Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta. Ropinirole Orion 2 mg retard tabletta: Rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború, 6,8 ± 0,1 mm-es átmérőjű és 5,5 ? 0,2 mm vastagságú tabletta. Ropinirole Orion 4 mg retard tabletta: Világosbarna, ovális, mindkét oldalán domború, 12,6 × 6,6 ± 0,1 mm-es méretű és 5,3 ? 0,2 mm vastagságú tabletta. Ropinirole Orion 8 mg retard tabletta: Vörös, ovális, mindkét oldalán domború, 19,2 × 10,2 ± 0,2 mm-es méretű és 5,2 ? 0,2 mm vastagságú tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Ropinirole Orion 2 mg retard tabletta: 2 mg ropinirolt tartalmaz retard tablettánként (ropinirol-hidroklorid formájában). Ismert hatású segédanyag: 1,71 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) retard tablettánként. Ropinirole Orion 4 mg retard tabletta: 4 mg ropinirolt tartalmaz retard tablettánként (ropinirol-hidroklorid formájában). Ismert hatású segédanyag: 0,081 mg Sunset yellow (E110)-et tartalmaz retard tablettánként. Ropinirole Orion 8 mg retard tabletta: 8 mg ropinirolt tartalmaz retard tablettánként (ropinirol-hidroklorid formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: ammónium-metakrilát kopolimer (B-típusú) hipromellóz (E464) nátrium-lauril-szulfát kopovidon magnézium-sztearát Ropinirole Orion 2 mg retard tabletta bevonata: laktóz-monohidrát hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) triacetin vörös vas-oxid (E172) Ropinirole Orion 4 mg retard tabletta bevonata titán-dioxid (E171) hipromellóz (E464) makrogol 400 indigókármin (E132) Sunset yellow (E110) Ropinirole Orion 8 mg retard tabletta bevonata titán-dioxid (E171) hipromellóz (E464) makrogol 400 vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Parkinson-kór kezelése az alábbi feltételek mellett: * kezdeti stádium kezelésére monoterápiaként, a levodopa terápia megkezdésének késleltetése érdekében; * levodopával kombinációban alkalmazva, amikor a kezelés során a levodopa hatása csökken vagy egyenetlenné válik, és a terápiás hatás ingadozása bekövetkezik ("adagvégi" vagy "on-off" típusú ingadozások). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Egyéni adagbeállítás ajánlott a hatékonyság és a tolerancia függvényében. A ropinirol retard tablettát naponta egyszer kell bevenni, minden nap hasonló időpontban. A retard tablettákat étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni (lásd 5.2 pont). A ropinirol retard tablettákat egészben kell lenyelni és tilos elrágni, szétmorzsolni vagy kettétörni. Kezdeti dózistitrálás A ropinirol retard tabletták kezdő adagja az első héten naponta egyszer 2 mg; ezt lehet naponta egyszer 4 mg-ra kell emelni a kezelés második hetétől. A terápiás választ a naponta egyszer 4 mg ropinorol retard tabletta adása mellett már lehet észlelni. Azon betegek számára, akik a kezelést 2 mg/nap ropinirol retard tabletta szedésével kezdik és olyan mellékhatásokat tapasztalanak, melyeket nem tudnak tolerálni, előnyös lehet, ha áttérnek az alacsonyabb dózisú (azonnali hatóanyag leadású) ropinirol filmtablettákra, és a napi adagot három egyenlő részre osztva veszik be. Kezelési protokoll A betegeknél azzal a legkisebb ropinirol retard tabletta adaggal kell a fenntartó kezelést végezni, amivel már el lehet érni a tünetek gátlását. Amennyiben a tünetek megfelelő gátlását napi egyszeri 4 mg ropinirol retard tabletta alkalmazásával nem lehet elérni vagy fenntartani, a napi adag hetente vagy hosszabb időközönként 2 mg-mal emelhető a napi egyszeri 8 mg ropinirol retard tabletta adag eléréséig. Amennyiben a tünetek megfelelő gátlását a napi egyszeri 8 mg retard tabletta alkalmazásával továbbra sem lehet elérni vagy fenntartani, a napi adag kéthetente vagy hosszabb időközönként 2 - 4 mg-mal emelhető. A