Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz. Liofilizált fehér por. Oldószer: tiszta, színtelen oldat. Az elkészített oldat pH-értéke megközelítőleg 6,0. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL NovoSeven 1 mg (50 KNE) A NovoSeven injekciós üvegenként 1 mg (50 KNE/injekciós üvegnek megfelelő) (aktivált) alfa-eptakog hatóanyag-tartalommal, por és oldószer oldatos injekcióhoz gyógyszerformában kerül forgalomba. NovoSeven 2 mg (100 KNE) A NovoSeven injekciós üvegenként 2 mg (100 KNE/injekciós üvegnek megfelelő) (aktivált) alfa-eptakog hatóanyag-tartalommal, por és oldószer oldatos injekcióhoz gyógyszerformában kerül forgalomba. NovoSeven 5 mg (250 KNE) A NovoSeven injekciós üvegenként 5 mg (250 KNE/injekciós üvegnek megfelelő) (aktivált) alfa-eptakog hatóanyag-tartalommal, por és oldószer oldatos injekcióhoz gyógyszerformában kerül forgalomba. NovoSeven 8 mg (400 KNE) A NovoSeven injekciós üvegenként 8 mg (400 KNE/injekciós üvegnek megfelelő) (aktivált) alfa-eptakog hatóanyag-tartalommal, por és oldószer oldatos injekcióhoz gyógyszerformában kerül forgalomba. 1 KNE = 1000 NE (Nemzetközi Egység). Az (aktivált) alfa-eptakog 50 000 Dalton molekulatömegű rekombináns VIIa alvadási faktor (rFVIIa), amelyet újszülött hörcsög vesesejtekből (BHK cells) rekombináns DNS-technológiával állítanak elő. Az oldószerrel feloldva a gyógyszer 1 mg/ml (aktivált) alfa-eptakog hatóanyagot tartalmaz feloldás után. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Por Nátrium-klorid Kalcium-klorid-dihidrát Glicilglicin Poliszorbát 80 Mannit Szacharóz Metionin Sósav (a pH beállításához) Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Oldószer Hisztidin Sósav (a pH beállításához) Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A NovoSeven vérzéses epizódok kezelésére és az alábbi csoportokba tartozó betegek műtétje vagy invazív beavatkozásai esetén a vérzések megelőzésére javallott: • öröklötten hemofíliás betegek, akiknek 5 Bethesda Egység (BE) feletti inhibitor szintjük van a VIII-as vagy IX-es alvadási faktorokkal szemben, • öröklötten hemofíliás betegek, akik várhatóan erős anamnesztikus választ adnak a VIII-as vagy IX-es faktor alkalmazására, • szerzett hemofíliában szenvedő betegek, • a VII-es faktor veleszületett hiányában szenvedő betegek, • Glanzmann-thrombastheniás betegek, ha a betegség thrombocyta transzfúzióra korábban vagy jelenleg refrakternek bizonyult, vagy abban az esetben, ha thrombocyták nem állnak azonnal rendelkezésre. Súlyos postpartum vérzés A NovoSeven akkor javallott postpartum vérzés kezelésére, amikor a haemostasis elérésére az uterotonicumok nem elegendőek. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a hemofília és/vagy a vérképzőszervi betegségek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell megkezdeni. Súlyos postpartum vérzés kezelésére multidiszciplináris konzultációra van szükség a különböző szakterületeken jártas szakemberekkel. A nőgyógyászon kívül ebbe beletartozik az aneszteziológus, az intenzívterápiás-szakorvos és/vagy a haematológus. A beteg egyéni igényeinek megfelelő standard kezelési gyakorlatot folytatni kell. A megfelelő fibrinogén-koncentráció és thrombocytaszám fenntartása javasolt a NovoSeven injekcióval történő kezelés előnyének optimalizálása érdekében. Adagolás Inhibitoros A vagy B típusú hemofília esetén, vagy azoknál, akik várhatóan erős anamnesztikus választ adnak. Adag A NovoSeven injekciót a vérzéses epizód kezdete után a lehető leghamarabb be kell adni. A javasolt kezdő adag 90 µg/ttkg, intravénás bolus injekcióban alkalmazva. A kezdeti NovoSeven adagot követően az injekciók ismételhetők. A kezelés időtartama és az egyes injekciók közötti időintervallum a vérzés súlyosságának és az alkalmazott invazív eljárásnak vagy műtétnek megfelelően módosul. Gyermekek és serdülők A jelenlegi klinikai tapasztalat nem indokolja, hogy általában különbséget tegyenek