Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta Tezeo HCT 40 mg/12,5 mg tabletta: törtfehér vagy sárgás színű, hosszúkás, mindkét oldalán domború, 12 mm × 6 mm-es tabletta, egyik oldalán "41" mélynyomású jelzéssel. Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg tabletta: törtfehér vagy sárgás színű, hosszúkás, mindkét oldalán domború, 16,5 mm × 8,3 mm-es tabletta, egyik oldalán "81" mélynyomású jelzéssel. Tezeo HCT 80 mg/25 mg tabletta: törtfehér vagy sárgás színű, hosszúkás, mindkét oldalán domború, 16 mm × 8 mm-es tabletta, egyik oldalán "82" mélynyomású jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Tezeo HCT 40 mg/12,5 mg tabletta: 40 mg telmizartán és 12,5 mg hidroklorotiazid tablettánként. Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg tabletta: 80 mg telmizartán és 12,5 mg hidroklorotiazid tablettánként. Tezeo HCT 80 mg/25 mg tabletta: 80 mg telmizartán és 25 mg hidroklorotiazid tablettánként. Ismert hatású segédanyag: szorbit (E 420). Tezeo HCT 40 mg/12,5 mg tabletta: egy tabletta 174,15 mg szorbitot tartalmaz. Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg tabletta: egy tabletta 348,3 mg szorbitot tartalmaz. Tezeo HCT 80 mg/25 mg tabletta: egy tabletta 348,3 mg szorbitot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Szorbit (E420), nátrium-hidroxid, povidon 25, magnézium-sztearát. Javallat4.1 Terápiás javallatok Esszenciális hypertonia kezelése. Tezeo HCT állandó dózisösszetételű (40 mg telmizartánt és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmazó) kombinált készítmény felnőttek számára, melynek alkalmazása abban az esetben javallt, ha telmizartán-monoterápiával nem állítható be megfelelően a beteg vérnyomása. Tezeo HCT állandó dózisösszetételű (80 mg telmizartánt és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmazó) kombinált készítmény felnőttek számára, melynek alkalmazása abban az esetben javallt, ha telmizartán-monoterápiával nem állítható be megfelelően a beteg vérnyomása. Tezeo HCT állandó dózisösszetételű (80 mg telmizartánt és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmazó) kombinált készítmény felnőttek számára, melynek alkalmazása abban az esetben javallt, ha a Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg (80 mg telmizartán/12,5 mg hidroklorotiazid) tablettával nem állítható be megfelelően a beteg vérnyomása, vagy ha a felnőtt állapota korábban telmizartán és külön adott hidroklorotiazid mellett stabilizálódott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek A Tezeo HCT tabletta alkalmazása azoknak a betegeknek javasolt, akiknek a vérnyomása telmizartánnal önmagában nem megfelelően beállított. Az állandó összetételű kombináció alkalmazása előtt ajánlott az összetevők adagját külön-külön, egyénre szabottan meghatározni. Ha klinikailag indokolt, közvetlenül át lehet térni monoterápiáról az állandó kombináció alkalmazására. - Tezeo HCT 40 mg/12,5 mg tabletta: Napi egy Tezeo HCT 40 mg/12,5 mg tabletta adható, ha telmizartán 40 mg tablettával nem normalizálható a beteg vérnyomása. Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg-os és 80 mg/25 mg-os dóziserősségben is rendelkezésre áll. - Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg tabletta: Napi egy Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg tabletta adható, ha temizartán 80 mg tablettával nem normalizálható a beteg vérnyomása. Tezeo HCT 40 mg/12,5 mg-os és 80 mg/25 mg-os dóziserősségben is rendelkezésre áll. - Tezeo HCT 80 mg/25 mg tabletta: A napi egy Tezeo HCT 80 mg/25 mg tabletta akkor adható, ha a Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg tablettával nem állítható be megfelelően a beteg vérnyomása, vagy ha a beteg állapota korábban telmizartán és külön adott hidroklorotiazid mellett stabilizálódott. A Tezeo HCT 40 mg/12,5 mg-os és 80 mg/12,5 mg-os dóziserősségben is rendelkezésre áll. Különleges betegcsoportok: Vesekárosodás Időszakosan ajánlott ellenőrizni a veseműködést (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Enyhe-középsúlyos májkárosodás esetén a napi adag nem lehet több egy Tezeo HCT 40 mg/12,5 mg tablettánál. Súlyos májkárosodásban nem javasolt a Tezeo HCT alkalmazása. A tiazid-diuretikumokat károsodott májműködésű betegek esetében körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Idősek Nem szükséges módosítani az adagolást. Gyermekek és serdülők A Tezeo HCT hatásosságát és biztonságosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Tezeo HCT tabletta naponta egyszeri, szájon át történő alkalmazásra szánt készítmény, amit étkezéssel együtt vagy attól függetlenül, folyadékkal kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Más szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység (a hidroklorotiazid szulfonamid-származék). * A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). * Cholestasis és az epeutak obstruktív rendellenességei. * Súlyos májkárosodás. * Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc). * Refrakter hypokalaemia, hypercalcaemia. * A telmizartán egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Terhesség Angiotenzin II (ATII)-receptor-antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Májkárosodás A Tezeo HCT tabletta nem adható cholestasisban, epeúti elzáródásban, vagy súlyos májelégtelenségben (lásd 4.3 pont), ugyanis a telmizartán főleg az epével ürül ki a szervezetből. Ezekben a betegekben a telmizartán hepaticus clearance-ének csökkenése várható. Ezen kívül a Tezeo HCT tablettát beszűkült májműködésű, vagy progrediáló májbetegségben szenvedő betegeken körültekintően kell alkalmazni, mert ezekben az állapotokban a folyadék- és elektrolit-háztartás egyensúlyának kisebb megingásai is májkómát idézhetnek elő. Májkárosodásban nincsenek klinikai tapasztalatok a telmizartán/hidroklorotiazid alkalmazásával. Renovascularis hypertonia Kétoldali arteria renalis szűkület, vagy az egyetlen funkcionáló vese artériájának szűkülete esetén, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható szerekkel való kezelés súlyos hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának veszélyével jár. Veseműködés zavara és vesetranszplantáció A Tezeo HCT nem adható súlyos veseműködési zavar esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.3 pont). Veseátültetésen nemrégiben átesett betegekben nincsenek tapasztalatok a telmizartán/hidroklorotiazid alkalmazásával. Enyhe-középsúlyos vesekárosodásban szenvedők telmizartán/hidroklorotiazid-kezelésével kevés a tapasztalat, ezért célszerű időszakosan ellenőrizni a szérum kálium-, kreatinin- és húgysavszintjét. Vesekárosodásban a tiazid-diuretikumok adása kapcsán azotaemia fordulhat elő. Intravascularis hypovolaemia Szimptomatikus hypotonia léphet fel, különösen a gyógyszer első adagja után azon betegekben, akikben kifejezett volumen- és/vagy nátriumhiány alakult ki nagy dózisú diuretikus kezelés, diétás sómegvonás, ill. hasmenés vagy hányás következtében. Ennek megfelelően, a Tezeo HCT adagolásának elkezdése előtt ezeket az állapotokat normalizálni kell. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer stimulációjával járó állapotok Olyan betegekben, akiknek a vascularis tónusa és a vesefunkciója elsősorban a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos congestiv szívelégtelenség vagy vesebetegség, ideértve az arteria renalis stenosisát), az e rendszerre ható gyógyszerekkel való kezelés során akut hypotoniát, hyperazotaemiát, oliguriát vagy ritkán akut veseelégtelenséget észleltek (lásd 4.8 pont). Primaer aldosteronismus A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása útján ható gyógyszerek primaer aldosteronismusban rendszerint hatástalanok, ezért nem javasolt a Tezeo HCT alkalmazása. Aorta- és mitralis stenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia Más vazodilatátorokhoz hasonlóan fokozott óvatosság ajánlott aortastenosis vagy mitralis stenosis és hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia esetén. Anyagcsere- és endokrin hatások A tiazid-kezelés ronthatja a glükóztoleranciát, míg a telmizartán diabeteses betegeknél inzulin- vagy antidiabetikus kezelés mellett hypoglykaemiát okozhat. Ezért ezeknél a betegeknél megfontolandó a vércukorszint ellenőrzése, továbbá az inzulin vagy az antidiabetikumok adagjának módosítása válhat szükségessé. A látens diabetes a tiazid-kezelés ideje alatt manifesztálódhat. Tiazid-diuretikumok alkalmazása során a szérum koleszterin- és trigliceridszintje emelkedik, mindazonáltal a Tezeo HCT tablettában található, 12,5 mg-os adagokkal kapcsolatosan alig vagy egyáltalán nem észleltek ilyen hatást. A tiazid-kezelés során hyperuricaemia, ill. típusos köszvényes roham alakulhat ki. Elektrolitegyensúly-zavar Mint a diuretikummal kezelt betegeknél általában, megfelelő időközönként meg kell határozni a szérum elektrolitok szintjét. A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid, felboríthatják a folyadék- és elektrolit-háztartás egyensúlyát (hypokalaemia, hyponatraemia és hypochloraemiás alkalosis alakulhat ki). Ennek figyelmeztető jelei: szájszárazság, szomjúságérzés, gyengeség, levertség, álmosság, nyugtalanság, izomfájdalmak vagy -görcsök, izomgyengeség, alacsony vérnyomás, oliguria, tachycardia, gastrointestinalis zavarok, pl. émelygés, hányás (lásd 4.8 pont). - Hypokalaemia Noha a tiazid-diuretikumokkal végzett kezelés ideje alatt kialakulhat hypokalaemia, az egyidejűleg alkalmazott telmizartán csökkentheti a diuretikum okozta hypokalaemiát. Fokozott a hypokalaemia kockázata májcirrózisban szenvedőknél, erős diuresis kialakulása esetén, elégtelen per os elektrolitbevitel esetén, továbbá egyidejű kortikoszteroid- vagy adrenokortikotróp hormon- (ACTH) kezelés esetén (lásd 4.5 pont). - Hyperkalaemia Ezzel ellentétben a Tezeo HCT telmizartán komponense angiotenzin II (AT1)-receptorokat gátló hatásának köszönhetően hyperkalaemia fordulhat elő. Jóllehet a telmizartán/hidroklorotiazid alkalmazása során nem észleltek klinikai szempontból számottevő hyperkalaemiát, a hyperkalaemia kialakulásának kockázati tényezői közé tartozik a beszűkült veseműködés és/vagy a szívelégtelenség, valamint a diabetes mellitus. Káliummegtakarító diuretikumokat, káliumpótló készítményeket, ill. káliumot tartalmazó sópótló készítményeket óvatosan kell adni Tezeo HCT-t szedő betegeknek (lásd 4.5 pont). - Hyponatraemia and hypochloraemic alkalosis Nincs arra bizonyíték, hogy a telmizartán/hidroklorotiazid csökkentené vagy megelőzné a diuretikum-okozta hyponatraemia kialakulását. A kloridhiány rendszerint csekély, általában nem szükséges korrigálni. - Hypercalcaemia A tiazidok csökkenthetik a vizelettel történő kalciumürítést, ill. a szérum kalciumszint intermittáló és kismértékű emelkedését idézhetik elő, a kalcium-anyagcsere ismert rendellenességeinek fennállása nélkül. A kifejezett hypercalcaemia lappangó hyperparathyreosis jele lehet. A mellékpajzsmirigy-működés vizsgálatok elvégzése előtt fel kell függeszteni a tiazidok adását. - Hypomagnesaemia A tiazidok fokozzák a vizelettel történő magnéziumürítést, emiatt hypomagnesaemia alakulhat ki (lásd 4.5 pont). Etnikai különbségek Egyéb angiotenzin II-receptor-antagonistákhoz képest a telmizartán láthatóan kevésbé csökkenti a vérnyomást feketebőrű, mint nem-feketebőrű betegekben. Ennek feltehetően az az oka, hogy a feketebőrű hypertoniás populációban gyakoribb az alacsony reninszint. Egyéb Miként más antihipertenzív szerek esetében is, ischaemiás szívbetegségben vagy ischaemiás cardiovascularis betegségben a vérnyomás túlzott csökkentése myocardialis infarctus vagy stroke kialakulásához vezethet. Általános Túlérzékenységi reakció hidroklorotiaziddal szemben nem feltétlenül csak olyan betegekben fordulhat elő, akiknek a kórelőzményében allergia vagy asthma bronchiale szerepel, de nagyobb a valószínűsége ilyen kórelőzmény esetén. Tiazid-diuretikumokkal kezelt betegeken szisztémás lupus erythematosus fellángolását vagy aktiválódását is észlelték. Tiazid-diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid kapcsán fényérzékenységi reakciók eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). Ha a kezelés alatt fényérzékenységi reakció jelentkezik, a kezelés leállítása javasolt. Ha a diuretikum ismételt adását szükségesnek ítélik, javasolt a napnak vagy mesterséges UVA fénynek kitett területek védelme. Nem melanómatípusú bőrrák A nem melanómatípusú bőrrák (NMSC) [bazálsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása. A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket - különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra - és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont). Choroidealis effisio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma A hidroklorotiazid egy szulfonamid, ami idioszinkráziás reakciót válthat ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés és a szemfájdalom akut megjelenése, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a hidroklorotiazid adásának a mielőbbi abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraocularis nyomás változatlanul magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhatnak az anamnézisben szereplő szulfonamid- vagy penicillin-allergia. Akut légzőszervi toxicitás Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonalis oedema jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Tezeo HCT adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel. Segédanyagok: Szorbit Tezeo HCT 40 mg/12,5 mg tabletta: ez a gyógyszer 174,15 mg szorbitot tartalmaz tablettánként. Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg tabletta: ez a gyógyszer 348,3 mg szorbitot tartalmaz tablettánként. Tezeo HCT 80 mg/25 mg tabletta: ez a gyógyszer 348,3 mg szorbitot tartalmaz tablettánként. Az egyidejűleg alkalmazott szorbit- (vagy fruktóz-) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni. A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb, szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Tezeo HCT befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Tezeo HCT szedésekor esetenként szédülés vagy álmosság léphet fel. 4.9 Túladagolás A telmizartán túladagolásáról korlátozott mennyiségű humán adat áll rendelkezésre. Nem ismert, hogy a hemodialízis milyen mértékben képes a hidroklorotiazidot eltálvolítani. Tünetek A telmizartán túladagolása után leginkább hypotonia és tachycardia kialakulása várható, azonban bradycardiáról, szédülésről, hányásról, emelkedett szérum kreatininszintről és akut veseelégtelenségről is beszámoltak. A hidroklorotiazid-túladagolás erőteljes diuresis kiváltásával elektrolithiányt (hypokalaemiát, hypochloraemiát) és hypovolaemiát idéz elő. A túladagolás leggyakoribb tünete a hányinger és az aluszékonyság. A hypokalaemia izomgörcsöket okozhat és/vagy súlyosbíthatja az egyidejűleg adott digitálisz glikozidok, ill. egyes antiaritmiás szerek okozta szívritmuszavarokat. Kezelés A telmizartán hemodialízissel nem távolítható el a vérkeringésből. A beteg állapotát gondosan monitorozni kell, tüneti és szupportív kezelés szükséges. A kezelés a bevétel óta eltelt idő hosszától és a tünetek súlyosságától függ. Javasolt a hánytatás és/vagy a gyomormosás. Kedvező hatásúnak bizonyulhat túladagoláskor az aktív szén is. A szérum elektrolitok és a kreatinin szintjét sűrűn kell ellenőrizni. Hypotonia kialakulása esetén hanyatt kell fektetni a beteget, és gyors intravénás elektrolit- és folyadékpótlást kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Lítium A szérum lítium koncentrációjának reverzíbilis emelkedését, ill. toxicitásának fokozódását észlelték, ha lítiumot és angiotenzin-konvertáló enzimgátlót együttesen adtak. Ritkán angiotenzin II-receptor-antagonisták adásakor is beszámoltak erről (pl. telmizartán/hidroklorotiazid). Ezért lítium és Tezeo HCT együttes adása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Ha elengedhetetlen ennek a kombinációnak az alkalmazása, akkor ennek ideje alatt a szérum lítium szintjét gondosan monitorozni kell. Káliumvesztést és hypokalaemiát okozó gyógyszerek (pl. a káliumürítést fokozó egyéb diuretikumok, hashajtók, kortikoszteroidok, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G nátrium, szalicilsav és származékai). Ilyen anyagok és hidroklorotiazid-telmizartán kombináció egyidejű alkalmazásakor ajánlatos ellenőrizni a plazma káliumszintjét. Az említett gyógyszerek potencírozhatják a hidroklorotiazid szérum káliumszintet csökkentő hatását (lásd 4.4 pont). Káliumszintet emelő és hyperkalaemiát okozó gyógyszerek (pl. ACE-inhibitorok, káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótló készítmények, káliumot tartalmazó sópótló készítmények, ciklosporin és egyéb gyógyszerek, mint pl. a heparin-nátrium). Ilyen gyógyszerek és hidroklorotiazid-telmizartán kombináció egyidejű alkalmazásakor ajánlatos ellenőrizni a plazma káliumszintjét. Más, a renin-angiotenzin rendszert gátló gyógyszerek alkalmazásával szerzett tapasztalatok alapján, a felsorolt gyógyszerek emelhetik a szérum káliumszintjét, ezért együttes adásuk nem javasolt (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek, melyek hatását a szérum káliumszint zavara befolyásolja Időközönként ellenőrizni kell a káliumszintet és az EKG-t, ha a Tezeo HCT-t ilyen gyógyszerekkel (pl. digitálisz glikozidok, antiaritmikumok), valamint a következő, torsades de pointes kamrai tachycardiát okozó gyógyszerekkel (köztük egyes antiaritmiás szerek) adják együtt, a hypokalaemia ugyanis torsades de pointes kialakulására hajlamosít: - Ia. osztályú antiaritmiás szerek (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid) - II. osztályú antiaritmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid) - egyes antipszichotikumok (pl. tioridazin, klórpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, primozid, haloperidol, droperidol) - egyéb szerek (pl. bepridil, cizaprid, difemanil, eritromicin iv., halofantrin, mizolasztin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin iv.) Digitálisz glikozidok A tiazid okozta hypokalaemia vagy hypomagnesaemia elősegíti a digitálisz okozta szívritmuszavarok kialakulását (lásd 4.4 pont). Digoxin Ha a telmizartánt digoxinnal adták együtt, a digoxin plazma csúcskoncentrációjának (49%) és a mélyponti koncentrációjának (20%) közepes mértékű emelkedését figyelték meg. A telmizartán-kezelés elkezdésekor, módosításakor és leállításakor a digoxinszintet monitorozni kell, hogy az a terápiás tartományban maradjon. Egyéb vérnyomáscsökkentők A telmizartán fokozhatja az egyidejűleg adott egyéb antihipertenzívumok vérnyomáscsökkentő hatását. A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Antidiabetikumok (orális készítmények és inzulin) Az antidiabetikum adagolásának módosítása válhat szükségessé (lásd 4.4 pont). Metformin Körültekintően kell alkalmazni a metformint, a hidroklorotiazid okozta esetlegesen funkcionális veseelégtelenség következtében kialakult laktátacidózis veszélye miatt. Kolesztiramin és kolesztipol gyanták A hidroklorotiazid felszívódása csökken anioncserélő gyanták jelenlétében. Nem-szteroid gyulladásgátlók A nem-szteroid gyulladáscsökkentők (úgymint a gyulladáscsökkentő dózisban alkalmazott acetilszalicilsav, COX-2-gátlók és nem-szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentők) csökkenthetik a tiazid-diuretikumok vizelethajtó, nátriuretikus és vérnyomáscsökkentő hatását, és csökkenthetik az angiotenzin II-receptor-antagonisták antihipertenzív hatását. Néhány károsodott vesefunkciójú betegnél (pl. dehidrált betegek, idős betegek beszűkült vesefunkcióval) az angiotenzin II-receptor-antagonisták és ciklooxigenáz-gátlók egyidejű alkalmazása a vesefunkció további rosszabbodását, esetleg heveny veseelégtelenséget eredményezhet, mely általában reverzíbilis. Emiatt a kombináció csak óvatosan alkalmazható, különösen időseknél. A betegeket megfelelően hidrálni kell, illetve megfontolandó a vesefunkciónak az egyidejű kezelés megkezdését követően, illetve azután bizonyos időközönként történő ellenőrzése. Egy vizsgálatban a telmizartán és a ramipril együttadása a ramipril és a ramiprilát AUC0-24 és cmax értékének 2,5-szeres növekedéséhez vezetett. Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismert. Presszoraminok (pl. noradrenalin) A presszoraminok hatása csökkenhet. Nem-depolarizáló izomrelaxánsok (pl. tubokurarin) A hidroklorotiazid potencírozhatja a nem-depolarizáló izomrelaxánsok hatását. Köszvény elleni szerek (pl. probenecid, szulfinpirazon és allopurinol) A hidroklorotiazid hatására emelkedhet a szérum húgysavszintje, ezért az urikozuriás szerek adagolásának módosítása válhat szükségessé. Indokolt lehet a probenecid és a szulfinpirazon adagjának emelése. Tiazid egyidejű adása esetén fokozódhat az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakció kockázata. Kalciumsók A tiazid-diuretikumok a kalciumürítés csökkentése révén emelhetik a szérum kalciumszintjét. Ha kalciumpótló készítmények vagy kalciummegtakarító gyógyszerek (pl. D-vitamin-terápia) alkalmazása szükséges, monitorozni kell a szérum kalciumszintjét és a mért értékeknek megfelelően módosítani az adagokat. Béta-blokkolók és diazoxid A tiazidok fokozhatják a béta-blokkolók és a diazoxid vércukorszint-emelő hatását. Antikolinerg szerek (pl. atropin, biperidén) A gastrointestinalis motilitás és a gyomorürülés ütemének csökkentése révén fokozhatják a tiazid-diuretikumok biohasznosulását. Amantadin A tiazidok növelhetik az amantadin mellékhatásainak kockázatát. Citotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát) A tiazidok a renalis kiválasztás csökkentése révén fokozhatják a citotoxikus gyógyszerek mieloszuppresszív hatását. Farmakológiai tulajdonságaik alapján várható, hogy a következő gyógyszerek fokozhatják valamennyi típusú vérnyomáscsökkentő, köztük a telmizartán antihipertenzív hatását: baklofén, amifosztin. Ezen kívül az orthostaticus hypotoniát az alkohol, barbiturátok, nyugtatók, illetve az antidepresszánsok súlyosbíthatják. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatás a szédülés volt. A súlyos angiooedema a ritkán (? 1/10 000 - < 1/1000) előforduló mellékhatások között szerepel. Tezeo HCT 40 mg/12,5 mg tabletta Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg tabletta: A mellékhatások összesített előfordulási gyakorisága a telmizartán/hidroklorotiazidot szedők és a csak telmizartánnal kezeltek közt hasonló volt az 1471 betegben végzett, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban, melyekben a betegek vagy telmizartánt és hidroklorotiazidot (n = 835), vagy csak telmizartánt kaptak (n = 636). A mellékhatások gyakorisága nem függött az alkalmazott gyógyszeradag nagyságától, vagy a betegek nemétől, életkorától és rasszbeli sajátosságaitól. Tezeo HCT 80 mg/25 mg: A mellékhatások összesített előfordulási gyakorisága és megoszlása a telmizartán/hidroklorotiazid 80 mg/25 mg-ot szedők és a 80 mg/12,5 mg dózissal kezeltek közt hasonló volt. A mellékhatások gyakorisága nem függött az alkalmazott gyógyszeradag nagyságától, vagy a betegek nemétől, életkorától és rasszbeli sajátosságaitól. A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő táblázat bemutatja az összes mellékhatást - szervrendszerek szerint csoportosítva -, melyeket klinikai vizsgálatokban észleltek, és a telmizartán+hidroklorotiazid kombinációjával kezelt betegekben a placebocsoporthoz képest gyakrabban fordultak elő (p ? 0,05). Olyan mellékhatások, melyek a készítmény egyes összetevőinek külön-külön való adásakor felléptek, de a klinikai vizsgálatok során nem észlelték, a Tezeo HCT alkalmazása során kialakulhatnak. A mellékhatásokat gyakoriság szerint, a következő egyezményes módon osztályoztuk: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Ritka Bronchitis, pharyngitis, sinusitis Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Szisztémás lupus erythematosus fellángolása vagy aktiválódása1 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori Hypokalaemia Ritka Hyperuricaemia hyponatraemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Szorongás Ritka Depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés Nem gyakori Syncope, paraesthesia Ritka Insomnia, alvászavar Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka Látászavarok, homályos látás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Tachycardia, arrhythmia Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Hypotonia, orthostaticus hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Dyspnoe Ritka Respiratoricus distress (beleértve a pneumonitist és a pulmonalis oedemát is) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Hasmenés, szájszárazság, flatulencia Ritka Hasi fájdalom, székrekedés, emésztési zavar, hányás, gastritis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka Kóros májfunkciós értékek/ májbetegség2 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Ritka Angiooedema (halálos kimenetellel is), erythema, pruritus, bőrkiütés, hyperhidrosis, urticaria A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Hátfájás, izomgörcs, myalgia Ritka Arthralgia, izommerevség, végtagfájdalom A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori Erectilis dysfunctio Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori Mellkasi fájdalom Ritka Influenzaszerű tünetek, fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori Emelkedett húgysavszint a vérben Ritka Emelkedett kreatininszint a vérben, emelkedett kreatinin-foszfokináz-aktivitás a vérben, emelkedett májenzim-aktivitás 1 a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján. 2 a további információkat lásd a "A kiválasztott mellékhatások leírása" alpontban. További tudnivalók az egyes hatóanyagokról A készítmény összetevőinek önálló alkalmazása során korábban megfigyelt mellékhatások telmizartán/hidroklorotiazid tablettát szedő betegekben is előfordulhatnak, ha a klinikai vizsgálatok résztvevőin nem is észlelték azokat. Telmizartán: A mellékhatások gyakorisága hasonló volt a placebót kapó és a telmizartánnal kezelt betegeknél. A placebokontrollos klinikai vizsgálatok során a mellékhatások összesített gyakorisága általánosságban hasonló volt a telmizartánnal kezelt betegekben (41,4%) és a placebo-kezelésben részesülőkben (43,9%). A következőkben felsorolt mellékhatások az ez idáig elvégzett klinikai vizsgálatok telmizartánnal kezelt hypertoniás résztvevőinél vagy 50 éves illetve annál idősebb, a cardiovascularis események kialakulásának magas kockázatával rendelkező résztvevőinél jelentkeztek. Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori Felső légúti fertőzések, húgyúti fertőzés, beleértve a cystitist Ritka Sepsis, a halálos kimenetelű eseteket is beleértve3 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Anaemia Ritka Eosinophilia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Túlérzékenység, anaphylaxiás reakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori Hyperkalaemia Ritka Hypoglykaemia (cukorbetegeknél) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Bradycardia Idegrendszeri betegségek és tünetek Ritka Aluszékonyság Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Köhögés Nagyon ritka Interstitialis tüdőbetegség3 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Ritka Gyomorpanaszok A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Ritka Ekcema, gyógyszer okozta kiütés, toxikus bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka Arthrosis, ínfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Vesekárosodás (beleértve a heveny veseelégtelenséget) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori Asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Ritka Csökkent hemoglobinszint 3 a további információkat lásd a "A kiválasztott mellékhatások leírása" alpontban. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid hypovolaemiát okozhat, ill. súlyosbíthatja azt, aminek következtében felborulhat az elektrolit-háztartás egyensúlya (lásd 4.4 pont). Hidroklorotiazid-monoterápia során a következő nem ismert gyakoriságú mellékhatásokat észlelték: Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem ismert Sialadenitis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem ismert Nem melanómatípusú bőrrák (Bazálsejtes rák és Laphámsejtes rák) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka Thrombocytopenia (néha purpurával) Nem ismert Aplasticus anaemia, haemolyticus anaemia, csontvelő-depresszió, leukopenia, neutropenia, agranulocytosis Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert anaphylaxiás reakciók, túlérzékenység, Endokrin betegségek és tünetek Nem ismert Nem megfelelően beállított diabetes mellitus Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Hypomagnaesemia Ritka Hypercalcaemia Nagyon ritka Hypochloraemiás alkalosis Nem ismert Étvágytalanság, étvágycsökkenés, elektrolit-zavarok, hypercholesterinaemia, hyperglykaemia, hypovolaemia Pszichiátriai kórképek Nem ismert Nyugtalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Ritka Fejfájás Nem ismert Szédülékenység Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem ismert Xanthopsia, akut myopia, akut zárt zugú glaucoma, choroidealis effusio Érbetegségek és tünetek Nem ismert Nekrotizáló vasculitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont) Emésztőszervi betegségek és tünetek Gyakori Hányinger Nem ismert Hasnyálmirigy-gyulladás, gyomorpanaszok Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert Sárgaság (hepatocelluláris vagy cholestaticus icterus) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert Lupus-szerű tünetegyüttes, fényérzékenységi reakciók, cutan vasculitis, toxicus epidermalis necrolysis, erythema multiforme A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert Gyengeség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert Interstitialis nephritis, vesekárosodás, glycosuria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem ismert Láz Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem ismert Emelkedett trigliceridszint A kiválasztott mellékhatások leírása: Kóros májfunkciós értékek/májbetegség A posztmarketing esetekben tapasztalt kóros májfunkciós érték/májbetegség legtöbbször japán betegeknél fordult elő. Valószínűsíthető, hogy ezek a mellékhatások a japán betegeknél gyakrabban jelentkeznek. Sepsis A PRoFESS-vizsgálatban a telmizartán esetén a placebóhoz képest a sepsis incidenciájának növekedését figyelték meg. A jelenség véletlen felfedezés vagy egy ez idáig ismeretlen mechanizmus következménye lehet (lásd 5.1 pont). Interstitialis tüdőbetegség A gyógyszer forgalomba hozatalát követően a telmizartán szedésével időbeli összefüggésben interstitialis tüdőbetegség eseteit jelentették, de ok-okozati kapcsolatot nem igazoltak. Nem melanómatípusú bőrrák (NMSC) Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB-k) és diuretikumok, ATC kód: C09DA07 A Tezeo HCT az angiotenzin II-receptor-antagonista (AIIRA) telmizartán és a tiazid-diuretikum hidroklorotiazid kombinációja. Ezen összetevők kombinációjának additív vérnyomáscsökkentő hatása van, nagyobb mértékben csökkenti a vérnyomást, mint a komponensek önmagukban. A Tezeo HCT naponta egyszer adva a teljes terápiás dózistartományban hatékonyan és kíméletesen csökkenti a vérnyomást. Hatásmechanizmus A telmizartán per os adható, hatékony és szelektív angiotenzin II, 1-es típusú (AT1) receptor-antagonista. A receptorhoz nagy affinitással kötődő telmizartán leszorítja az angiotenzin II-t az annak ismert farmakológiai hatásait közvetítő AT1 receptor-altípusról. Nem fejt ki semmilyen parciális agonista hatást az AT1-receptoron. Szelektíven kötődik az AT1-receptorokhoz, és a kötődés hosszú tartamú. Nem mutat affinitást más receptorokhoz (pl. AT2- vagy egyéb kevésbé karakterisztikus AT-receptorok). E receptorok funkcionális szerepe nem ismert, miként az sem, hogy az angiotenzin II, melynek szintjét a telmizartán emeli, előidézheti-e hiperstimulációjukat. Csökkenti a plazma aldoszteronszintjét; nem gátolja a plazma reninaktivitását, és nem blokkolja az ioncsatornákat. Nem gátolja a bradykinin lebontását is végző angiotenzin-konvertáló enzimet (kinináz II). Ezért nem várható, hogy a bradykinin-közvetítette mellékhatásokat potencírozza. Egészséges önkéntesekben 80 mg telmizartán adásával szinte teljes mértékben kiküszöbölhető az angiotenzin II által kiváltott vérnyomás-emelkedés; ez a gátló hatás 24 órán keresztül érvényesül és még 48 óra múlva is kimutatható. A hidroklorotiazid egy tiazid-típusú diuretikum. A tiazid-típusú diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A tiazidok az elektrolit-reabszorpció renalis tubularis mechanizmusára hatnak, közvetlenül és hozzávetőleg azonos mértékben fokozva a nátrium- és a kloridürítést. A hidroklorotiazid vizelethajtó hatása révén csökkenti a plazmatérfogatot és fokozza a plazma reninaktivitást, valamint az aldoszteron-kiválasztást. Ennek következtében nő a vizelettel ürülő kálium és bikarbonát mennyisége; csökken a szérum káliumszint. A telmizartán egyidejű alkalmazása - feltehetően a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása révén - ellensúlyozhatja ezeknek a vizelethajtóknak a káliumürítést fokozó hatását. A hidroklorotiazid mellett a diuresis 2 órán belül jelentkezik, a maximális hatás kb. 4 óra múlva következik be, és kb. 6-12 órán keresztül megmarad. Farmakodinámiás hatások Esszenciális hypertonia kezelése A telmizartán első adagjának hatása fokozatosan, 3 óra alatt fejlődik ki. A vérnyomáscsökkentő hatás rendszerint 4-8 hetes kezelés után tetőzik, és hosszú távú kezelés esetén is fennmarad. Az ambuláns vérnyomás-monitorozás eredményei alapján a vérnyomáscsökkentő hatás erőssége 24 órán keresztül állandó, beleértve a következő dózis bevétele előtti utolsó 4 órát is. Ezt megerősítették a maximális hatás időpontjában, ill. közvetlenül a következő dózis adása előtt végzett mérések, amelyek során a maradék-csúcskoncentrációk aránya egyenletesen 80% felett maradt 40 mg-os, ill. 80 mg-os dózisok alkalmazása esetén placebokontrollos klinikai vizsgálatokban. Hypertoniás betegekben a telmizartán a szisztolés és a diasztolés vérnyomást egyaránt csökkenti, a szívfrekvenciát azonban nem módosítja. A telmizartán vérnyomáscsökkentő hatásának erőssége nem marad el a más vegyületcsoportokba tartozó antihipertenzívumokétól (ezt igazolják a telmizartán és az amlodipin, az atenolol, az enalapril, a hidroklorotiazid és a lizinopril hatékonyságát összehasonlító klinikai vizsgálatok eredményei). A 80 mg/12,5 mg kombinációra nem reagáló betegek bevonásával végzett kettős vak kontrollos (n = 687 betegszám mellett a hatásosságot értékelő) klinikai vizsgálat szerint a 80 mg/25 mg-os kombinációval végzett kezelésnél, a folyamatosan adott 80 mg/12,5 mg-os kombinációs kezelés esetén mért 2,7 Hgmm szisztolés/1,6 Hgmm diasztolés vérnyomáscsökkentő hatásával összehasonlítva, további vérnyomáscsökkentő hatást figyeltek meg (a különbség az alapértéktől való átlagos eltérésben jelentkezett). Egy, a 80 mg/25 mg-os kombinációval végzett követéses vizsgálatban további vérnyomáscsökkenést észleltek (általában 11,5 Hgmm szisztolés/9,9 Hgmm diasztolés értékcsökkenéssel). Két hasonló, egyaránt 8 hetes, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat eredményeit a 160 mg valzartán/25 mg hidroklorotiazid (n = 2121 beteget a hatásosság szempontjából vizsgálva) kombinációval összehasonlítva, az összesítő analízis szerint a 80 mg telmizartán/25 mg hidroklorotiazid kombináció adagolása esetén szignifikánsan nagyobb, 2,2 Hgmm szisztolés/1,2 Hgmm diasztolés vérnyomáscsökkentő hatást mutattak ki (a különbség az alapértéktől való átlagos eltérésben jelentkezett). A telmizartán alkalmazásának hirtelen megszüntetése után a vérnyomás fokozatosan, néhány nap alatt tér vissza a kezelés előtti értékre, nem lép fel rebound vérnyomás-emelkedés. A száraz köhögés szignifikánsan ritkábban jelentkezett telmizartánnal kezelt betegekben, mint azokban, akiknek ACE-inhibitort adtak, azon klinikai vizsgálatokban, melyekben a két antihipertenzív kezelést hasonlították össze. Klinikai hatásosság és biztonságosság Cardiovascularis prevenció Az ONTARGET (ONgoing Telmizartán Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) vizsgálatban a telmizartán, a ramipril és a telmizartán és ramipril kombinációjának 25 620, olyan 55 évnél idősebb beteg cardiovascularis kimenetelére kifejtett hatását hasonlították össze, akiknek az anamnézisében koszorúér-betegség, stroke, TIA, perifériás érbetegség vagy szervkárosodással (pl. retinopathiával, balkamra-hypertrophiával, macro- vagy microalbuminuriával) járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt; amely betegcsoport a cardiovascularis események szempontjából rizikócsoportot jelent. A betegek véletlen besorolás alapján kerültek a következő három csoport valamelyikébe: 80 mg telmizartán (n = 8542), 10 mg ramipril (n = 8576), vagy 80 mg telmizartán és 10 mg ramipril kombinációja (n = 8502), és a betegeket átlagosan 4,5 éven át követték. A telmizartán a ramiprilhez hasonló hatást mutatott a cardiovascularis halálozás, a nem-fatális myocardialis infarctus, nem-fatális stroke és a pangásos szívelégtelenség miatti kórházi kezelés elsődleges összetett végpontjának csökkentésében. Az elsődleges végpont incidenciája hasonló volt a telmizartán- (16,7%) és a ramipril- (16,5%) csoportokban. A kockázati hányados a telmizartán esetén a ramiprilhez képest 1,01 volt (97,5%-os CI: 0,93-1,10; p (non-inferioritás) = 0,0019 1,13-as határnál). A bármely okból bekövetkezett halálozás a telmizartánnal kezelt betegeknél 11,6%, a ramiprillal kezelteknél 11,8% volt. A telmizartán a ramiprilhez hasonlóan hatékony volt a következő, előre meghatározott másodlagos végpontok esetében: cardiovascularis halálozás, nem-fatális myocardialis infarctus, és nem-fatális stroke [0,99 (97,5%-os CI: 0,90-1,08, p (non-inferioritás) = 0,0004)], ezek voltak a ramipril hatását a placebóval szemben vizsgáló HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) referencia vizsgálat elsődleges végpontjai. A TRANSCEND vizsgálatban ACE-inhibitorral szemben intoleráns, egyébként az ONTARGET vizsgálat beválasztási kritériumainak megfelelő betegeket randomizáltak, akik a standard kezelésen felül 80 mg telmizartánt (n = 2954) vagy placebót (n = 2972) kaptak. Az utánkövetés átlagos időtartama 4 év és 8 hónap volt. Nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget az elsődleges összetett végpont (cardiovascularis halálozás, nem-fatális myocardialis infarctus, nem-fatális stroke, vagy kórházi kezelést igénylő pangásos szívelégtelenség) incidenciájában (15,7% a telmizartán- és 17,0% a placebocsoportban, kockázati arány 0,92 (95%-os CI: 0,81-1,05, p = 0,22). A telmizartán a placebóhoz képest előnyösebbnek bizonyult a cardiovascularis halálozás, a nem-fatális myocardialis infarctus és a nem-fatális stroke előre meghatározott másodlagos összetett végpontja szempontjából [0,87 (95%-os CI: 0,76-1,00, p = 0,048)]. A cardiovascularis mortalitásra kifejtett