ropinirol retard tabletta maximális napi adagja 24 mg. Javasolt, hogy a betegek számára a szükséges napi dózis eléréséhez a szükséges minimális mennyiségű ropinirol retard tablettát rendeljék úgy, hogy a betegek a legnagyobb rendelkezésre álló hatáserősségű ropinirol retard tablettát használják. Ha a kezelést egy vagy több napra megszakítják, mérlegelni kell a dózisbeállítás újbóli elkezdését (lásd feljebb). Ha a Ropinirole Orion retard tablettát a levodopa kezelés mellé adjuváns kezelésként adják, lehetséges, hogy a levodopa adagját a klinikai választól függően fokozatosan csökkenteni lehet. Klinikai vizsgálatokban a levodopa dózisát fokozatosan körülbelül 30%-kal csökkentették azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ropinirol retard tablettát is kaptak. Azoknál az előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő betegeknél, akik a Ropinirole Orion retard tablettát levodopával együtt szedik, a Ropinirole Orion retard tabletta kezdeti dózistitrálása során dyskinesiák fordulhatnak elő. A klinikai vizsgálatok során kimutatták, hogy a levodopa adagjának csökkentése enyhítheti a dyskinesiát (lásd 4.8 pont). Egyéb dopamin agonistáról ropinirolra való átállítás esetén annak szedését a forgalomba hozatali engedély jogosultjának az iránymutatása szerint kell befejezni a ropinirol terápia megkezdése előtt. Egyéb dopamin agonistákhoz hasonlóan a ropinirol kezelést fokozatosan, a napi adag hetenkénti csökkentésével kell abbahagyni. (lásd 4.4 pont) Azonnali hatóanyagleadású ropinirol filmtablettákról ropinirol retard tablettákra történő átállítás A betegeket egy éjszaka alatt át lehet állítani az (azonnali hatóanyagleadású) ropinirol filmtablettákról a ropinirol retard tablettákra. A ropinirol retard tabletták adagja a beteg által addig szedett azonnali hatóanyagleadású ropinirol filmtabletta teljes napi adagján kell alapuljon. Az alábbi táblázat a ropinirol retard tabletták ajánlott adagjait mutatja a korábban (azonnali hatóanyagleadású) ropinirol filmtablettát szedő betegek számára: 1. táblázat Azonnali hatóanyagleadású ropinirol filmtablettákról ropinirol retard tablettákra történő átállítás Azonnali hatóanyagleadású ropinirol filmtabletta Teljes napi adag (mg) Ropinirol retard tabletta Teljes napi adag (mg) 0,75 - 2,25 2 3 - 4,5 4 6 6 7,5 - 9 8 12 12 15 - 18 16 21 20 24 24 A ropinirol retard tablettákra történő átállítás után az adag a terápiára adott választól függően módosítható (lásd "Kezdeti dózistitrálás" és "Kezelési protokoll" részeket feljebb). Gyermekek és serdülők A ropinirol retard tabletta nem javasolt 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Idősek A legalább 65 éves betegeknél a ropinirol clearance-e körülbelül 15%-kal csökken. Bár dózismódosításra nincs szükség, a ropinirol adagját egyedileg kell beállítani az optimális klinikai válasz eléréséig, miközben gondosan figyelni kell, hogyan tolerálja a beteg a kezelést. Legalább 75 éves betegeknél mérlegelni lehet, hogy a kezelés kezdete során a dózisemelés lassabb ütemű legyen. Vesekárosodás Enyhe- és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (30 - 50 ml/perc közötti kreatinin-clearance esetén) nem figyelték meg a ropinirol-clearance változását, ami arra utal, hogy ebben a betegcsoportban nincs szükség az adagolás módosítására. Egy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (hemodializált betegeknél) a ropinirol alkalmazását elemző vizsgálat azt mutatta ki, hogy ezeknél a betegeknél az alábbiak szerinti adagmódosítás szükséges: a ropinirol retard tabletta javasolt kezdeti adagja naponta egyszer 2 mg. A további dózisemelések a tolerálhatóságon és a hatékonyságon kell alapuljanak. A ropinirol retard tabletta javasolt maximális adagja a rendszeresen hemodializált betegeknél 18 mg/nap. Hemodialízis után nincs szükség kiegészítő adagokra (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedő, de rendszeres hemodialízis kezelésben nem részesülő betegeknél (amikor a kreatinin-clearance 30 ml/perc alatti) a ropinirol alkalmazását nem vizsgálták. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <30 ml/perc) rendszeres hemodialízis nélkül. - Májkárosodás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Aluszékonyság és hirtelen elalvási epizódok A ropinirol alkalmazását, különösen Parkinson-kórban szenvedőknél, aluszékonysággal és hirtelen elalvási epizódokkal hozták kapcsolatba. A napi tevékenység közben hirtelen bekövetkező elalvásról számoltak be, ami némely esetben anélkül fordult elő, hogy a beteg annak tudatában lett volna, vagy figyelmeztető jelek előzték volna meg (lásd 4.8 pont). A betegeket tájékoztatni kell erről és figyelmeztetni kell őket, hogy a ropinirol-kezelés alatt fokozott óvatossággal vezessenek gépjárművet, vagy kezeljenek gépeket. Azok a betegek, akiknél már előfordult aluszékonyság és/vagy hirtelen elalvás, kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését. A dózis csökkentését vagy a kezelés befejezését is mérlegelni lehet. Pszichiátriai betegség vagy pszichotikus zavar Az anamnézisben szereplő vagy aktuálisan is fennálló major pszichiátriai betegségben vagy pszichotikus zavarban szenvedő betegeket dopamin agonistákkal nem szabad kezelni, csak akkor, ha a lehetséges előnyök meghaladják a kockázatokat. Impulzus-kontroll zavarok A betegeket rendszeresen monitorozni kell az impulzuskontroll-zavarok kialakulása szempontjából. A betegeket és a gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a dopamin-agonistákkal, köztük a ropinirollal kezelt betegeknél az impulzuskontroll-zavarokra jellemző viselkedésbeli tünetek alakulhatnak ki, beleértve a kóros játékszenvedélyt, fokozott libidót, hiperszexualitást, kényszeres költekezést vagy vásárlást, falási rohamokat és a kényszeres evést. Amennyiben ezen tünetek valamelyike kialakul, meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés fokozatos abbahagyását. Mánia A betegeket rendszeresen ellenőrizni kell a mánia kialakulása szempontjából. A betegeket és a gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a Ropinirole Orion retard tablettával kezelt betegeknél a mánia tünetei az impulzuskontroll-zavarok tüneteivel együtt vagy azok nélkül is jelentkezhetnek. Ilyen tünetek kialakulása esetén meg kell fontolni a dózis csökkentését vagy a kezelés fokozatosan történő abbahagyását. Neuroleptikus malignus szindróma Neuroleptikus malignus szindróma tüneteiről számoltak be a dopaminerg terápia hirtelen abbahagyásakor. Ezért a terápia fokozatos abbahagyása javasolt. (lásd 4.2 pont). Dopamin-agonista megvonási szindróma (Dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS) Dopamin-agonisták -köztük a ropinirol - alkalmazásával kapcsolatban jelentettek dopamin-agonista megvonási szindrómát (lásd 4.8 pont). Parkinson-kóros betegeknél a kezelés abbahagyását a ropinirol fokozatos leépítésével kell végezni (lásd 4.2pont). Korlátozott számú adatok arra utalnak, hogy impulzus-kontroll zavarban szenvedő, valamint nagyobb napi adagot és/vagy magas kumulatív dopamin adagot szedő betegeknél magasabb a DAWS kialakulásának kockázata. A tünetek közé tartozhat a levertség, szorongás, depresszió, fáradékonyság, verejtékezés és fájdalom, melyek nem reagálnak levodopa kezelésre. A ropinirol fokozatos leépítése és leállítása előtt tájékoztatni kell a betegeket a lehetséges megvonási szindrómáról. A kezelés fokozatos leépítése és leállítása során a betegeket szorosan monitorozni kell. Súlyos és/vagy tartósan fennálló megvonási tünetek esetén megfontolandó a ropinirol legkisebb hatékony adagjának átmeneti emelése (lásd 4.8 pont). Hallucinációk A hallucinációk a dopamin-agonista és levodopa kezelések ismert mellékhatása. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy hallucinációk jelentkezhetnek. Gyors gastrointestinalis tranzit A Ropinirole Orion retard tablettákat úgy fejlesztették ki, hogy a hatóanyag 24 órán át folyamatosan szabaduljon fel belőle. Ha gyors gastrointestinalis tranzit lép fel, fennáll annak a kockázata, hogy a hatóanyag nem szabadul fel teljesen, és a gyógyszer maradéka távozik a széklettel. Alacsony vérnyomás Az alacsony vérnyomás kockázata miatt a súlyos cardiovascularis megbetegedésben szenvedő betegeknél (különösen coronaria elégtelenség esetében) ajánlott a vérnyomás ellenőrzése, különösen a kezelés kezdetekor. Segédanyagok A Ropinirole Orion 2 mg retard tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A Ropinirole Orion 4 mg retard tabletta azo színezőanyagot, Sunset yellow (E110)-et tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat. A Ropinirole Orion 2 mg, 4 mg és 8 mg retard tabletta kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz retard tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Azokat a ropinirollal kezelt betegeket, akiknél hallucinációk, aluszékonyság és/vagy hirtelen elalvási epizód jelentkezik, tájékoztatni kell, hogy mindaddig tartózkodjanak a gépjárművezetéstől vagy egyéb olyan tevékenységektől, amikor a csökkent éberség miatt saját maguk vagy mások a súlyos sérülés vagy halálos baleset kockázatának vannak kitéve (pl. gépek kezelése), amíg ezek a kiújuló epizódok és az aluszékonyság meg nem szűnnek (lásd 4.4 pont). 4.9 Túladagolás A ropinirol túladagolás tünetei a dopaminerg aktivitással kapcsolatosak. Ezek a tünetek dopamin antagonistákkal, például neuroleptikumokkal vagy metoklopramiddal végzett megfelelő kezeléssel enyhíthetők. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A ropinirol és a levodopa vagy domperidon között nincs olyan farmakokinetikai kölcsönhatás, amely ezen gyógyszerkészítmények közül bármelyik esetében dózismódosítást tenne szükségessé. A neuroleptikumok és más olyan központilag ható dopamin-antagonisták, mint a szulpirid vagy a metoklopramid, csökkenthetik a ropinirol hatásosságát, ezért ezen gyógyszerkészítmények egyidejű alkalmazását kerülni kell. Nagy dózisú ösztrogénekkel kezelt betegeknél emelkedett ropinirol plazmaszinteket figyeltek meg. A már hormonpótló terápiában (HRT) részesülő betegek esetében a ropinirol kezelést a szokásos módon el lehet kezdeni. Ha azonban a HRT-t a ropinirol kezelés alatt leállítják vagy elkezdik, a klinikai válasznak megfelelően szükséges lehet a ropinirol adagjának a módosítása. A ropinirol elsősorban a citokróm P450 CYP1A2 izoenzim révén metabolizálódik. Egy Parkinson-kóros betegeknél végzett farmakokinetikai vizsgálat (napi háromszor 2 mg (azonnali hatóanyag leadású) ropinirol filmtabletta alkalmazásával) kimutatta, hogy a ciprofloxacin a ropinirol Cmax-értékét 60%-kal, az AUC-értékét 84%-kal emeli meg, ami a mellékhatások potenciális kockázatával jár. Ezért a már ropinirollal kezelt betegeknél lehet, hogy a ropinirol dózisát módosítani kell, ha ismerten CYP 1A2 gátló gyógyszerek (pl. ciprofloxacin, enoxacin vagy fluvoxamin) egyidejű adását indítják, vagy abbahagyják. Egy Parkinson-kóros betegeknél a ropinirol (napi háromszor 2 mg (azonnali hatóanyagleadású) filmtabletta) és a teofillin (egy CYP1A2 szubsztrát) közötti farmakokinetikai kölcsönhatás-vizsgálat nem tárt fel változást a teofillin vagy a ropinirol farmakokinetikájában. A dohányzás ismerten indukálja a CYP1A2 metabolizmusát, ezért ha a betegek a ropinirol-kezelés mellett abbahagyják vagy elkezdik a dohányzást, az adag módosítására lehet szükség. Azoknál a betegeknél, akik K-vitamin-antagonistákat és ropinirolt kombinációban kaptak, instabil INR-értékeket jelentettek. Indokolt a fokozott klinikai és biológiai (INR) monitorozás. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A nemkívánatos hatások szervrendszerenként és gyakoriság szerint alább vannak felsorolva (2. Táblázat). Jelölve van, hogy ezeket a mellékhatásokat monoterápia vagy levodopa melletti adjuváns terápia kapcsán jelentették-e. A gyakorisági fogalmakat az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1 000 - ?1/100), ritka ?1/10 000 - ?1/1 000), nagyon ritka (?1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 2. táblázat Parkinson-kóros betegeken legfeljebb 24 mg/nap dózisban adott ropinirol retard tablettával és/vagy azonnali kioldódású ropinirol filmtablettával végzett klinikai vizsgálatok során és/vagy a forgalomba hozatalt követő jelentések során jelentett mellékhatások. Monoterápiában Adjuváns terápiában Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert túlérzékenységi reakciók (így csalánkiütés, angiooedema, bőrkiütések, pruritus) Pszichiátriai kórképek Gyakori hallucinációk zavartság Nem gyakori pszichotikus reakciók (hallucináción kívül) beleértve a delíriumot, téveszméket, paranoiát pszichotikus reakciók (hallucináción kívül) beleértve a delíriumot, téveszméket, paranoiát Nem ismert impulzívkontroll-zavarok: kóros játékszenvedély, fokozott libidó, hiperszexualitás, kényszeres költekezés vagy vásárlás, falási rohamok és a kényszeres evés fordulhat elő dopamin-agonistákkal, köztük a ropinirollal kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont). mánia (lásd 4.4 pont) agresszió* dopamin diszregulációs szindróma Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori aluszékonyság syncope aluszékonyság ** dyskinesia*** Gyakori szédülés (beleértve vertigo), hirtelen elalvás Nem gyakori napközben jelentkező nagyfokú aluszékonyság Érbetegségek és tünetek Gyakori posturális hypotensio, hypotensio Nem gyakori posturális hypotensio, hypotensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori csuklás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hányinger hányinger**** Gyakori székrekedés, gyomorégés hányás, hasi fájdalom Máj- és epebetegségek illetve tünetek Nem ismert májreakciók, főként emelkedett májenzimértékek A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem ismert spontán erekció Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori perifériás oedema lábszár-oedema Nem ismert dopamin-agonista megvonási szindróma, beleértve az apátiát, szorongást, depressziót, fáradtságérzést, izzadást és fájdalmakat.***** * Az agressziót pszichotikus reakciókhoz valamint kényszeres tünetekhez kapcsolták. ** Nagyon gyakran előfordult aluszékonyság az azonnali kioldódású ropinirol tablettával végzett adjuváns terápiás klinikai vizsgálatokban, illetve gyakran a retard tablettával végzett végzett adjuváns terápiás vizsgálatokban. *** Az előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő betegeknél dyskinesia fordulhat elő a ropinirol kezdeti beállitásánál. A klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a levodopa dózisának csökkentése javíthatja a dyskinesia tüneteit (lásd 4.2 pont). **** Nagyon gyakran előfordult hányinger az azonnali kioldódású ropinirol tablettával végzett adjuváns terápiás a klinikai vizsgálatokban, illetve gyakran a retard tablettával végzett adjuváns terápiás vizsgálatokban. ***** Nem motorikus mellékhatások jelentkezhetnek dopamin-agonisták fokozatos megvonása vagy abbahagyása esetén, beleértve a ropinirolt is (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: dopamin agonisták ATC kód: N04BC04 Hatásmechanizmus A ropinirol egy nem ergolinvázas D2/D3 dopamin agonista, amely