az adagolásban a gyermekek és a felnőttek között, jóllehet, gyermekek esetén a clearance magasabb mint felnőtteknél. Emiatt gyermekeknél és serdülőknél hasonló plazmakoncentráció eléréséhez a rekombináns aktivált VII-es faktor nagyobb adagja válhat szükségessé, mint felnőtteknél (lásd 5.2 pont). Az adagolás gyakorisága Kezdetben 2-3 óra, amíg sikerül a véralvadást rendezni. Ha a kezelés folytatására van szükség, akkor az eredményes vérzéscsillapítás után az adagolási időköz fokozatosan 4, 6, 8 vagy 12 órára növelhető, ameddig a kezelést indokoltnak tartják. Enyhe - közepesen súlyos vérzéses epizódok (beleértve az otthoni kezelést) A korai beavatkozás enyhe, közepes fokú ízületi, izom ill. mucocutan vérzések kezelésekor hatékonynak bizonyult. Két adagolási mód ajánlható: 1) Két-három 90 µg/ttkg injekció adható három óránként. Ha a kezelés folytatása szükséges, további egy 90 µg/ttkg adag adható. 2) Egyszeri 270 µg/ttkg injekció. Az otthoni kezelés időtartama nem haladhatja meg a 24 órát. Csak a hemofília terápiás központtal történt konzultáció után mérlegelhető az otthoni kezelés folytatása. Nincs klinikai tapasztalat egyszeri 270 µg/ttkg adag időseknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Súlyos vérzéses epizódok 90 µg kezdő adag ajánlott testtömegkilogrammonként, ami beadható a beteg gondozását általában is végző kórházba történő szállítása közben. A további adag a vérzés fajtájától és súlyosságától függ. Az adagolást kezdetben kétóránként kell végezni, amíg klinikai javulás nem figyelhető meg. Ha további kezelésre van szükség, akkor az adagolási időköz ezután 3 órára növelhető, egy-két napon át. Ezt követően az adagolási időközt fokozatosan 4, 6, 8 vagy 12 órára lehet növelni, amíg a kezelést indokoltnak ítélik meg. Nagyobb vérzéses epizód 2-3 hétig kezelhető, de - amennyiben klinikailag indokolt - ennél tovább is meghosszabbítható. Invazív beavatkozás/műtét Közvetlenül a beavatkozás előtt testtömegkilogrammonként 90 µg kezdő adagot kell beadni. Az adagot 2 óra múlva, majd az első 24-48 órában - a beavatkozás jellegétől és a beteg klinikai állapotától függően - 2-3 óránként meg kell ismételni. Nagy műtét esetén az adagolást 2-4 órás időközökben 6-7 napig kell folytatni. Ezután az adagolási időköz 6-8 órára növekedhet a kezelés következő két hetében. A nagy műtéten átesett betegeket 2-3 hétig is lehet kezelni, amíg a gyógyulás be nem következik. Szerzett hemofília Adagolás és adagolási gyakoriság A NovoSeven injekciót a vérzéses epizód kezdete után minél előbb be kell adni. A javasolt kezdő adag 90 µg/ttkg, intravénás bólus injekcióként. A NovoSeven kezdeti adagját követően szükség esetén további adagok adhatók. A kezelés időtartama és az injekciók között eltelt idő a vérzés, az invazív eljárás vagy a sebészeti műtét súlyossága szerint változik. A kezdeti adag utáni szünet 2-3 óra kell legyen. A haemostasis elérésekor az adagok között eltelt idő folyamatosan növelhető 4, 6, 8 vagy 12 órára egészen addig, amíg a kezelést indokoltnak tartják. A VII-es faktor hiánya Adag, adagolási tartomány és adagolási időköz Műtétre vagy invazív beavatkozásra kerülő betegek vérzéses epizódjainak kezelésére és a vérzés megelőzésére az ajánlott adagolási tartomány felnőtteknél és gyermekeknél 15-30 µg/ttkg 4-6 óránként a haemostasis eléréséig. Az adagot és az adagolási időközt személyre szabottan kell meghatározni. Gyermekek és serdülők Súlyos klinikai fenotípussal rendelkező, 12 évesnél fiatalabb gyermekek hosszú távú profilaxisával kapcsolatban kevés tapasztalat gyűlt össze (lásd 5.1 pont). A profilaxisként alkalmazott adagot és az adagolási időközt a klinikai válasz alapján és személyre szabottan kell meghatározni. Glanzmann-thrombasthenia Adag, adagolási tartomány és adagolási időköz Műtétre vagy invazív beavatkozásra kerülő betegek vérzéses epizódjainak kezelésére és vérzés megelőzésre az ajánlott adag 90 µg (80-120 µg