Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció vagy infúzió. Tiszta, színtelen oldat. pH: 7,0 - 9,5 Ozmolaritás: 250 - 400 mOsm/l 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóFresenius Kabi Hungary Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml oldat 100 mg citarabint tartalmaz. 100 mg citarabint tartalmaz 1 ml-es injekciós üvegenként. 500 mg citarabint tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként. 1 g citarabint tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként. 2 g citarabint tartalmaz 20 ml-es injekciós üvegenként. Segédanyagok: Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Sósav (a pH beállításához) Nátrium-hidroxid ( a pH beállításához) Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Citotoxikus. A Cytarabine Kabi akut myeloid leukaemiában a remisszió indukciójára javallt felnőtteknél, valamint egyéb leukaemiák kezelésére felnőtteknél és gyermekeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Intravénás infúzió vagy injekció, illetve subcutan injekció formájában alkalmazható. Csak általános ajánlások adhatók, mivel az akut leukaemia kezelése szinte kizárólag citosztatikumok kombinációival történik. A testtömeg alapján ajánlott dózist nomogrammokkal lehet testfelszín szerint számított dózissá konvertálni. 1) Remisszió indukció: Felnőttek a.) Folyamatos adagolás: I) Bolus injekció esetén 2 mg/ttkg/nap az ajánlott dózis, 10 napon át adva. A kvantitatív vérképet naponta kell ellenőrizni. Ha nem észlelhető megfelelő antileukaemiás hatás, és nem mutatkoznak toxikus hatások, a dózis 4 mg/ttkg/nap-ra emelhető és fenntartandó, amíg terápiás válasz vagy toxicitás nem jelentkezik. Csaknem valamennyi betegen mutatkoznak toxikus tünetek a fenti dózisok alkalmazásakor. II) 0,5-1 mg/ttkg/nap adható infúzióban legfeljebb 24 órán át. A betegek többségében 1 órás infúzió is kielégítő eredménnyel jár. Tíz nap elteltével a kezdeti dózis a toxicitástól függően max. 2 mg/ttkg/nap-ig emelhető. Ez a dózis a toxicitás vagy a remisszió megjelenéséig adandó. b.) Intermittáló kezelés: 3-5 mg/ttkg/nap adandó iv. 5 egymást követő napon át. Ezt követően 2-9 napos szünet beiktatása után a kezelés megismétlendő. Ez az adagolási mód a toxicitás vagy a javulás eléréséig folytatandó. A csontvelői kép javulásáról a 7-64. nap között (átlagosan a 28. napon) számoltak be. Amennyiben a betegnél sem toxicitásra, sem remisszióra utaló jel nem észlelhető a szokásos adagolási mód mellett, a dózis óvatosan emelhető. Általában a betegek jobban tolerálják a nagyobb dózisokat, ha a gyógyszert gyors intravénás injekcióként kapják, nem pedig lassú infúzióban. Ez a különbség a citarabin gyors metabolizációjára, és következésképpen a nagy dózis rövid expoziciójára vezethető vissza. 2) Fenntartó terápia: A citarabinnal vagy egyéb gyógyszerekkel elért remisszió heti egyszeri vagy kétszeri alkalommal intravénásan vagy subcutan beadott 1 mg/ttkg-os dózissal tartható fenn. Gyermekek és serdülők: A gyermekek úgy tűnik, magasabb dózisokat tolerálnak, mint a felnőttek, és ahol dózistartomány van megadva, ott a gyermekeknek a nagyobb dózist kell kapniuk. Máj- és vesekárosodásban szenvedő betegek: Károsodott máj- és vesefunkciójú betegek: az adagot csökkenteni kell (lásd 4.4 pont). A citarabin dializálható. Ezért a citarabin nem alkalmazható közvetlenül dialízis előtt vagy után. Idősek: Nem áll rendelkezésre arra utaló információ, hogy idős betegek esetében dózismódosítás indokolt lenne. Az idősek azonban nem tolerálják a gyógyszer toxicitást olyan jól, mint a fiatalabb betegek, és ezért különös figyelmet kell szentelni a gyógyszer okozta leukopenia, thrombocytopenia és anaemia kialakulásának, szükség esetén a megfelelő szupportív kezelés megkezdésével. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A citarabin nem alkalmazható súlyos csontvelő szuppresszióban szenvedő betegek esetében. A citarabin nem alkalamzható nem malignus betegség kezelésében, kivéve az immunszuppressziót. * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Degeneratív és toxikus encephalopathiák, különösen metotrexát alkalmazása vagy ionizáló sugárterápia után. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános: A citarabint kizárólag citosztatikus kemoterápiában jártas orvos használhatja. Figyelmeztetések: Haematológiai hatások: A citarabin erőteljes csontvelő szuppressziót okoz; ennek súlyossága függ az alkalmazott dózistól és az adagolási rendtől. Eleve fennálló, gyógyszer okozta csontvelő szuppresszió esetén a kezelést csak óvatosan szabad elkezdeni. Az ezzel a gyógyszerrel kezelt betegeket szigorú orvosi ellenőrzés alatt kell tartani, és az indukciós kezelés alatt a fehérvérsejt-, haemoglobin- és thrombocytaszámot naponta kell ellenőrizni. Gyakori csontvelő vizsgálatra van szükség a blasztoknak a perifériás vérből való eltűnése után. A citarabin fő toxikus hatása a leukopeniával, thrombocytopeniával, anaemiával, megaloblastosissal és alacsony reticulocytaszámmal járó csontvelő szuppresszió. A kevésbé súlyos toxikus hatások közé tartozik a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, szájfekélyek és kóros májfunkció (lásd 4.8 pont). Az öt napon át tartó, 50-600 mg/m2 adag folyamatos infundálása vagy akut injektálása után a fehérvérsejtszám csökkenése kétfázisú mintát követ. Függetlenül az eredeti számtól, adagolástól, kezelési sémától, az első 24 órával kezdődően fellép egy kezdeti csökkenés, amely a 7-9. napon éri el a nadirt. Ezt rövid emelkedés követi, melynek csúcsértéke a tizenkettedik nap körül következik be. A második és nagyobb mértékű csökkenés a 15-24. nap között éri el nadirját. Ezután, a következő 10 napban gyors, a kiindulási értéket meghaladó emelkedés következik be. A vérlemezkeszám csökkenés az 5. napon válik észlelhetővé és a 12-15. napon éri el a mélypontot. Ezután, a következő 10 napban gyors, a kiindulási értéket meghaladó emelkedés következik be. Megfelelő eszközöknek kell rendelkezésre állniuk az - esetenként fatális - csontvelő szuppresszió okozta szövődmények (granulocytopenia és az immunrendszer egyéb károsodásai következtében fellépő infekciók, a thrombocytopenia folytán másodlagosan kialakuló haemorrhagia) kezelésére. Citarabinnal történő kezeléskor anaphylaxiás reakciók jelentkeztek. Beszámoltak iv. alkalmazást követően azonnal fellépő anaphylaxiás reakcióról, amely keringési és légzési elégtelenségben nyilvánult meg, és resuscitatiót igényelt (lásd 4.8 pont). Nagy dózisú kezelési sémák: Súlyos, és időnként fatális, központi idegrendszeri, gastrointestinalis és pulmonaris toxicitásról (ami a konvencionális citarabin kezelések során észleltektől eltérő) számoltak be néhány kísérleti, nagy dózisú (2-3 g/m2) kezelési sémában történt citarabin alkalmazást követően. Ezek közé a reakciók közé tartoznak a reverzibilis cornea toxicitás; általában reverzibilis cerebralis és cerebellaris működészavarok; somnolentia; convulsio; súlyos gastrointestinalis ulceratio, köztük pneumatosis cystoides intestinalis, amely peritonitishez vezet; szepszis és májtályog; és pulmonalis oedema (lásd 4.8 pont). A citarabin állatkísérletekben karcinogénnek bizonyult. A beteg hosszú távú kezelésének tervezésekor gondolni kell hasonló hatás kialakulásának lehetőségére. Óvintézkedések: A citarabinnal kezelt betegeket szigorú orvosi ellenőrzés alatt kell tartani. A fehérvérsejt-, haemoglobin- és thrombocytaszámot gyakran kell ellenőrizni. A kezelést félbe kell szakítani, vagy a dózist csökkenteni kell, ha a gyógyszer okozta csontvelő szuppresszió következtében a thrombocytaszám 50 000/mm3, vagy a polymorphonuclearis granulocyták száma pedig 1000/mm3 alá csökken. A kezelés abbahagyása után még tovább csökkenhet a perifériás vérben az alakos elemek száma, és a legalacsonyabb értéket a gyógyszer abbahagyását követő 12-24. nap után éri el. Amennyiben indikált, a kezelés tovább folytatható a csontvelő kifejezett regenerációjára utaló jelek (ismételt csontvelővizsgálatok) esetén. Azok a betegek, akiknél