előnyös hatásra vonatkozó bizonyítékot nem találtak (kockázati arány 1,03; 95%-os CI: 0,85-1,24). A köhögés és az angiooedema ritkábban jelentkezett a telmizartánnal kezelt, mint a ramiprillel kezelt betegek esetében, míg hypotonia a telmizartán esetében jelentkezett gyakrabban. A telmizartán és a ramipril kombinációja nem volt előnyösebb az önmagában alkalmazott ramiprilnél vagy telmizartánnál. A cardiovascularis mortalitás és a bármely okból bekövetkező mortalitás számszerűleg gyakoribb volt a kombináció esetén. Ezen kívül szignifikánsan nagyobb gyakorisággal fordult elő hyperkalaemia, veseelégtelenség, hypotonia és syncope a kombinációs ágon. Ezért a telmizartán és ramipril kombinációja nem javasolt ebben a populációban. A PRoFESS ("Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes") vizsgálatban a telmizartán esetén a placebóhoz képest a közelmúltban stroke-on átesett, 50 éves vagy annál idősebb betegeknél a sepsis incidenciájának növekedését figyelték meg (0,70% vs. 0,49%) [RR: 1,43 (95%-os konfidencia intervallum, 1,00-2,06)]. A fatális kimenetellel járó sepsis eseteinek incidenciája a placebót szedőkhöz képest (0,16%) a telmizartánt szedő betegeknél növekedett (0,33%) [RR: 2,07; (95%-os konfidencia intervallum: 1,14-3,76)]. A telmizartán alkalmazása során a sepsis incidenciájának megfigyelt növekedése véletlen felfedezés vagy egy ez idáig ismeretlen mechanizmus következménye lehet. Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. Részletesebb információért lásd fentebb a"Cardiovascularis prevenció" alatti részt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban. Epidemiológiai vizsgálatok tapasztalatai alapján a hosszú távú hidroklorotiazid-kezelés mérsékli a cardiovascularis morbiditást és mortalitást. Az állandó dózisösszetételű kombinációban alkalmazott telmizartán/hidroklorotiazid-kezelés mortalitásra és szív-érrendszeri morbiditásra kifejtett hatásai egyelőre nem ismertek. Nem melanómatípusú bőrrák (NMSC) Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ-használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95%-os CI: 1,23-1,35) a BCC és 3,98 (95%-os CI: 3,68-4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR-értékkel: 2,1 (95%-os CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR: 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a telmizartán/hidroklorotiazid vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől hypertoniában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2. Farmakokinetikai tulajdonságok Egészséges önkéntesekben azt tapasztalták, hogy a hidroklorotiazid és a telmizartán együttadása egyik összetevő farmakokinetikáját sem befolyásolja. Felszívódás Telmizartán: per os alkalmazva, a telmizartán plazmaszintje 0,5-1,5 órával a bevétel után éri el a csúcsértéket. Abszolút biohasznosulása 40 mg-os dózis adása után 42%, 160 mg adása után 58%. A táplálék kismértékben csökkenti a telmizartán biohasznosulását, 40 mg-os tabletta adása után kb. 6%-kal, 160 mg-os dózis után kb. 19%-kal csökken a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC). A gyógyszer bevétele után 3 órával már nincs különbség az éhgyomorra, ill. étkezés közben alkalmazott telmizartán plazmakoncentrációja között. Az AUC csekély mértékű csökkenése feltehetően nem csökkenti a telmizartán terápiás hatását. Ismételt adagolás esetén a telmizartán nem kumulálódik számottevően a plazmában. Hidroklorotiazid: a Tezeo HCT-t per os alkalmazva kb. 1-3 óra múlva mérhető a hidroklorotiazid plazma csúcskoncentrációja. A kumulatív renalis kiválasztás alapján a hidroklorotiazid biohasznosulása kb. 60%-os. Eloszlás A telmizartán nagymértékben (> 99,5%) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz és az alfa-1-savanyú glikoproteinhez. Az állandó plazmaszint kialakulása után mérhető látszólagos eloszlási térfogat (Vdss) hozzávetőleg 500 liter, ami további szöveti kötődést jelez. A hidroklorotiazid 68%-a kötődik plazmafehérjékhez; a látszólagos eloszlási térfogat 0,83-1,14 l/kg. Biotranszformáció A telmizartán glükuronid-konjugációval metabolizálódik, egy farmakológiailag inaktív acilglükuroniddá. Emberben az anyavegyület glükuronidja a telmizartán egyetlen azonosított metabolitja. 14C-izotóppal jelzett telmizartán egyszeri adagjának adása utána a plazmában mért radioaktivitás kb. 11%-a származik a glükuronidtól. A telmizartán metabolizmusában nem vesznek részt a citokróm P450 izoenzimek. A hidroklorotiazid emberben nem metabolizálódik. Elimináció Telmizartán: az intravénásan vagy per os adott, 14C-izotóppal jelzett telmizartán dózis túlnyomó része (> 97%) az epébe választódott ki és a széklettel ürült. A vizeletben csupán nyomokban volt kimutatható. A per os alkalmazott telmizartán teljes plazma-clearance-e > 1500 ml/perc. A terminális elminiációs felezési idő > 20 óra volt. A hidroklorotiazid szinte teljes mennyisége változatlan formában ürül a vizelettel. A per os adag kb. 60%-a 48 órán belül kiürül a szervezetből. A renalis clearance kb. 250-300 ml/perc. A hidroklorotiazid terminális eliminációs felezési ideje 10-15 óra. Linearitás/nem-linearitás Telmizartán: A per os alkalmazott telmizartán farmakokinetikája a 20-160 mg-os dózistartományban nem-lineáris, a dózis növelésével arányosnál nagyobb mértékben emelkedik a plazmakoncentráció (a Cmax és az AUC). A hidroklorotiazid farmakokinetikája lineáris. Idősek 65 évesnél fiatalabb, ill. idősebb betegekben a telmizartán farmakokinetikája nem különbözik. Nemek A telmizartán plazmaszintje nőkben 2-3-szor magasabb, mint férfiakban. Ennek ellenére, a klinikai vizsgálatok során nem észlelték, hogy nőkben kifejezettebb lenne a vérnyomáscsökkentő hatás, ill. gyakrabban jelentkezne orthostaticus hypotonia. Az adagolás módosítására nincs szükség. A hidroklorotiazid plazmakoncentrációja nőkben inkább magasabb volt, mint férfiakban; ennek azonban klinikai szempontból nem tulajdonítanak jelentőséget. Vesekárosodás A telmizartán eliminációjában nincs szerepe a renalis kiválasztásnak. Az enyhe-középsúlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc, átlagosan 50 ml/perc) szenvedőkben szerzett csekély tapasztalatok alapján beszűkült veseműködésű betegek kezelésekor nem szükséges módosítani az adagolását. A telmizartán hemodialízissel nem távolítható el a vérkeringésből. A veseműködés romlása esetén csökken a hidroklorotiazid eliminációjának sebessége. Egy klinikai vizsgálatban átlagosan 90 ml/perc kreatinin-clearance esetén a betegekben a hidroklorotiazid eliminációs felezési ideje megnőtt. Funkcionálisan anephriás betegekben kb. 34 óra az eliminációs felezési idő. Májkárosodás Májkárosodásban végzett farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján a májműködés beszűkülése esetén közel 100%-ig fokozódhat a telmizartán abszolút biohasznosulása. Az eliminációs felezési idő nem változik májkárosodásban. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Tezeo HCT 80 mg/25 mg tabletta: A 80 mg/25 mg állandó dózisösszetételű kombinációra további preklinikai gyógyszerbiztonságossági vizsgálatokat nem végeztek. A korábbi preklinikai gyógyszerbiztonságossági vizsgálatok során, amikor telmizartánt és hidroklorotiazidot együtt adtak normotenziós patkányoknak és kutyáknak, a klinikai terápiás tartománynak megfelelő dózisokban, nem észleltek új hatásokat azokon kívül, melyek a kombináció tagjainak monoterápiás alkalmazása kapcsán már ismertek voltak. A toxikológiai leletek a klinikai terápiás alkalmazás szempontjából valószínűleg lényegtelenek. A toxikus jelenségek, melyek ismertek az angiotenzin-konvertáló enzimgátlókkal és angiotenzin II-receptor-antagonistákkal végzett preklinikai vizsgálatokból is, a következők voltak: a vörösvértest-jellemzők (vörösvértestszám, hemoglobinszint és hematokritérték) csökkenése, a vese hemodinamikai paramétereinek változása (a karbamid-nitrogén- és a kreatininszint emelkedése), a plazma reninaktivitás fokozódása, a juxtaglomerularis sejtek hypertrophiája/hyperplasiája, továbbá gyomornyálkahártya-károsodás. A gyomorléziók élettani sóoldat per os adásával és az állatok csoportos elhelyezésével megelőzhetők vagy legalábbis mérsékelhetők voltak. Kutyában a vesetubulusok kitágulását és atrófiáját figyelték meg. Feltételezik, hogy ezek a változások a telmizartán farmakológiai aktivitására vezethetők vissza. Teratogén hatása egyértelműen nem bizonyított, a telmizartán toxikus dózistartományában megfigyeltek az utódok postnatalis fejlődésére kifejtett olyan hatást, mint pl. alacsonyabb testsúly és késleltetett szemnyitás. A telmizartán in vitro kísérletekben nem mutatott mutagén vagy releváns klasztogén aktivitást, és patkányban, valamint egérben nem volt kimutatható karcinogén hatása. A hidroklorotiaziddal végzett kísérletek ellentmondó eredményeket hoztak a genotoxikus, ill. rákkeltő hatás tekintetében, néhány kísérleti modellen. A telmizartán/hidroklorotiazid foetotoxikus potenciálját illetően lásd 4.6 pont. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban. Kiszerelések: 14, 28, 30, 56, 84, 90 vagy 98 tabletta Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V) 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Zentiva, k.s. U kabelovny 130 Dolní Mecholupy 10237 Prága 10, Csehország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Tezeo HCT 40 mg/12,5 mg tabletta OGYI-T-22511/01 14× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-22511/02 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-22511/03 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-22511/04 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-22511/05 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-22511/06 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-22511/07 98× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg tabletta OGYI-T-22511/08 14× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-22511/09 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-22511/10 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-22511/11 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-22511/12 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-22511/13 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-22511/14 98× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban Tezeo HCT 80 mg/25 mg tabletta OGYI-T-22511/15 14× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-22511/16 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-22511/17 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-22511/18 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-22511/19 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-22511/20 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-22511/21 98× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. június 25. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. november 12. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. április 14. 20 OGYÉI/15914/2023 OGYÉI/15918/2023 OGYÉI/15921/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az ATII-receptor-antagonisták alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ATII-receptor-antagonisták alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). A telmizartán/hidroklorotiazid terhes nőkön történő alkalmazására nincs megfelelő adat. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A terhesség első harmada alatti ACE-gátló-expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az angiotenzin II (ATII)-receptor-antagonisták alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az angiotenzin-receptor-blokkolóval történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni. Az angiotenzin II-receptor-antagonista-kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponyacsontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ATII-receptor-antagonista-expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangos vizsgálata javasolt. Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin II-receptor-antagonistát szedett, hypotonia kialakulása szempontjából szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont). A hidroklorotiazid terhesség alatt, különösen az első timeszterben történő alkalmazásával kapcsolatosan korlátozottak a tapasztalatok. Az állatkísérletekből származó adatok nem elegendőek. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második, illetve a harmadik trimeszterben történő alkalmazása károsíthatja a foetoplacentalis perfúziót, valamint olyan foetalis és neonatalis hatásokat okozhat, mint az icterus, az elektrolit-egyensúly zavara és thrombocytopenia. A hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhességi ödéma, terhességi hypertonia vagy preeclampsia kezelésére, mert az a plazmavolumen-csökkenés és a placentalis hypoperfusio kockázatával járna, a betegség lefolyására gyakorolt kedvező hatás nélkül. A hidroklorotiazid nem használható esszenciális hypertonia kezelésére várandós nőknél, azokat a ritka helyzeteket kivéve, amikor semmilyen más kezelés nem alkalmazható. Szoptatás Mivel nem áll rendelkezésre információ a |