tartományban) testtömegkilogrammonként, 2 (1,5-2,5 óra) óránként. A hatásos haemostasis biztosítására legalább 3 adagot kell adni. A bolus injekció az ajánlott alkalmazási mód, mert folyamatos infúzió esetén hatástalanság léphet fel. Nem refrakter betegnél a vérlemezkék jelentik a Glanzmann-thrombasthenia első vonalbeli kezelését. Súlyos postpartum vérzés Adagolás és adagolási gyakoriság Vérzés kezelésére az ajánlott adagolási tartomány 60 - 90 µg/ttkg, intravénás bólus injekcióként. A koaguláns hatás csúcsa a 10. percben várható. Az adott beteg egyéni klinikai válasza alapján egy második dózis is beadható. Elégtelen haemostaticus válasz esetén ajánlott a második dózis alkalmazása, ami 30 perc elteltével adható be. Az alkalmazás módja A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az oldatot 2-5 perc alatt beadva intravénás bolus injekcióként alkalmazza. A kezelés monitorozása - laboratóriumi vizsgálatok A NovoSeven injekcióval történő kezelést nem kell monitorozni. A vérzés súlyossága és a NovoSeven adagolásra adott klinikai válasz függvényében kell adagolni. A rekombináns aktivált VII-es faktor alkalmazása után a prothrombin idő (PT) és az aktivált parciális thromboplastin idő (aPTT) rövidül, de nem találtak korrelációt a PT és az aPTT és a rekombináns aktivált VII-es faktor klinikai hatékonysága között. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy az egér-, hörcsög- vagy szarvasmarha-fehérjével szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az olyan kóros állapotokban, ahol a szöveti faktor a normálisnak tekintett mértéknél jobban expresszálódik, a NovoSeven injekcióval történő kezelés kapcsán thrombosis kialakulásának, illetve disszeminált intravascularis coagulatio (DIC) előidézésének a veszélye állhat fenn. Ilyen állapot lehet, pl. az előrehaladott atherosclerosis, a zúzódással járó sérülés, a szepszis vagy a DIC. A thromboemboliás szövődmények kockázata miatt körültekintésre van szükség, ha a NovoSeven injekciót olyan betegeknek adják, akik anamnézisében koszorúér betegség szerepel, májbetegek, posztoperatív állapotban vannak, terhes vagy szülés körüli időszakban lévő nők, újszülöttek vagy akiknél thromboemboliás esemény vagy DIC kockázata áll fenn. Ezen helyzetek mindegyikében a NovoSeven injekcióval történő kezelés lehetséges előnyét mérlegelni kell a fenti szövődmények kockázatával szemben. Súlyos postpartum vérzésben és terhességben, a NovoSeven alkalmazásával járó thromboemboliás kockázathoz - különösen a vénás thromboemboliás kockázathoz - (lásd 4.8 pont) hozzájáruló ismert tényező a klinikai állatpot (szülés, súlyos vérzés, transzfúzió, DIC, sebészeti/invazív eljárás és koagulopathia). Mivel a rekombináns VIIa alvadási faktor NovoSeven nyomokban tartalmazhat egér-IgG-t, szarvasmarha-IgG-t és szövettenyészetből visszamaradt egyéb fehérjéket (hörcsög- és szarvasmarhaszérumfehérjék), ezért fennáll annak a csekély lehetősége, hogy a készítménnyel kezelt betegeknél túlérzékenység alakulhat ki e fehérjék iránt. Ilyen esetben fontolóra kell venni az i.v. antihisztamin-kezelés megkezdését. Ha allergiás vagy anaphylaxiás-típusú reakció fordul elő, az alkalmazást azonnal meg kell szakítani. Sokk estén, a sokk kezelésére vonatkozó szabályos orvosi kezelést kell alkalmazni. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai jeleiről. A beteget figyelmeztetni kell rá, hogy ilyen tünetek jelentkezése esetén azonnal szakítsa meg a kezelést és lépjen kapcsolatba kezelőorvosával. Súlyos vérzések esetén a készítményt lehetőleg a VIII-as, illetve IX-es faktor inhibitorral rendelkező hemofíliás betegek kezelésében járatos kórházakban, vagy ha erre nincs mód, akkor a hemofília kezelésére szakosodott orvossal szorosan együttműködve kell alkalmazni. Ha a vérzést nem sikerül megfékezni, kötelező a kórházi ápolás. A beteg ill. gondozója az első adandó alkalommal tájékoztassa a kezelőorvost, ill. a beteg felügyeletét