stimulálja a striatalis dopamin-receptorokat. A ropinirol a striatalis dopamin-receptorok stimulálása révén csökkenti a Parkinson-kórra jellemző dopaminhiányt. A ropinirol a hypothalamusban és a hypophysisben hatva gátolja a prolaktin elválasztást. Klinikai hatékonyság és biztonságosság Egy 36 hetes, kettős vak, három szakaszos, keresztezett vizsgálat, melybe a Parkinson-kór korai stádiumában lévő 161 beteget vontak be, kimutatta, hogy a ropinirol retard tabletta monoterápiában az elsődleges végpont tekintetében nem rosszabb (azaz "non-inferior"), mint az azonnali hatóanyagleadású ropinirol filmtabletta. Az elsődleges végpont a kiindulási állapotban a Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) motoros pontértékeihez képest a kezelés során volt bekövetkező változás (az UPDRS motoros pontérték esetében 3 pontos sávban határozták meg a 'nem rosszabb, mint' határt). A korrigált átlagos különbség a ropinirol retard tabletta és az azonnali hatóanyagleadású ropinirol filmtabletta között a vizsgálat végpontjánál -0,7 pont volt (95%-os CI: [-1,51 - 0,10], p=0,0842). Az egyik napról a másikra azonos dózisban, alternatív tablettaformára történő átváltás után nem különbözött a mellékhatás-profil, és a betegek kevesebb, mint 3%-ánál kellett az adagoláson változtatni (az összes esetben az adagváltoztatás egy dózisszintnyi emelést jelentett. Egy betegnél sem volt szükség az adag csökkentésére). Egy 24 hetes, kettős vak, placebokontrollos, parallel csoportos vizsgálatban olyan Parkinson-kóros betegek vettek részt, akiknek állapotát levodopa kezeléssel nem lehetett optimálisan kontrollálni. Ez a vizsgálat kimutatta, hogy az adjuváns kezelésként alkalmazott ropinirol retard tabletta klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns mértékben hatásosabb a placebónál abból a szempontból, hogy a kiindulási értékhez képest az ébrenléti "off" idő hossza hogyan változott (korrigált átlagos kezelési különbség -1,7 óra (95%-os CI: [-2,34 - (-1,09)], p<0,0001). Ezt támasztotta alá a másodlagos hatékonysági paraméterek kiindulási értékhez képest bekövetkezett változása is: a teljes ébrenléti "on" idő (+1,7 óra (95%-os CI: [1,06 - 2,33], p<0,0001), és a problémát okozó dyskinesiák nélküli teljes ébrenléti "on" idő (+1,5 óra (95%-os CI: [0,85 - 2,13], p<0,0001). Fontos, hogy sem a betegnapló adatai, sem az UPDRS pontjai alapján nem utalt semmi arra, hogy a problémát okozó dyskinesiákkal járó teljes ébrenléti "on" idő megnyúlt volna a kiindulási értékhez képest. A ropinirol szív repolarizációjára gyakorolt hatásának a vizsgálata Egy naponta egyszer 0,5 mg, 1 mg, 2 mg és 4 mg azonnali hatóanyagleadású ropinirol filmtablettával kezelt, egészséges önkéntes nők és férfiak bevonásával végzett részletes QT-vizsgálatban a QT-szakasz hossza 1 mg dózisnál maximum 3,46 ezredmásodperccel nőtt (pontbecslés) a placebóhoz viszonyítva. A legnagyobb átlagos hatás egy oldali 95%-os konfidenciaintervallumának felső határa kevesebb, mint 7,5 ezredmásodperc volt. A ropinirol hatását nagyobb dózisok mellett módszeresen nem értékelték. A részletes QT-vizsgálatból rendelkezésre álló adatok nem utalnak 4 mg/nap ropinirol adagig a QT-szakasz megnyúlására vonatkozó kockázatra. A QT-szakasz megnyúlásának kockázata nem zárható ki, mivel 24 mg/nap dózisig nem végeztek részletes QT-vizsgálatot. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A ropinirol biológiai hozzáférhetősége körülbelül 50% (36¦57%). A ropinirol retard tabletta bevétele után a plazmakoncentrációk lassan emelkednek, a Cmax-érték eléréséig eltelt idő középértéke általában 6 - 10 óra. Egy olyan vizsgálatban, ahol 25 Parkinson-kóros beteget, napi egyszeri 12 mg ropinirol retard tablettával kezeltek, az egyensúlyi állapotban végzett vizsgálat kapcsán a nagy zsírtartalmú étkezés hatására nőtt a ropinirol-expozíció; az AUC átlagosan 20%-kal, a Cmax átlagosan 44%-kal emelkedett. A tmax 3,0 órával késett. Mindazonáltal nem valószínű, hogy ezek az eltérések klinikailag jelentősek lennének (pl. a mellékhatások fokozott gyakoriságához vezetnének). Az azonnali hatóanyagleadású ropinirol filmtabletta és a ropinirol retard tabletta esetében azonos napi dózis mellett a ropinirol szisztémás expozíciója hasonló. Eloszlás A gyógyszer plazmafehérjékhez való kötődésének mértéke alacsony (10 - 40%). Nagyfokú lipofilitásának megfelelően a ropinirol nagy megoszlási térfogatot mutat (körülbelül 7 l/ttkg). Biotranszformáció A ropinirolt főként a CYP1A2 izoenzim metabolizálja és a metabolitok főként a vizelettel ürülnek. A fő metabolit a dopaminerg-funkciós állatmodellekben legfeljebb századannyira hatékony, mint a ropinirol. Elimináció A ropinirol a szisztémás keringésből átlagosan körülbelül 6 órás eliminációs felezési idővel ürül. A szisztémás ropinirol expozíció (Cmax és AUC) növekedése megközelítően arányos a terápiás dózistartományban. Nem észleltek változást a ropinirol orális clearance-ében az egyszeri és ismételt orális adást követően. A farmakokinetikai paraméterekben nagymértékű egyéni változékonyságot figyeltek meg. Az egyensúlyi állapot elérését követően adagolt ropinirol retard tabletta esetében a Cmax-értékek egyéni változékonysága 30% és 55% között, az AUC-értékeké 40% és 70% közötti volt. Vesekárosodás Enyhe vagy közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő Parkinson-kóros betegeknél nem figyeltek meg a ropinirol farmakokinetikájában változást. Rendszeres művesekezelésben részesülő végstádiumú veseelégtelen betegeknél a ropinirol orális clearance-értéke körülbelül 30%-kal csökkent. Az SKF-104557 és SKF-89124 jelű metabolitok orális clearance-értéke is csökken, körülbelül 80%-kal, illetve 60%-kal. Ezért a javasolt maximális adagot ezeknél a Parkinson-kóros betegeknél 18 mg/nap-ra kell korlátozni (lásd 4.2 pont). Terhesség A terhesség során történő fiziológiás változások (beleértve a csökkent CYP1A2 aktivitást) előreláthatólag fokozatosan a ropinirol anyai szisztémás expozíciójának a növekedéséhez vezetnek (lásd 4.6 pontot is). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Reprodukciós toxicitás Nőstény patkányokon végzett termékenységi vizsgálatok során észleltek a beágyazódásra gyakorolt hatásokat, a ropinirol prolaktinszintet csökkentő hatásának következtében. Figyelembe kell venni, hogy a prolaktin embereknél nem nélkülözhetetlen a beágyazódáshoz. A ropinirol vemhes patkányoknak az anyaállatra toxikus dózisokban történő adása azt eredményezte, hogy 60 mg/ttkg/nap dózisnál (patkányoknál mért átlagos AUC körülbelül kétszerese a maximálisan javasolt humán adag (maximum recommended human dose, MRHD) után mért legmagasabb AUC-nek) csökkent a magzat súlya; 90 mg/ttkg/nap dózisnál (ami az MRDH után mért legmagasabb AUC körülbelül háromszorosa) a halvaszületések száma emelkedett, és 150 mg/ttkg/nap adagnál (ami az MRDH után mért legmagasabb AUC körülbelül ötszöröse) az ujjakat érintő fejlődési rendellenességek jelentkeztek. Patkányokon teratogén hatások nem voltak 120 mg/ttkg/nap dózisnál (ami az MRHD után mért legmagasabb AUC körülbelül négyszerese), továbbá nyúlnál nem mutattak ki szervfejlődésre gyakorolt hatást 20 mg/ttkg monoterápiás adagnál (ami az MRDH után mért átlagos Cmax 9,5-szerese). Azonban nyulaknál 10 mg/ttkg ropinirol (ami az MRDH után mért átlagos Cmax 4,8-szerese) és orális L-dopa együttes adása gyakoribb és súlyosabb, az ujjakon jelentkező fejlődési rendellenességekhez vezetett, mint a monoterápiaként adott L-dopa esetén. Toxikológia A toxikológiai profilt elsősorban a ropinirol farmakológiai