a gyógyszert a "normális" perifériás véreredmények eléréséig visszatartották a gyógyszer adását, kikerülhetnek a kontroll alól. Akut myeloid (non-lymphocytás) leukaemiában szenvedő betegeknél nagydózisú citarabin-, daunorubicin- és aszparagináz-kezelés után perifériás motoros és szenzoros neuropathia alakult ki. A nagydózisú citarabin-terápiában részesülő betegeknél a neuropathia tüneteinek megjelenésére figyelni kell, mert az irreverzibilis neurológiai rendellenességek elkerülése érdekében az adagolási rend megváltoztatására lehet szükség. Kísérleti, nagydózisú citarabin kezelési sémák alkalmazását követően fellépett súlyos, és időnként fatális pulmonaris toxicitás, felnőttkori respirációs disztressz szindróma és pulmonaris oedema. Gyors iv. adagolás mellett a betegeknek gyakran van hányingerük és előfordulhat, hogy azt követően akár több órán át hánynak. Ez a probléma kevésbé súlyos formában lép fel, ha a gyógyszert infúzióban alkalmazzák. Konvencionális kezelési sémák: Neutropeniával és thrombocytopeniával kísért hasi érzékenységet (peritonitist) és guaiac-pozitív colitist jelentettek a citarabin egyéb gyógyszerekkel történő egyidejű kombinációban alkalmazott szokásos dózisaival kezelt betegek esetében . A betegek reagáltak a nem műtéti, gyógyszeres kezelésre. Akut mieloid leukémiában (AML) szenvedő gyermekeknél az egyéb gyógyszerekkel kombinációban alkalmazott, szokásos dózisú intrathecalis vagy intravénás citarabin-kezelést követően halállal végződő késői progresszív ascendáló paralysisről számoltak be. Máj- és/vagy vesekárosodás: Úgy tűnik, hogy a máj a bevitt citarabin mennyiség jelentős részét detoxikálja. Nagy dózisú citarabin alkalmazását követően elsősorban a vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél léphet fel nagyobb valószínűséggel központi idegrendszeri toxicitás. Gyenge májműködés esetén a gyógyszert elővigyázatosan és csökkentett dózisban szabad csak alkalmazni. A citarabin-kezelés alatt álló betegeknél rendszeres csontvelő-, máj- és vesefunkció vizsgálatot kell végezni. Neurológiai hatások: Súlyos neurológiai mellékhatásokról számoltak be, a fejfájástól a paralysisig, a comáig és a stroke-szerű epizódokig, főként fiatal- és serdülőkorú betegeknél, akik intravénás citarabint kaptak intrathecalis metotrexáttal kombinálva. Ennek a gyógyszernek a biztonságos alkalmazhatósága gyermekek esetében nem bizonyított. Tumor lízis szindróma: Egyéb citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan a citarabin másodlagos hyperurikaemiát okozhat a daganatsejtek gyors lízise következtében. A szakorvosnak a szérum húgysavszintet rendszeresen monitoroznia kell, és készen kell állnia arra, hogy probléma esetén a szupportív és gyógyszeres terápiát alkalmazzon. Pancreatitis: A citarabin-kezelés bevezető szakaszában pacreatitis eseteit észlelték. Immunszupresszív hatások / Fokozott fogékonyság a fertőzések iránt: Kemoterápiás gyógyszerekkel, köztük a citarabinnal történő kezelés következtében immunszupprimált betegek élő, vagy attenuált élő vakcinával történő oltása súlyos vagy halálos fertőzésekhez vezethet. Citarabin-kezelésben részesülő betegek élő vakcinával történő oltását kerülni kell. Elölt vagy inaktivált vakcinák alkalmazhatók, azonban az ezekre a vakcinákra adott immunválasz csökkenhet. Nagy dózis: A központi idegrendszeri (Central Nervous System=CNS) mellékhatások kockázata magasabb azoknál a betegeknél, akik előzőleg CNS-kezelésben részesültek, intrathecalis kemoterápia vagy sugárkezelés formájában. Halálos kimenetelű cardiomyopathia eseteit jelentették csontvelő transzplantáció előkészítése során alkalmazott kísérleti, nagydózisú cítarabin és ciklofoszfamid kombinált kezelés után. Ez séma-függő lehet. Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Cytarabine Kabi nem befolyásolja az intellektuális funkciókat vagy a pszihomotoros teljesítményt. Mindemellett a kemoterápiában részesülő betegeknél a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességek károsodhatnak. Ennek lehetőségére fel kell hívni a figyelmüket és javasolni kell, hogy kerüljék ilyen feladatok végzését, amennyiben érintettek. 