ellátó kórházat a NovoSeven minden egyes alkalmazásáról. A VII-es faktor hiányában szenvedő betegeknél a NovoSeven alkalmazása előtt és után a prothrombin időt és a VII-es faktor koagulációs aktivitást monitorozni kell. Amennyiben a VIIa faktor aktivitása nem éri el a kívánt szintet vagy az ajánlott adagokkal a vérzés nem kontrollálható, antitestképződés valószínűsíthető, ezért antitest analízist kell végezni. Sebészeti beavatkozás során NovoSeven injekciót kapó a VII-es faktor hiányában szenvedő betegeknél thrombosist jelentettek, de a VII-es faktor hiányában szenvedő betegek NovoSeven injekcióval történő kezelésével kapcsolatosan a thrombosis kockázatának mértéke nem ismert (lásd 5.1 pont). Nátriumtartalom A készítmény injekciónként kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes. Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a beadott készítmény nevét és gyártási tételének számát egyértelműen fel kell jegyezni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatokban a NovoSeven dóziskorlátozó toxicitását nem vizsgálták. 16 év alatt négy hemofíliás betegnél történt túladagolást jelentettek. A túladagolással kapcsolatban jelentett egyetlen szövődmény a vérnyomás enyhe, átmeneti emelkedése volt egy 16 éves beteg esetében, aki 5,5 mg helyett 24 mg rekombináns aktivált VII-es faktort kapott. Szerzett hemofíliában szenvedő vagy Glanzmann-thrombastheniás betegekkel kapcsolatban nem jelentettek túladagolási esetet. VII-es faktor hiányában szenvedő betegeknél, akiknél az ajánlott adag 15 - 30 µg/kg rekombináns aktivált VII-es faktor, egy túladagolási esemény egy thrombosisos esemény (nyakszirti stroke) kialakulásával járt együtt egy olyan, idős (80 év feletti) férfibeteg esetén, akit a javasolt adag 10-20szorosával kezeltek. Továbbá, a VII-es faktor hiányában szenvedő egyik betegnél történt túladagolás, ami NovoSeven és VII-es faktor elleni antitestek kialakulásával járt. Az adagolási rendet azért nem szabad szándékosan a javasolt adag fölé emelni, mert nem áll rendelkezésre információ az esetlegesen felmerülő további kockázatokról. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A NovoSeven és az alvadási faktor koncentrátumok közötti lehetséges kölcsönhatás kockázata nem ismeretes. Az aktivált vagy nem aktivált prothrombin komplex koncentrátumok egyidejű alkalmazását kerülni kell. Beszámoltak arról, hogy a fibrinolízisgátlók csökkentik a hemofíliás betegek műtéti vérveszteségét, különösen az ortopédiai műtéteknél, illetve a magas fibrinolitikus aktivitással rendelkező területeken, mint a szájüreg, végzett műtéteknél. Postpartum vérzésben szenvedő nők vérveszteségének csökkentésére fibrinolízisgátlókat is alkalmaznak. A fibrinolízisgátlók és a rekombináns aktivált VII-es faktor egyidejű alkalmazásával kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak. Egy nem klinikai vizsgálat alapján (lásd 5.3 pont) a rekombináns aktivált VII-es faktor és a rekombináns XIII-as faktor együttes alkalmazása nem ajánlott. A rekombináns aktivált VII-es faktor és a rekombináns XIII-as faktor közötti gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. 6.2 Inkompatibilitások A NovoSeven injekciót nem szabad infúziós oldatokkal keverni, illetve cseppinfúzióban adni. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett, gyógyszermellékhatások: csökkent terápiás válasz, láz, bőrkiütés, vénás thromboemboliás események, pruritus és urticaria. Ezek a mellékhatások nem gyakoriak (? 1/1000 - < 1/100). A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az 1. táblázat a klinikai vizsgálatok során és a spontán (forgalomba hozatal után) jelentett mellékhatásokat sorolja fel. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerültek felsorolásra. Azok a gyógyszermellékhatások, amelyeket csak a forgalomba hozatal után jelentettek (azaz nem klinikai vizsgálatokból származnak), "nem ismert" gyakorisággal szerepelnek. Az A és B típusú hemofíliában, szerzett hemofíliában, a VII-es faktor hiányában vagy Glanzmannthrombastheniában szenvedő 484 beteggel (4297 kezelési epizóddal) végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a gyógyszermellékhatások gyakoriak (? 