kell vizsgálni a dopaminerg gyógyszereket és mérlegelni kell a pramipexol adagjának módosítását. Hirtelen elalvás és aluszékonyság A pramipexol aluszékonyságot és hirtelen elalvást okozhat, főleg Parkinson-kóros betegeknél. Ritkán arról is beszámoltak, hogy a pramipexollal kezelt betegek a nappali tevékenységek végzése közben hirtelen aludtak el - olykor ez minden figyelmeztető jel hiányában, anélkül következett be, hogy a beteg álmosságot érzett volna. Minderről a betegeket is tájékoztatni kell és figyelmeztetni kell őket arra, hogy a Calmolan-kezelés ideje alatt fokozott óvatossággal vezessenek gépjárművet, ill. üzemeltessenek gépeket. Ha a Calmolan retard tablettát szedő beteg tapasztalt már aluszékonyságot és/vagy hirtelen elaludt a kezelés ideje alatt, akkor tilos járművet vezetnie, vagy gépekkel dolgoznia. Ezen az óvintézkedésen kívül a pramipexol adagjának csökkentése, sőt a kezelés abbahagyása is megfontolandó. A pramipexol-kezelés ideje alatt - additív hatásfokozódás lehetősége miatt - csak fokozott körültekintéssel szabad más szedatív hatású gyógyszert bevenni, ill. alkoholt fogyasztani (lásd 4.5, 4.7 és 4.8 pont). Impulzus kontroll zavarok A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell az impulzus kontroll zavarok kialakulását. A betegeknek és gondozóiknak tisztában kell lenniük azzal a ténnyel, hogy impulzus kontroll zavarok viselkedésbeli tünetei - beleértve a kóros szerencsejáték-szenvedélyt, fokozott libidót, hiperszexualitást, vásárlási, költekezési vagy falási kényszert, illetve túlevést - jelentkezhetnek a dopamin agonistákkal, többek között Calmolannal kezelt betegeknél. Ilyen tünetek kialakulásakor a dózis csökkentését vagy fokozatos leállítását meg kell fontolni. Mánia és delírium A betegeket rendszeresen monitorozni kell a mánia és a delírium kialakulásának eshetősége miatt. A betegeknek és gondozóiknak fel kell hívni a figyelmét, hogy a pramipexollal kezelt betegeknél előfordulhat mánia és delírium. Az ilyen tünetek kialakulásakor meg kell fontolni a dózis csökkentését vagy fokozatos leállítását. Pszichotikus betegek Pszichotikus betegeknek csak abban az esetben adható dopamin-agonista, ha a kezelés várható előnyei felülmúlják a lehetséges veszélyeket. Pramipexollal kezelt betegeknek nem adhatók antipszichotikus gyógyszerek (lásd 4.5 pont). Szemészeti ellenőrzés A Calmolan-kezelés ideje alatt ajánlatos rendszeres időközönként, ill. látászavar kialakulásakor azonnal, szemészeti vizsgálatot végezni. Súlyos kardiovaszkuláris betegség Súlyos szív-érrendszeri betegségben körültekintően kell alkalmazni a Calmolan retard tablettát. Különösen a kezelés kezdeti szakaszában célszerű rendszeresen ellenőrizni a betegek vérnyomását, ugyanis dopaminerg hatású szerek alkalmazásakor mindig fenyeget az ortosztatikus hipotenzió veszélye. Neuroleptikus malignus szindróma Dopaminerg gyógyszerek hirtelen elvonásakor neuroleptikus malignus szindrómára emlékeztető tünetek jelentkezését észlelték (lásd 4.2 pont). Dopamin-agonista megvonási szindróma (DAWS) A DAWS megjelenését jelentették a dopamin-agonisták adása mellett, beleértve a pramipexolt is (lásd 4.8 pont). Parkinson-kóros betegeknél a kezelés abbahagyását a pramipexol fokozatos dóziscsökkentésével kell végezni (lásd 4.2 pont). Korlátozott mennyiségű adatok alapján megállapítható, hogy az impulzus kontroll zavarokban szenvedő betegek, illetve akik nagy napi dózisban és/vagy nagy kumulatív dózisban kapnak dopamin-agonistákat, nagyobb kockázatnak lehetnek kitéve a DAWS kialakulását