4.9 Túladagolás Nincs megfelelő antidotum. Túladagolás esetén a kezelési javaslat: a Cytarabine Kabi terápia félbeszakítása után a kialakult csontvelő-depresszió kezelése, beleértve a teljes vér- és thrombocytatranszfúziót, és antibiotikumok adását szükség szerint. A 12 alkalommal, 4,5 g/m2 adagban, 1 óra alatt, 12 óránként beadott intravénás infúziók az irreverzíbilis központi idegrendszeri toxicitások és a halálos esetek számának elfogadhatatlan mértékű növekedését okozták. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók 5-fluorocitozin: Az 5-fluorocitozin nem alkalmazható egyidejűleg citarabinnal, mivel kimutatták, hogy a citarabin alkalmazása gátolja az 5-fluorocitozin terápia hatásosságát. Digoxin: Steady state állapotban a digoxin plazmakoncentrációjának és a glikozid renális kiválasztásának reverzibilis csökkenését figyelték meg azoknál a betegeknél, akik béta-acetil-digoxin és kemoterápiás kezelést kaptak, amely ciklofoszfamidot, vinkrisztint és prednizont tartalmazott citarabin vagy prokarbazin jelenlétében, vagy a nélkül. A steady state állapotban a digitoxin plazmakoncentrációja nem változott. Hasonló kombinált kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél a digoxin plazmakoncentrációjának ellenőrzése válhat szükségessé. Ilyen betegeknél alternatív megoldásként a digitoxin alkalmazása megfontolandó. Gentamicin: Egy gentamicinnel és citarabinnal in vitro végzett interakciós vizsgálat kimutatta, hogy a citarabin csökkenti a Klebsiella pneumoniae törzs gentamicinnel szembeni érzékenységét. Azoknál a betegeknél, akiket a citarabin-kezelés alatt Klebsiella pneumoniae fertőzés miatt gentamicinnel kezelnek, az azonnali terápiás válasz elmaradása esetén az antibakteriális kezelés újraértékelésére van szükség. Metotrexát: Az intrathecalis metotrexáttal egyidejűleg alkalmazott intravénás citarabin megnövelheti a súlyos neurológiai mellékhatások - például fejfájás, paralysis, kóma és stroke-szerű epizódok - kockázatát (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások A bejelentések szerint a citarabin oldatok inkompatibilisek különböző gyógyszerekkel, mint a karbenicillin-nátrium, cefalotin-nátrium, fluorouracil, gentamicin-szulfát, heparin-nátrium, hidrokortizon-nátrium-szukcinát, reguláris inzulin, metilprednizolon-nátrium-szukcinát, nafacillin-nátrium, oxacillin-nátrium, penicillin G-nátrium (benzilpenicillin), metotrexát, prednizolon-szukcinát. Az inkompatibilitás azonban több tényezőtől is függ (pl. a gyógyszer koncentrációja, az alkalmazott specifikus hígítószer, a kapott pH, hőmérséklet). A specifikus kompatibilitási információk a szakreferenciákban találhatók meg. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalója (lásd még 4.4 pont) A leggyakoribb mellékhatások közé tartozik a hányinger, a hányás, a hasmenés, a láz, a kiütés, az anorexia, a szájüregben vagy az anus környékén kialakuló gyulladás vagy fekély, valamint a májműködés zavara. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Minthogy a citarabin csontvelő szuppressziót okoz, anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, megaloblastosis és csökkent reticulocytaszám várható a gyógyszer alkalmazását követően. Ezen reakciók súlyossága a dózistól és az adagolási sémától függ. A csontvelő és a perifériás vérkenet sejtjeinek morfológiai elváltozásai várhatóak. Fertőző betegségek és parazitafertőzések A test bármely részén jelentkezhet vírusos, bakteriális, gombás, parazitás, vagy saprophyta fertőzés, amikor a citarabint egyedüli szerként, vagy egyéb immunszuppressziós gyógyszerekkel kombinált kezelés részeként olyan immunszuppressziós dózisokban alkalmazzák, amelyek befolyásolhatják a sejtes és a humorális immunitást. Ezek a fertőzések lehetnek enyhék, de lehetnek súlyosak vagy akár fatális kimenetelűek is. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Citarabin-szindrómáról számoltak be, amelyet láz, myalgia, csontfájdalom, alkalmanként mellkasi fájdalom, maculopapularis kiütések, conjunctivitis és rossz közérzet jellemez. Általában a gyógyszer alkalmazását követően 6-12 órával jelentkezik. A kortikoszteroidok jótékony hatásúnak mutatkoztak a szindróma kezelésében vagy megelőzésében. Amennyiben a szindróma tünetei elég súlyosak ahhoz, hogy indokolttá válik a kezelésük, akkor fontolóra kell venni kortikoszteroidok alkalmazását, és a citarabin-kezelés folytatását is. A jelentett mellékhatások MedDRA szerinti szervrendszeri és gyakorisági kategóriák szerint kerültek feltüntetésre. Az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - < 1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg) Mellékhatás táblázat Fertőző betegségek és parazitafertőzések: Nagyon gyakori szepszis, pneumonia, infekcióa Nem ismert a gyakoriság cellulitis az injekció alkalmazásának helyén, májtályog Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori csontvelő-elégtelenség, thrombocytopenia, anaemia, megaloblastos anaemia, leukopenia, reticulocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert a gyakoriság anaphylaxiás reakció, allergiás oedema Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Gyakori hyperuricaemia Nem ismert a gyakoriság étvágytalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert a gyakoriság neurotoxicitás, neuritis, szédülés, fejfájás Szembetegségek és szemészeti tünetek: Nem ismert a gyakoriság conjunctivitisb Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Nagyon ritka arrhythmia Nem ismert a gyakoriság pericarditis, sinus bradycardia Érbetegségek és tünetek: Nem ismert a gyakoriság thrombophlebitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nem ismert a gyakoriság dyspnoe, oropharyngealis fájdalom Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori stomatitis, a száj kifekélyesedése, végbélfekély, végbélgyulladás, hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom Gyakori dysphagia Nem gyakori pneumatosis cystoides intestinalis, nekrotizáló colitis, peritonitis Nem ismert a gyakoriság pancreatitis, nyelőcsőfekély, oesophagitis Máj-és epebetgségek, illetve tünetek: Nagyon gyakori májműködési zavar Nem ismert a gyakoriság sárgaság A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori alopecia, kiütés Gyakori bőrfekélyek Nagyon ritka neutrophil-sejtes ekkrin hydradenitis (NEH) Nem ismert a gyakoriság Palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma, urticaria, pruritus, szeplősödés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és zünetei: Nagyon gyakori citarabin szindróma Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem ismert a gyakoriság vesekárosodás, vizeletretenció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori láz Nem ismert a gyakoriság mellkasi fájdalom, az injekció alkalmazásának helyén fellépő reakciókc Laboratóriumi vizsgálatok eredményei: Nagyon gyakori kóros csontvelő-biopszia eredmények, kóros vérkenetvizsgálati eredmények alehet enyhe, de lehet súlyos és időnként halálos kimenetelű bjelentkezhet kiütéssel és lehet haemorrhagiás nagy dózisú terápiánál cfájdalom és gyulladás a subcutan alkalmazott injekciók helyén A nagy dózisú terápiával (lásd 4.4 pont) összefüggésben jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázat tartalmazza: Mellékhatás táblázat (Nagy dózisú terápia) Fertőző betegségek és parazitafertőzések: Nem ismert a gyakoriság májtályog, szepszis Pszichiátriai kórképek: Nem ismert a gyakoriság személyiség megváltozásaa Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori agyi működési zavar, cerebellaris működési zavar, somnolentia Nem ismert a gyakoriság kóma, konvulziók, perifériás motoros neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia Szembetegségek és szemészeti tünetek: Nagyon gyakori szaruhártya-károsodások Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Nem ismert a gyakoriság