1/100 - < 1/10). Mivel a klinikai vizsgálatokban az összes kezelési epizód kevesebb mint 10 000 volt, a gyógyszermellékhatások hozzárendelhető legalacsonyabb lehetséges gyakorisága ritka (? 1/10 000 - < 1/1000). A leggyakrabban előforduló gyógyszermellékhatások a láz és a bőrkiütés (nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), és a legsúlyosabb gyógyszermellékhatások között a vénás thromboemboliás események (nem gyakori [? 1/1000 - < 1/100] és az artériás thromboemboliás események (ritka [? 1/10 000 - < 1/1000] szerepelnek. Az alábbi táblázat mind a súlyos, mind a nem súlyos gyógyszermellékhatások előfordulási gyakoriságait szervrendszerek szerint sorolja fel. 1. táblázat A klinikai vizsgálatok során és a spontán (forgalomba hozatal után) jelentett mellékhatások MedDRA szerinti szervrendszer Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Gyakorisága nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek - Disszeminált intravascularis coagulatio (lásd 4.4 pont). - Ezzel összefüggő laboratóriumi eredmények, beleértve az emelkedett D-dimer- és csökkent AT-szintet (lásd 4.4 pont). - Coagulopathia. MedDRA szerinti szervrendszer Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Gyakorisága nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek - Nausea. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók - Csökkent terápiás válasz.* - Pyrexia. - Reakció az injekció beadásának helyén, beleértve a beadás helyén jelentkező fájdalmat is. Immunrendszeri betegségek és tünetek - Túlérzékenység (lásd 4.3 és 4.4 pont). - Anapyhlaxiás reakció. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei - A fibrin bomlástermékeinek felszaporodása. - A glutamát-piruváttranszamináz- (GPT), az alkalikus-foszfatáz-, a laktát-dehidrogenáz- és a prothrombinszint emelkedése. Idegrendszeri betegségek és tünetek - Fejfájás. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei - Bőrkiütés (beleértve az allergiás dermatitist és az erythemás bőrkiütést is). - Pruritus és urticaria. - Kipirulás. - Angiooedema. Érbetegségek és tünetek - Vénás thromboemboliás események (mélyvénás thrombosis, thrombosis az iv. beadás helyén, tüdőembólia, a máj thromboemboliás eseményei, beleértve a vena portae thrombosisát is, vesevéna thrombosis, thrombophlebitis, felületes thrombophlebitis és intestinalis ischaemia). - Artériás thromboemboliás események (myocardialis infarctus, agyi infarctus, agyi ischaemia, agyi artéria elzáródása, cerebrovascularis történés, veseartéria thrombosisa, perifériás ischaemia, perifériás artériás thrombosis és intestinalis ischaemia). - Angina pectoris - Intracardialis thrombus * Hatástalanságot (csökkent terápiás választ) jelentettek. Fontos, hogy a NovoSeven alkalmazott dózisa megfeleljen a 4.2 pontban szereplő, ajánlott dózisnak. Kiválasztott mellékhatások leírása Inhibitoros antitestképződés A forgalomba hozatal után szerzett tapasztalatok szerint, nem jelentettek a NovoSeven vagy a VII-es faktor elleni inhibitoros antitesteket A vagy B típusú hemofíliás betegek esetén. NovoSeven ellenes antitestek kialakulását jelentették a VII-es faktor veleszületett hiányában szenvedő betegek forgalomba hozatal utáni obszervációs nyilvántartásába. A VII-es faktor hiányában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során a NovoSeven injekcióval és a VII-es faktorral szembeni antitestképződés az egyetlen jelentett gyógyszermellékhatás (gyakoriság: gyakori (? 