tekintve. A megvonási tünetek közé tartozik a levertség, szorongás, depresszió, fáradékonyság, verejtékezés és fájdalom, melyek esetleg nem enyhülnek a levodopa hatására. A pramipexol-kezelés fokozatos leépítése és abbahagyása előtt a betegeket tájékoztatni kell az esetleges megvonási tünetekről. A fokozatos leépítés és abbahagyás alatt a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Súlyos és/vagy tartósan fennálló tünetek esetén meg kell fontolni a pramipexol legalacsonyabb hatásos adagjának átmeneti adagolását. Gyógyszermaradványok a székletben Néhány beteg a székletben megjelenő gyógyszermaradványokról számolt be, amelyek az ép Calmolan retard tablettára hasonlíthatnak. Amennyiben a beteg ilyen megfigyelésről számol be, az orvosnak újra kell értékelnie a beteg terápiára adott válaszát. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Calmolan nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A pramipexol hallucinációkat és aluszékonyságot okozhat. A Calmolan retard tablettát szedő betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ha aluszékonyságot észlelnek és/vagy időnként hirtelen elalszanak, akkor tartózkodjanak a gépjárművezetéstől, vagy az éberség csökkenése esetén súlyos vagy halálos sérülés veszélyével járó tevékenységektől, és csak abban az esetben vállalkozzanak vezetésre és gépek kezelésére, ha az említett rendellenességek már megszűntek (lásd még a 4.4, 4.5 és 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A jelentős túladagolás kórlefolyásáról nincsenek klinikai adatok. A dopamin-agonista farmakodinámiás tulajdonságaiból adódó mellékhatások - többek között émelygés, hányás, hyperkinesis, hallucinációk, izgatottság és hypotenzió - várhatók. A dopamin-agonsitáknak nincs ismert antidotuma. Központi idegrendszeri izgalom tüneteinek észlelésekor neuroleptikum adására lehet szükség. Túladagolás esetén általános szupportív kezelést kell alkalmazni gyomormosással, intravénás folyadékpótlással, orvosi szén adásával és EKG-monitorozással. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Plazmafehérje kötődés A pramipexol rendkívül csekély mértékben (<20%) kötődik plazmafehérjékhez, és emberben elhanyagolható mértékű a biotranszformációja. Nem valószínű, hogy kölcsönhatásba lépne más, a plazmafehérje kötődést, vagy biotranszformáción keresztül az eliminációt befolyásoló gyógyszerekkel. Mivel az anticholinerg szerek főként biotranszformáción keresztül eliminálódnak, ezért ilyen kölcsönhatás valószínűsége kicsi - jóllehet ezt nem tanulmányozták megfelelő vizsgálatokkal. Nincs farmakokinetikai interakció a szelegilinnel és a levodopával sem. Az aktív renális eliminációs utak inhibitorai/kompetitorai A cimetidin kb. 34%-kal csökkenti a pramipexol renalis clearance-ét, mégpedig minden bizonnyal a vesetubulusok kationos szekréciós transzportrendszerének gátlásával. Ily módon, a vesén keresztül, aktív transzportfolyamatok révén eliminálódó, ill. ezeket a mechanizmusokat gátló gyógyszerek (pl. cimetidin, amantadin, mexiletin, zidovudin, ciszplatin, kinin és prokainamid) és az egyidejűleg adott pramipexol között felléphet kölcsönhatás, ami a pramipexol csökkent renalis clearance-ét eredményezheti. A pramipexol adagjának csökkentése ajánlott, ha ezeket a gyógyszereket a Calmolannal együtt adják. Kombináció levodopával Calmolan és levodopa kombinált alkalmazása esetén a pramipexol dózis növelésével párhuzamosan célszerű csökkenteni a levodopa, ill. változatlanul hagyni az egyéb antiparkinson gyógyszerek adagját. Additív hatásfokozódás lehetősége miatt a pramipexol-kezelés ideje alatt csak fokozott körültekintéssel szabad más szedatív hatású gyógyszert bevenni, ill. alkoholt fogyasztani (lásd 4.4, 4.7 és 4.8 pont). Antipszichotikus gyógyszerek A pramipexol és antipszichotikumok kombinált alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 pont), mivel pl. antagonista hatások következhetnek be. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A placebokontrollos vizsgálatok összesített eredményei alapján, amelyek 1778 pramipexolt és 1297 placebót kapó, Parkinson-kóros beteg adatait tartalmazták, gyakran jelentettek mellékhatásokat mindkét csoportban. A pramipexolt kapó betegek 67%-a és a placebót kapó betegek 54%-a jelentett legalább egy gyógyszermellékhatást. A gyógyszermellékhatások többsége általában a terápia korai szakaszában kezdődik, és legtöbbjük rendszerint elmúlik, még akkor is, ha a terápiát folytatják. A mellékhatások - az egyes szervrendszereken belül - gyakoriság (a mellékhatást várhatóan tapasztaló betegek száma) szerint lettek felsorolva, az alábbi kategóriák szerint: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - < 1/10); nem gyakori (?1/1000 - < 1/100); ritka (?1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A Parkinson-kóros betegeknél leggyakrabban előforduló (?5%) gyógyszermellékhatások, melyek a placebóhoz képest a pramipexol-kezelés esetében gyakrabban jelentkeznek az émelygés, mozgászavarok, hipotenzió, szédülés, aluszékonyság, álmatlanság, székrekedés, hallucinációk, fejfájás és fáradtság voltak. Az aluszékonyság előfordulási gyakorisága - 1,5 mg pramipexol sót meghaladó napi dózis alkalmazása esetén - növekedett (lásd 4.2 pont). A levodopával való kombináció esetén gyakrabban jelentkezett mozgászavar (dyskinesia) mint gyógyszermellékhatás. A kezelés kezdeti szakaszában hipotenzió léphet fel, különösen, ha túlságosan gyors ütemben növelik a pramipexol adagját. Szervrendszer Gyógyszermellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori pneumonia Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori elégtelen antidiuretikus hormon szekréció1 Pszichiátriai kórképek Gyakori szokatlan álmok, impulzus kontroll zavarok és kényszeres viselkedés tünetei; zavartság, hallucinációk, álmatlanság Nem gyakori falási kényszer1, vásárlási kényszer, érzékcsalódás, hyperphagia1, hiperszexualitás, libido zavar, paranoia, kóros szerencsejáték-szenvedély, nyugtalanság, delírium Ritka mánia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori szédülés, dyskinesis, aluszékonyság Gyakori fejfájás Nem gyakori amnesia, hyperkinesis, hirtelen elalvás, syncope Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori látásromlás, többek között kettőslátás, homályos látás és csökkent látásélesség Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori szívelégtelenség1 Érbetegségek és tünetek Gyakori alacsony vérnyomás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori dyspnoe, csuklás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori émelygés Gyakori székrekedés, hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori túlérzékenység, viszketés, bőrkiütés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori fáradtság, perifériás oedema Nem ismert dopamin agonista megvonási szindróma, beleértve a levertséget, szorongást, depressziót, fáradtságot, verejtékezést és fájdalmat is Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori testtömegcsökkenés, beleértve az étvágy csökkenését Nem gyakori testtömeg-növekedés 1 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követően tapasztalták. A gyakoriság 95%-os bizonyossággal nem magasabb a "nem gyakori" kategóriánál, de alacsonyabb lehet. A gyakoriságot nem lehet pontosan meghatározni, mivel a mellékhatás nem fordult elő a 2762, pramipexollal kezelt, Parkinson-kórban szenvedő beteg adatait tartalmazó klinikai vizsgálati adatbázisban. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Aluszékonyság A pramipexol alkalmazása során gyakran fordul elő aluszékonyság, emellett nem gyakran kifejezett napközbeni aluszékonyság és hirtelen elalvás is kialakulhat (lásd még 4.4 pont). Libido zavarok A pramipexol-kezelés során nem gyakran a libido megváltozhat (nőhet vagy csökkenhet). Impulzuskontroll-zavarok A dopamin agonistákkal, köztük a Calmolannal kezelt betegeknél kóros szerencsejáték-szenvedély, fokozott libido és hiperszexualitás, vásárlási, költekezési vagy falási kényszer, illetve túlevés jelentkezhet (lásd 4.4 pont). Egy 3090 Parkinson-kóros beteget magába foglaló keresztmetszeti, retrospektív szűrés és eset-kontroll vizsgálat során az összes dopaminerg vagy nem dopaminerg kezelést kapó beteg 13,6%-ánál jelentkezett egy impulzuskontroll-zavar a megelőző 6 hónapban. A megfigyelt manifesztációk közé tartozik a kóros szerencsejáték-szenvedély, a falási, vagy vásárlási kényszer és kényszeres szexuális viselkedés (hiperszexualitás). Az impulzuskontroll-zavarok lehetséges független kockázati tényezői közé tartozott a dopaminerg kezelés és a nagyobb dózisú dopaminerg kezelés, a fiatalabb életkor (? 65 év), a nőtlenség/hajadonság és a beteg által jelentett, családban előfordult szerencsejáték-szenvedély. Dopamin-agonista megvonási szindróma Dopamin-agonisták - köztük a pramipexol - fokozatos leépítésekor vagy elhagyásakor nem motoros jellegű mellékhatások léphetnek fel. A tünetek közé tartozik a levertség, szorongás, depresszió, fáradékonyság, verejtékezés és fájdalom (lásd 4.4 pont). Szívelégtelenség Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során a pramipexollal kezelt betegeknél szívelégtelenségről számoltak be. Egy farmako-epidemiológiai vizsgálatban összefüggést találtak a pramipexol használata és a szívelégtelenség magasabb kockázata között ahhoz képest, mint amikor nem alkalmaztak pramipexolt (a megfigyelt kockázati arány: 1,86; 95%-os CI: 1,21-2,85). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Parkinson-kór elleni gyógyszerek, dopamin-agonisták, ATC kód: N04BC05. Hatásmechanizmus A pramipexol a dopamin-receptorok D2-alcsoportjához nagy szelektivitással és specificitással kötődő dopamin-agonista, mely a D3-receptorok iránt is mutat affinitást, ill. teljes értékű intrinsic dopaminerg aktivitást fejt ki. A pramipexol a corpus striatum dopamin-receptorainak ingerlésével enyhíti a Parkinson-kórban kialakuló mozgászavart. Az állatkísérletek eredményei alapján a dopamin szintézisét, felszabadulását és anyagcseréjét is gátolja. Farmakodinámiás hatások Pramipexollal kezelt egészséges önkéntesekben a prolaktin-elválasztás dózisfüggő csökkenését észlelték. Egy egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, amelyben a pramipexol retard tabletta dózisát a javasoltnál gyorsabban (3 naponként) emelték a 3,15 mg pramipexol bázis (4,5 mg só) napi dózisra, vérnyomás- és szívfrekvencia emelkedést figyeltek meg. Ilyen hatásokat betegeken végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg. Klinikai hatásosság és biztonságosság Parkinson-kór esetén A pramipexol enyhíti az idiopátiás Parkinson-kór okozta