cardiomyopathiab Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nagyon gyakori akut respiratorikus distressz szindróma (ARDS), pulmonalis oedema Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori nekrotizáló colitis Nem ismert a gyakoriság gastrointestinalis nekrózis, gastrointestinalis fekélyesedés, pneumatosis intestinalis, peritonitis Máj-és epebetgségek, illetve tünetek: Nem ismert a gyakoriság májkárosodás, hyperbilirubinaemia A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei: Gyakori bőrhámlás aa személyiség megváltozását cerebralis és cerebellaris működési zavarokkal kapcsolatban jelentették bezt követő halállal Egyéb mellékhatások Kísérleti, intermedier dózisú (1 g/m2) citarabin-kezelésben részesített betegeknél, akik vagy kaptak, vagy nem kaptak más kemoterápiás kezelést (meta-AMSA, daunorubicin, VP-16), tisztázatlan eredetű, diffúz interstitialis pneumonitis alakult ki, amelyet nem lehetett a citarabin-kezeléssel egyértelműen összefüggésbe hozni. Leukémia relapsusának kezelésére alkalmazott kísérleti, nagy dózisú citarabin-kezelést követően hirtelen kialakult és gyorsan pulmonalis oedemába torkolló respiratorikus distress és radiológiailag igazolt cardiomegalia tünetegyüttesről érkezett jelentés; végzetes kimenetelről is beszámoltak. Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagydózisú citarabin-kezelés után a betegek 8-37%-ánál jelentek meg a cerebralis és cerebellaris működészavar tünetei, mint személyiségváltozás, megváltozott éberségi szint, dysarthria, ataxia, tremor, nystagmus, fejfájás, zavartság, somnolentia, szédülés, coma, convulsiók, stb. Az incidencia idősek (>55 év) esetében még magasabb lehet. Egyéb hajlamosító tényezők a károsodott máj-és veseműködés, korábbi központi idegrendszeri kezelés (pl. sugárkezelés) és alkohol abusus. A központi idegrendszeri zavarok a legtöbb esetben reverzíbilisek. A központi idegrendszeri toxicitás rizikója nagyobb, ha az intravénás, nagydózisú citarabin-terápiát más központi idegrendszeri toxicitást okozó terápiával (annak nagy dózisával vagy pl. sugárkezeléssel) kombinálják. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Különösen nagydózisú citarabin-terápia alkalmazása esetén az általános tünetek mellett súlyosabb reakciók is előfordulhatnak. Beszámoltak bélelzáródással és hashártyagyulladással kísért bélperforáció vagy necrosis kialakulásáról. Nagydózisú kezelést követően májtályogot, hepatomegaliát, Budd-Chiari-szindrómát (a máj vénáinak thrombosisa), pancreatitist figyeltek meg. Egyéb Nagydózisú citarabin-terápiát követő rhabdomyolisisről, amenorrheáról és azoospermiáról számoltak be. Intrathecalis alkalmazás A citarabin intrathecalis alkalmazása nem javallt, azonban ilyen alkalmazási mód során a következő mellékhatásokról számoltak be. Várható szisztémás hatások: csontvelő-depresszió, hányinger, hányás. Esetenként súlyos, quadriplegiához és paralysishez is vezető gerincvelő toxicitásról, valamint görcsökkel kísért vagy a nélkül zajló nekrotizáló encephalopythiáról, vakságról és a neurotoxicitás egyéb izolált eseteiről számoltak be. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek; Pirimidin analógok, ATC kód: L01BC01 A citarabin egy pirimidin nukleozid analóg típusú antineoplasztikus szer, mely a dezoxiribonukleinsav szintézisét gátolja. Antiviralis és immunszuppresszív hatással is rendelkezik. Részletes, a citotoxicitás mechanizmusát tanulmányozó in vitro vizsgálatok azt jelzik, hogy a citarabin elsődleges hatása a dezoxicitidin szintézis gátlása, bár a citidil-kinázok gátlása, valamint a vegyület nukleinsavakba történő beépülése szintén szerepet játszhat a citarabin citosztatikus és citotoxikus (citocid) hatásában. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A citarabin a májban és a vesékben arabinofuranozil-uracillá dezaminálódik. Az embereknél az intravénás beadást követően csupán az alkalmazott dózis 5,8%-a ürül ki változatlan formában a vizelettel 12-24 órán belül, a dózis 90%-a a gyógyszer dezaminált formájában ürül ki. A citarabin úgy tűnik, gyorsan metabolizálódik, elsősorban a májban és feltehetően a vesékben is. Egyszeri nagydózisú intravénás dózist követően a szérumszintek a legtöbb betegben 15 percen belül olyan szintre csökkennek, ami már nem mérhető. Néhány betegnél már az injekció után 5 perccel sem mutatható ki a véráramban a gyógyszer. A gyógyszer felezési ideje 10 perc. Nagy dózisban történő alkalmazásakor a citarabin 200-szor magasabb szérum csúcskoncentrációt ér el, mint a hagyományos adagolás esetében. Az inaktív metabolit, Ara-U csúcskoncentrációját - nagydózisú kezelés esetén - már 15 perc elteltével észlelhető. Nagy dózisban alkalmazott citarabin esetében a renális clearance lassabb, mint a hagyományos dózis esetén. A citarabin koncentrációja a cerebrospinalis folyadékban, nagydózisú, 1-3 g/m2 citarabin intravénás infúzióját követően 100-300 nanogramm/ml körüli értéket ér el. Subcutan alkalmazás esetén a szérum-csúcsértékeket kb. 20-60 perc alatt éri el. A szérum csúcsértékek lényegesen alacsonyabbak, mint az intravénás alkalmazás esetén hasonló dózisokkal elért szérumszintek. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A citarabin rágcsálókban embriotoxikusnak és teratogénnek bizonyult, amikor klinikai szempontból releváns dózisokban alkalmazták az organogenezis időszaka alatt. Peri- és postnatalis időszakban alkalmazott citarabinnal kapcsolatban fejlődési rendellenességekről, ezen belül a fejlődő agy károsodásáról számoltak be. A citarabin in vitro mutagénnek és klasztogénnek bizonyult, és a rágcsálók sejtjeiben malignus transzformációt okozott. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 ml oldatos injekció, bromobutil gumidugóval lezárt, lepattintható, zöld színű alumínium védőkupakkal ellátott, 2 ml-es, színtelen, I-es típusú injekciós üvegbe töltve. 5 ml oldatos injekció, bromobutil gumidugóval lezárt, lepattintható, kék színű alumínium védőkupakkal ellátott, 5 ml-es, színtelen, I-es típusú injekciós üvegbe töltve. 10 ml oldatos injekció, bromobutil gumidugóval lezárt, lepattintható, piros színű alumínium védőkupakkal ellátott, 10 ml-es, színtelen, I-es típusú injekciós üvegbe töltve. 20 ml oldatos injekció, bromobutil gumidugóval lezárt, lepattintható, sárga színű alumínium védőkupakkal ellátott, 20 ml-es, színtelen, I-es típusú injekciós üvegbe töltve. 1 db, 1 ml, 5 ml, 10 ml, 20 ml oldatos injekciót tartalmazó injekciós üveg dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Kizárólag egyszeri alkalmazás. A Cytarabine Kabi kizárólag intravénásan vagy subcutan alkalmazható. A parenterális gyógyszerek esetében, amennyiben az oldat vagy a tartály ezt lehetővé teszi, alkalmazás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaznak-e szilárd részecskéket, illetve, hogy nem színeződtek-e el. Ha az oldat elszíneződött, vagy látható részecskéket tartalmaz, meg kell semmisíteni. A Cytarabine Kabi hígítható steril injekcióhoz való vízzel, 5 m/V%-os glükóz iv. infúzióval, vagy 0,9 m/V%-os nátrium-klorid iv. infúzióval. A hígításra vonatkozó kompatibilitási vizsgálat poliolefin infúziós zsákok használatával történt. A koncentráció tartomány, amelyben a citarabin fizikai-kémiai stabilitását igazolták - 0,04-4 mg/ml. Amennyiben az oldat alacsony hőmérsékletnek volt kitéve és kikristályosodott, a kristályokat fel kell oldani 30 perc alatt 55 °C-ra melegítve és a feloldódásig rázogatva. Alkalmazás előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre lehűlni. Felbontás után az injekciós üveg tartalmát azonnal fel kell használni és nem szabad tárolni. A citarabint tartalmazó infúziós oldatokat azonnal fel kell használni. Citotoxikus gyógyszer kezelési útmutatója Beadás: Kizárólag a daganatellenes kemoterápiás készítmények alkalmazásában jártas, szakképzett orvos által, vagy felügyelete mellett adható be. Elkészítés (Útmutató): 1. Kemoterápiás készítmények beadásra való előkészítését kizárólag a készítmény biztonságos alkalmazására felkészített szakemberek végezhetik. 