1/100 - < 1/10). Néhány esetben az antitestek in vitro inhibitoros hatást mutattak. Jelen voltak olyan kockázati tényezők, amelyek az antitestképződéshez hozzájárulhattak, köztük: korábbi humán plazmával és/vagy plazma eredetű VII-es faktorral történő kezelés, súlyos FVII gén mutáció és a NovoSeven túladagolása. A NovoSeven injekcióval kezelt, a VII-es faktor hiányában szenvedő betegeknél a VII-es faktor ellenes antitesteket monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Thromboemboliás események - artériás és vénás Amennyiben a NovoSeven injekciót a jóváhagyott indikációtól eltérő indikációban alkalmazzák, az artériás thromboemboliás események gyakoriak (? 1/100 - < 1/10). A jelenleg jóváhagyott indikációtól eltérő, különböző klinikai helyzetekben - melyek mindegyike különböző betegkarakterisztikával és ennél fogva különböző, azt megalapozó kockázati profillal rendelkezett - végzett placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok összegyűjtött adatainak metaanalízise azt mutatta, hogy az artériás thromboemboliás eseményeknek (lásd táblázat: Érbetegségek és tünetek) magasabb a kockázata (5,6% a NovoSeven injekcióval és 3,0% a placebóval kezelt betegek esetén). A jóváhagyott indikációtól eltérő alkalmazás esetén a NovoSeven biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták, ezért a jóváhagyott indikáción túl a NovoSeven nem alkalmazható. A thromboemboliás események szívmegálláshoz vezethetnek. Egyéb különleges betegcsoportok Szerzett hemofíliában szenvedő betegek Hatvanegy, szerzett hemofíliában szenvedő betegen végzett klinikai vizsgálatok 100 kezelési epizódja azt mutatta, hogy bizonyos gyógyszermellékhatásokat gyakrabban jelentettek (a kezelési epizódok 1%-a): artériás thromboemboliás események (agyi artéria elzáródása, cerebrovascularis történés), vénás thromboemboliás események (tüdőembólia és mélyvénás thrombosis), angina pectoris, émelygés, láz, erythemás bőrkiütés és a fibrin degradációs termékek emelkedett szintjének laboratóriumi vizsgálata. Súlyos postpartum vérzésben szenvedő nők Egy nyílt, randomizált klinikai vizsgálatban a NovoSeven egyszeri dózisával (medián dózis: 58 µg/kg) kezelt 51 beteg közül 2-nél jelentettek vénás thromboemboliás eseményt, és a 33 NovoSeven injekcióval nem kezelt beteg közül egyiknél sem jelentettek ilyen eseményt; artériás thromboemboliás eseményt nem jelentettek egyik csoportból sem. 4 beavatkozással nem járó klinikai vizsgálatból a NovoSeven injekcióval (medián dózis: 63 - 105 µg/kg) kezelt 358 beteg közül 3-nál (0,8%) jelentettek vénás thromboemboliás eseményt, és artériás thromboemboliás eseményt 1 NovoSeven injekcióval kezelt betegnél (0,3%) jelentettek. A terhességgel és a súlyos postpartum vérzéssel együtt járó thromboemboliás kockázathoz hozzájáruló ismert tényezőkkel kapcsolatban lásd 4.4 pont. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Véralvadási faktorok, ATC kód: B02BD08 Hatásmechanizmus A NovoSeven aktivált rekombináns VII-es alvadási faktort tartalmaz. A hatásmechanizmus magába foglalja a VIIa faktor kötődését a szabaddá vált szöveti faktorhoz. Ez a komplex aktiválja a IX-es faktort IXa-vá és a X-es faktort Xa-vá, amely a prothrombin kis mennyiségének thrombinná történő átalakulásához vezet. A thrombin a sérülés helyén a vérlemezkék, az V-ös és a VIII-as faktor aktiválásához és a fibrinogén fibrinné történő átalakulásával vérzéscsillapító alvadék kialakulásához vezet. A NovoSeven farmakológiai dózisai a X-es faktort közvetlenül az aktivált vérlemezkék felszínén, a sérülés helyén lokalizáltan, a szöveti faktortól függetlenül aktiválják. Ez a prothrombin szöveti faktortól független nagy mennyiségű thrombinná alakulását eredményezi. Farmakodinámiás hatások A VIIa faktor farmakodinámiás hatása a Xa faktor, a thrombin és a fibrin fokozott helyi képződését váltja ki. Egészséges önkénteseknél és hemofíliában szenvedő betegeknél a koaguláns aktivitás csúcsának kialakulásához szükséges idő körülbelül 10 perc volt, a NovoSeven alkalmazását követően. A meglévő betegségek miatt DIC-re predisponált betegek esetén a koagulációs rendszer szisztémás aktiválásának elméleti kockázata