panaszokat és tüneteket. A placebokontrollos klinikai vizsgálatok során hozzávetőleg 1800 Hoehn & Yahr I-V. stádiumú Parkinson-kórban szenvedő beteget kezeltek pramipexollal. Ezek közül több mint 1000 résztvevő előrehaladott stádiumú betegségben szenvedett, kombinált pramipexol + levodopa-kezelésben részesült, és motoros szövődményeket is elszenvedett. A kontrollos klinikai vizsgálatok tapasztalatai szerint, korai vagy előrehaladott stádiumú Parkinson-kórban kb. 6 hónapig nem csökken a pramipexol hatásossága. A 3 évnél is hosszabb időtartamú nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatok során sem észlelték a kezelés hatásosságának csökkenését. Az egyik kettős vak, 2 év időtartamú kontrollos vizsgálat során a pramipexollal elkezdett kezelés - a levodopa-terápiához képest - szignifikánsan késleltette a motoros szövődmények kialakulását, ill. csökkentette ezek gyakoriságát. A pramipexol-kezelés ezen előnyének értékelésekor azt is szem előtt kell tartani, hogy a levodopa hatására (az UPDRS [Egységesített Parkinson-betegség Pontozó Skála]-pontszám átlagos változása alapján ítélve) nagyobb mértékben javultak a motoros működések. A hallucinációk és az aluszékonyság a pramipexol-csoportban, a dózisemelés alatt volt gyakoribb. Ezek gyakorisága a fenntartó kezelés ideje alatt már nem különbözött számottevően. Parkinson-kóros betegek pramipexol-kezelésének elkezdése előtt célszerű mindezt fontolóra venni. A pramipexol retard tabletta hatásosságát és biztonságosságát a Parkinson-kór kezelésében egy mutinacionális gyógyszerfejlesztő programban vizsgálták, amely 3 randomizált, kontrollos vizsgálatból állt. Két vizsgálatot korai Parkinson-kórban, egy vizsgálatot pedig előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő betegeken végeztek. A pramipexol retard tabletta fölényét a placebóhoz képest 18 hetes kezelés után mutatták ki mind a primer (UPDRS II+III rész pontszáma), mind a kulcsfontosságú szekunder (CGI-I és PGI-I reszponder arány) hatékonysági végpontok tekintetében egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amelyben 539, korai Parkinson-kóros beteget vizsgáltak. A hatékonyság fennmaradását 33 hétig kezelt betegeknél mutatták ki. A pramipexol retard tabletta nem volt kevésbé hatékony az azonnali felszabadulású pramipexollal összehasonlítva az UPRDS II+III rész pontszámának 33. héten történt meghatározása alapján. Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban összesen 517, előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő, egyidejűleg levodopával is kezelt betegnél a pramipexol retard tabletta fölényét a placebóhoz képest 18 hetes kezelés után mutatták ki mind a primer (UPDRS II+III rész pontszáma), mind a kulcsfontosságú szekunder ("off" időszak) hatékonysági végpontok tekintetében. A pramipexol tablettáról ugyanolyan napi dózisú pramipexol retard tablettára egyik napról a másikra történő átállítás hatásosságát és tolerálhatóságát egy kettős vak klinikai vizsgálatban értékelték korai Parkinson-kórban szenvedő betegeknél. A hatásosság a 103 pramipexol retard tablettára átállított betegből 87-nél megmaradt. Ebből a 87 betegből 82,8%-nál nem változtattak a dózison, 13,8%-nál emelték, és 3,4%-nál csökkentették az adagot. Annak a 16 betegnek a felénél, akik az UPRDS II+III rész pontszáma alapján nem feleltek meg a tartós hatásosság kritériumának, a kiindulási értékhez képest észlelt változást nem ítélték klinikailag relevánsnak. A pramipexol retard tablettára átállított betegek közül csak egynél jelentkezett a gyógyszer leállításához vezető gyógyszermellékhatás. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén eltekint minden korosztálynál a pramipexol tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Parkinson-kórban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A szájon át adott pramipexol teljes mértékben felszívódik. Abszolút biohasznosulása meghaladja a 90%-ot. Egy I. fázisú vizsgálatban, amelyben a pramipexol azonnali hatóanyag-leadású és retard tabletta formáját hasonlították össze éhgyomri állapotban, az ugyanazon napi dózisú, naponta egyszer adott pramipexol retard tabletta és a naponta háromszor adott pramipexol tabletta esetén a minimum és csúcs plazmakoncentrációja, valamint expozíciója (AUC) megegyezett. A naponta egyszer adott pramipexol retard tabletta esetén kevésbé ingadozik 24 órán belül a pramipexol plazmakoncentrációja, mint a naponta háromszor adott, azonnali hatóanyag-leadású pramipexol tabletta esetében. A maximális plazmakoncentrációk a naponta egyszer adott pramipexol retard tabletta bevétele után körülbelül 6 órával alakulnak ki. Az expozíció dinamikus egyensúlyi állapota legkésőbb 5 napos folyamatos adagolást követően alakul ki. Az egyidejűleg elfogyasztott táplálék általában nem csökkenti a pramipexol biohasznosulását. Magas zsírtartalmú étkezést követően egyetlen dózis után a csúcskoncentráció 24%-os, többszöri adagolás után pedig 20%-os emelkedését észlelték, a plazma csúcskoncentráció (Cmax) pedig 2 órával később alakult ki egészséges önkénteseknél. A teljes expozíciót (AUC) az egyidejűleg elfogyasztott étel nem befolyásolta. A csúcskoncentráció (Cmax) emelkedését nem tekintették klinikailag relevánsnak. A pramipexol retard tabletta biztonságosságát és hatásosságát igazoló III. fázisú vizsgálatokban a betegek az utasítás szerint a vizsgálati gyógyszert étkezéstől függetlenül vették be. Míg a testtömeg nincs hatással az AUC-re, azt találták, hogy a megoszlási térfogatot és így a csúcskoncentrációt (Cmax) befolyásolja. 30 kg-os testtömegcsökkenés a Cmax 45%-os emelkedését eredményezi. Azonban a Parkinson-kóros betegeken végzett III. fázisú vizsgálatokban kimutatták, hogy a testtömeg a pramipexol retard tabletta terápiás hatását és tolerálhatóságát klinikailag jelentős mértékben nem befolyásolta. A pramipexol farmakokinetikája lineáris, plazmaszintjének inter-individuális ingadozása csekély. Eloszlás Emberben a pramipexol rendkívül csekély mértékben (<20%) kötődik plazmafehérjékhez; eloszlási térfogata jelentős (400 liter). Patkányban magas (a plazmaszint nyolcszorosának megfelelő) koncentrációt ér el az agyszövetben. Biotranszformáció A pramipexol csupán kismértékben metabolizálódik az emberi szervezetben. Elimináció A szervezetből elsősorban a vizelettel, változatlan formában távozik. A 14C-izotóppal jelzett dózis kb. 90%-a mutatható ki a vizeletben, míg a széklettel csupán 2% ürül. A pramipexol teljes clearance-e kb. 500 ml/perc, a renalis clearance-e kb. 400 ml/perc. Eliminációs felezési ideje (t1/2) fiatalokban 8 óra, időskorúakban 12 óra. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során funkcionális - minden bizonnyal a pramipexol túlzott mértékben érvényesülő farmakodinamikai hatásainak tulajdonítható -, javarészt központi idegrendszeri, ill. a női reproduktív rendszeren mutatkozó reakciókat észleltek. Törpesertésben a diastolés és a systolés vérnyomás, valamint a szívfrekvencia csökkenését figyelték meg; majomban vérnyomáscsökkentő hatást mutattak ki. A pramipexol szaporodási funkciókra kifejtett hatásait patkányon és nyúlon tanulmányozták. Teratogén hatást egyik állatfajban sem észleltek, ugyanakkor az anyaállatra toxikus dózisok patkányban embriotoxikus hatásúnak bizonyultak. A kísérletekhez felhasznált állatfajok és a tanulmányozott paraméterek meglehetősen szűk körét figyelembe véve a pramipexol fogamzó-, ill. nemzőképességre kifejtett hatásai nem tekinthetők teljes mértékben feltártaknak. Patkányok szexuális érésében (pl. a praeputium szeparálódásában és a vagina megnyílásában) késést figyeltek meg. Ennek a megfigyelésnek a humán relevanciája nem ismert. A pramipexol nem fejtett ki genotoxikus hatást. Az egyik karcinogenitási vizsgálat során hím patkányokban Leydig-sejt hyperplasiát, ill. adenoma kialakulását észlelték - minden bizonnyal a pramipexol prolaktin-elválasztást gátló hatásának következményeként. Ennek a megfigyelésnek a klinikai alkalmazás szempontjából nincs jelentősége. Ugyanez a vizsgálat azt is megállapította, hogy a 2 mg/kg vagy nagyobb dózisban adott pramipexol só albínó patkányokon retina-degenerációt okoz. Ezt az elváltozást nem észlelték normális pigmentációjú patkányokban és egy másik, albínó egereken elvégzett karcinogenitási vizsgálat során, sőt egyetlen más vizsgált állatfajon sem. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Al/OPA-Al-PVC buborékcsomagolás: 10, 30 és 100 db retard tabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA G.L. Pharma GmbH 8502 Lannach, Schlossplatz 1 Ausztria 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI Calmolan 0,26 mg retard tabletta OGYI-T-22523/01 10× OGYI-T-22523/02 30× OGYI-T-22523/03 100× Calmolan 0,52 mg retard tabletta OGYI-T-22523/04 10× OGYI-T-22523/05 30× OGYI-T-22523/06 100× Calmolan 1,05 mg retard tabletta OGYI-T-22523/07 10× OGYI-T-22523/08 30× OGYI-T-22523/09 100× Calmolan 2,1 mg retard tabletta OGYI-T-22523/10 10× OGYI-T-22523/11 30× OGYI-T-22523/12 100× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. július 30. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. július 19. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. január 27. 13 OGYÉI/82174/2021 OGYÉI/82177/2021 OGYÉI/82178/2021 OGYÉI/82180/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A pramipexol hatásait nem tanulmányozták terhes nőkön, ill. szoptató anyákon. Az állatkísérletek során patkányon és nyúlon nem bizonyult teratogén hatásúnak, ugyanakkor patkányban az anyaállatokra toxikus dózisban embriotoxikus hatást fejtett ki (lásd 5.3 pont). Mindezek alapján a Calmolan retard tabletta csak abban az esetben alkalmazható a terhesség ideje alatt, ha a kezelés várható előnyei felülmúlják a magzatot potenciálisan fenyegető veszélyeket. Szoptatás A pramipexol-kezelés emberben gátolja a prolaktin-elválasztást, ill. ezáltal valószínűleg a tejelválasztást is. Emberben nem vizsgálták, hogy a pramipexol kiválasztódik-e az anyatejbe. Patkányban az izotóppal jelzett pramipexol a plazmaszintet meghaladó koncentrációban dúsult az anyatejben. Humán tapasztalatok hiányában a szoptatás ideje alatt kerülni kell a Calmolan retard tabletta alkalmazását, ill. ha ez nem lehetséges, abba kell hagyni a szoptatást. Termékenység Nem végeztek az emberi termékenységre gyakorolt hatásokat értékelő vizsgálatokat. Állatkísérletekben a pramipexol, mint az a dopamin-agonistáknál várható, befolyásolta az oestrus ciklusokat és rontotta a nőstények fertilitását. Ugyanakkor ezek a vizsgálatok nem mutattak ki a hím állatok fertilitását közvetlenül vagy közvetve befolyásoló káros hatásokat. | 