2. A hígítás és a fecskendőbe való felszívás kizárólag az arra kijelölt helyiségben történhet. 3. Az ezen műveleteket végző személyzetnek megfelelő védőfelszerelést - védőruhát, kesztyűt és szemüveget - kell viselnie. 4. Terhes nők számára nem ajánlott a kemoterápiás szerek kezelése. Kontamináció: (a) Ha a gyógyszer bőrre vagy szembe kerül, az érintett felületet bő vízzel vagy fiziológiás sóoldattal kell leöblíteni. A bőr átmeneti égő érzésének kezelésére nyugtató krémet lehet használni. A szem érintettsége esetén orvoshoz kell fordulni. (b) Kiömlés esetén a kezelő személyzetnek kesztyűt kell felvennie, és a kiömlött gyógyszert a helyiségben erre a célra tárolt törlővel fel kell törölnie. A felületet kétszer át kell mosni vízzel. Az összes oldatot és a törlőket egy műanyag zsákba kell helyezni és lezárni. Megsemmisítés: A fecskendőket, tartályokat, abszorbeáló anyagokat, oldatot vagy egyéb kontaminált anyagot vastag műanyag zsákba vagy egyéb, át nem eresztő tartályba kell helyezni és 1100 °C-on elégetni. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszerek (I) alcsoport. 6.4 Különleges tárolási előírások 15 °C és 25 °C között tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! A gyógyszer első felbontás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 18 hónap Első felbontás után: Az első felbontás után a készítményt azonnal fel kell használni. Felhasználhatósági időtartam hígítás után: Hígítás után a felhasználás közbeni kémiai és fizikai stabilitás 25 °C alatt 8 napig igazolt. Mikrobiológiai szempontból a hígított készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben legfeljebb 2-8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha az oldat elkészítése kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Fresenius Kabi Hungary Kft. 1025 Budapest, Szépvölgyi út 6. III. em. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22510/01 1 × 1 ml (100 mg/1 ml) I-es típusú injekciós üvegben és dobozban OGYI-T-22510/02 1 × 5 ml (500 mg/5 ml) I-es típusú injekciós üvegben és dobozban OGYI-T-22510/03 1 × 10 ml (1 g/10 ml) I-es típusú injekciós üvegben és dobozban OGYI-T-22510/04 1 × 20 ml (2 g/20 ml) I-es típusú injekciós üvegben és dobozban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. június 25. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. január 15. 12 OGYÉI/39911/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség: A citarabinról tudott, hogy néhány állatfaj esetében teratogén. Terhes vagy fogamzóképes nőknél, a citarabin kizárólag a potenciális előny/kockázat gondos mérlegelése alapján alkalmazható. A citotoxikus terápiával járó lehetséges rendellenességek miatt, különösen az első trimeszterben történő alkalmazásuk esetén, a citarabin-kezelésben részesülő terhes nőket, illetve azon betegeket, akiknél fennáll a teherbeesés lehetősége, tájékoztatni kell a lehetséges magzati kockázatról és arról, hogy tanácsos-e megtartani a terhességet. Egyértelmű, de jelentősen kisebb kockázat áll fenn, ha a kezelést a második vagy a harmadik trimeszter során kezdik. Bár azoknak a betegeknek, akiket citarabinnal kezeltek mindhárom trimeszter alatt, egészséges gyermekeik születtek, mindazonáltal tanácsos ezeknek a csecsemőknek az utánkövetése. A férfiaknak és a nőknek is hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 6 hónapig azt követően. Szoptatás: A citarabin nem alkalmazható szoptató nőknél. Nem ismert, hogy ez a gyógyszer kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Tekintve, hogy sok gyógyszer megjelenik a humán anyatejben, valamint amiatt, hogy a citarabin potenciálisan súlyos mellékhatásokat válthat ki az anyatejjel táplált csecsemőknél, el kell dönteni, hogy a szoptatást, vagy a gyógyszer további adagolását kell-e megszüntetni, figyelembe véve a kezelés fontosságát az anya számára. Termékenység: Hivatalos fertilitási vizsgálatokról nem számoltak be, azonban citarabin-kezelést követően rendellenességet észleltek egerek spermiumainak fejrészében. | 