hatása határozza meg: viselkedési változások, hypoprolactinaemia, vérnyomás- és pulzusszám-csökkenés, ptosis és nyálfolyás. Egy legmagasabb dózissal (50 mg/ttkg) végzett hosszú távú vizsgálatban kizárólag albínó patkányokon retina degenerációt észleltek, ami valószínűleg a fokozott fényexpozícióval függött össze. Genotoxicitás A szokásos in vitro és in vivo tesztsorozatokban genotoxicitást nem észleltek. Karcinogenitás Egereken és patkányokon legfeljebb 50 mg/ttkg-ig terjedő adagokkal végzett két éves vizsgálatok során egérben nem volt karcinogén hatásra utaló bizonyíték. Patkányban a gyógyszerrel összefüggő egyetlen elváltozás a Leydig sejt hyperplasia és testicularis adenoma volt, ami a ropinirol hypoprolactinaemiás hatásának az eredménye. Ezeket a károsodásokat fajspecifikus jelenségnek tekintik, és a ropinirol klinikai alkalmazását illetően nem jelentenek kockázatot. Biztonságossági farmakológia In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a ropinirol gátolja a hERG-mediált ionáramokat. Az IC50 ötször nagyobb a legmagasabb ajánlott dózissal (24 mg/nap) kezelt betegeknél várt maximális plazma-koncentrációnál (lásd 5.1 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Ropinirole Orion 2 mg retard tabletta: Fehér, átlátszatlan PVC/PCTFE-alumínium fóliás buborékcsomagolásban, 21, 28 és 84 db tabletta, illetve gyermekbiztos csavaros tetővel lezárt és nedvszívó betéttel ellátott fehér, átlátszatlan HDPE tartályban, 84 db tabletta. Ropinirole Orion 4 mg retard tabletta: Fehér, átlátszatlan PVC/PCTFE-alumínium fóliás buborékcsomagolásban, 21, 28 és 84 db tabletta, illetve gyermekbiztos csavaros tetővel lezárt és nedvszívó betéttel ellátott fehér, átlátszatlan HDPE tartályban, 84 db tabletta. Ropinirole Orion 8 mg retard tabletta: Fehér, átlátszatlan PVC/PCTFE-alumínium fóliás buborékcsomagolásban, 21, 28 és 84 db tabletta, illetve gyermekbiztos csavaros tetővel lezárt és nedvszívó betéttel ellátott fehér, átlátszatlan HDPE tartályban, 84 db tabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Az első felnyitást követően: Tartály: 90 nap. Buborékcsomagolás: Nem értelmezhető. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo, Finnország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22482/01 28× Ropinirole Orion 2 mg retard tabletta OGYI-T-22482/02 28× Ropinirole Orion 4 mg retard tabletta OGYI-T-22482/03 28× Ropinirole Orion 8 mg retard tabletta 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. május 8. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. augusztus 18. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. január 20. 11 OGYÉI/72549/2023 OGYÉI/72550/2023 OGYÉI/72551/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a ropinirol tekintetében. A ropinirol-koncentrációk fokozatosan növekedhetnek a terhesség ideje alatt (lásd 5.2 pont). Az állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Mivel az emberek számára a potenciális veszély nem ismert, javasolt hogy ne alkalmazzák a ropinirolt a terhesség ideje alatt, kivéve, ha a beteg számára a lehetséges előny meghaladja a magzat számára jelentett esetleges kockázatot. Szoptatás A ropinirollal rokon vegyületről kimutatták, hogy bekerül a szoptató patkányok tejébe. Nem ismert, hogy a ropinirol és annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Nem zárható ki a szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat. A ropinirolt nem szabad szoptató anyáknál alkalmazni, mert gátolhatja a tejelválasztást. Termékenység Nem áll rendelkezésre adat a ropinirol humán fertilitásra gyakorolt hatásáról. Nőstény patkányokon végzett termékenységi vizsgálatok során beágyazódásra gyakorolt hatást figyeltek meg. A hímek fertilitására gyakorolt hatást nem észleltek (lásd 5.3 pont). | 