nem zárható ki teljesen. Klinikai hatásosság és biztonságosság A VII-es faktor veleszületett hiányában szenvedő betegek A VII-es faktor veleszületett hiányában szenvedő betegek egyik obszervációs nyilvántartásában (F7HAEM-3578) súlyos klinikai fenotípussal rendelkező és a VII-es faktor hiányában szenvedő 22 (12 éves kor alatti) gyermeknél a vérzés megelőzésére hosszú távon alkalmazott dózis mediánja 30 µg/kg volt (tartomány 17 µg/kg-tól 200 µg/kg-ig; a leggyakrabban alkalmazott dózis 10 beteggel 30 µg/kg volt), miközben az adagolási gyakoriság medián értéke heti 3 dózisnak adódott (tartomány 1-től 7-ig; a leggyakrabban jelentett adagolási gyakoriság a heti 3 volt, 13 betegnél). Ugyanebben a nyilvántartásban 91 sebészeti beteg közül 3-nál észleltek thromboemoliás eseményeket. Glanzmann-thrombasthenia Egy obszervációs nyilvántartásban (F7HAEM-3521) 133 NovoSeven injekcióval kezelt Glanzmannthrombasteniás beteg szerepelt. 333 vérzéses epizód kezelésekor az infúziónként alkalmazott dózis mediánja 90 µg/kg volt (tartomány: 28 µg/kg - 450 µg/kg). A NovoSeven injekciót 157 sebészeti eljárásnál alkalmazták, a dózis mediánja 92 µg/kg volt (legfeljebb 270 µg/kg). Az önmagában vagy antifibrinolitikus és/vagy thrombocytakészítménnyel együtt végzett NovoSeven injekcióval történő kezelést a definíció szerint akkor tekintették hatásosnak, ha a vérzés legalább 6 óra hosszat megszűnt. A thrombocyta-transfúzióra refrakter betegeknél a hatásosság aránya 81%, míg a nem refrakter betegeknél 82% volt. A thrombocytákkal szembeni antitestek jelenléte szempontjából pozitív eredménnyel rendelkező betegeknél a hatásosság aránya 77%, míg a negatív eredménnyel rendelkezőknél 85% volt. A pozitív státusz bármely beadás alkalmával legalább egy pozitív vizsgálati eredményt jelez. Súlyos postpartum vérzés A NovoSeven hatásosságát és biztonságosságát egy olyan multicentrikus, nyílt klinikai vizsgálattal értékelték, melyben súlyos postpartum vérzésben szenvedő 84 nő vett részt. Uterotonicum (szulproszton) eredménytelen alkalmazását követően a betegeket vagy (a standard kezelés kiegészítésekén alkalmazott) 60 µg/ttkg egyszeri dózisú NovoSeven injekcióval történő kezelésre (N = 42) vagy referenciakezelésre (önmagában végzett standard kezelésre; N = 42) randomizálták. A demográfiai jellegzetességeket és a randomizálást megelőzően a postpartum vérzésre alkalmazott kezelést illetően a kezelési csoportok egymásnak megfelelőek voltak. A standard kezelés részét képezte a fibrinogén és a tranexámsav alkalmazása. A NovoSeven injekciót alkalmazó csoportban a betegek körülbelül 57%-áról és a referenciacsoportban a betegek 43%-áról állt rendelkezésre a fibrinogén/tranexámsav alkalmazására vonatkozó információ. Ezek közül, mindkét csoportban, körülbelül a betegek 40%-a kapott fibrinogént/tranexámsavat. A vérzéscsillapítást akkor tekintették eredményesnek, azaz a kezelést sikeresnek, amikor a 10 perc alatti vérzés becsült mértéke kevesebb mint 50 ml alá csökkent, a randomizálást követő 30 percen belül. Ha a vérzés kontrollálhatatlan vagy erős volt, invazív eljárás igénybevételét mérlegelték. Az elsődleges analízis szerint, a NovoSeven injekciót kapó csoportban kevesebb nőnél (21 vs. 35) kellett legalább egy embolisatiót és/vagy érlekötést végezni mint a referenciacsoportban, ami statisztikailag szignifikáns 40%-os relatív kockázatcsökkenést jelent a NovoSeven csoportban a referenciacsoporthoz viszonyítva (relatív kockázat = 0,60 [95%-os konfidenciaintervallum: 0,43 - 0,84, p = 0,0012]). A referenciacsoportban 42 betegből 8 kapott késői NovoSeven kezelést engedélyezés előtti terápiaként, azért, hogy megkíséreljék elkerülni a salvage hysterectomiát, ami 2 esetben sikeresnek bizonyult. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Egészséges alanyok Eloszlás, elimináció és linearitás A rekombináns aktivált VII-es faktor farmakokinetikáját FVII véralvadási vizsgálattal, dóziseszkalációs vizsgálatban 35 egészséges kaukázusi és japán önkéntesen vizsgálták. A betegeket nem és etnikai csoport szerint csoportosították és testtömegkilogrammonként 40, 80 és 160 µg hatóanyagot (mindenki 3 adagot) és/vagy placebót kaptak. A farmakokinetika hasonló volt az eltérő nemi és etnikai csoportokban. Egyensúlyi állapotban az átlagos eloszlási térfogat 130 és 165 ml/kg között, a clearance 33,3 és 37,2 ml/h×kg között mozgott. Az átlagos terminális felezési idő 3,9 és 6,0 óra között változott. A farmakokinetikai tulajdonságok dózisarányosságot igazoltak. Inhibitoros A és B típusú hemofília Eloszlás, elimináció és linearitás A rekombináns aktivált VII-es faktor farmakokinetikai tulajdonságait FVIIa véralvadási vizsgálattal 12, 2 - 12 éves gyermeken és 5 nem vérzéses állapotban lévő felnőtt betegen vizsgálták. Dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos eloszlási térfogat gyermekeknél 196 ml/kg, míg felnőtteknél 159 ml/kg volt. Az átlagos clearance gyermekeknél megközelítőleg 50%-kal magasabb volt, mint felnőtteknél (78 vs. 53 ml/h×kg), míg a terminális felezési idő 2,3 óra lett mindkét csoportban. Úgy tűnik, hogy a clearence életkorfüggő, ezért fiatalabb betegek esetén ez az érték több mint 50%-kal magasabb lehet. Gyermekeknél a vizsgált testtömegkilogrammonkénti 90 µg és 180 µg dózistartományban dózisarányossságot igazoltak, ami összhangban van az alacsonyabb (17,5 - 70 µg/ttkg rFVIIa) adagoknál tapasztalt korábbi eredményekkel. A VII-es faktor hiánya Eloszlás és elimináció A testtömegkilogrammonkénti 15 és 30 µg rekombináns aktivált VII-es faktor egyszeri adag farmakokinetikája nem mutatott szignifikáns különbséget a két dózis között az adagtól független paraméterek tekintetében: Megoszlási térfogat az egyensúlyi állapotban (280-290 ml/kg), felezési idő (2,82-3,11 óra), teljes test clearance (70,8-79,1 ml/h×kg) és átlagos tartózkodási idő (3,75-3,80 óra). A plazmából való visszanyerés in vivo átlagértéke megközelítőleg 20% volt. Glanzmann-thrombasthenia Glanzmann-thrombastheniás betegeknél nem vizsgálták a NovoSeven farmakokinetikáját, de várható, hogy az A és B típusú hemofíliás betegeknél tapasztalthoz hasonló. Súlyos postpartum vérzés A NovoSeven farmakokinetikáját súlyos postpartum vérzésben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A preklinikai biztonságossági program valamennyi eredménye a rekombináns aktivált VII-es faktor farmakológiai hatásával volt kapcsolatos. A rekombináns XIII-as faktorral és a rekombináns aktivált VII-es faktorral végzett kombinációs kezelés potenciális szinergista hatása egy speciális, cardiovascularis betegségben szenvedő közönséges makákó modellben a farmakológiai hatás fokozódását (thrombosis és halál) eredményezte alacsonyabb dózis mellett, mint a két hatóanyag külön-külön történő adása esetén. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A NovoSeven oldószerét előretöltött fecskendőben mellékelték. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. A NovoSeven 1 mg (50 KNE)/NovoSeven 2 mg (100 KNE) kiszerelés tartalma - 1 db, fehér port tartalmazó (2 ml-es) injekciós üveg oldatos injekcióhoz, - 1 db, oldószert tartalmazó (3 ml-es) előretöltött fecskendő a feloldáshoz, - 1 db dugattyúszár, - 1 db injekciósüveg-adapter, beépített 25 mikrométer pórusméretű részecskeszűrővel. A NovoSeven 5 mg (250 KNE)/NovoSeven 8 mg (400 KNE) kiszerelés tartalma - 1 db, fehér port tartalmazó (12 ml-es) injekciós üveg oldatos injekcióhoz, - 1 db, oldószert tartalmazó (10 ml-es) előretöltött fecskendő a feloldáshoz, - 1 db dugattyúszár, - 1 db injekciósüveg-adapter, beépített 25 mikrométer pórusméretű részecskeszűrővel. Injekciós üveg: I. típusú injekciós üveg, melyet klórbutil gumidugóval, alumínium kupakkal zártak le. A lezárt injekciós üveget polipropilén biztonsági záras, lepattintható védőkupakkal látták el. Előretöltött fecskendő: I. típusú üveghenger polipropilén hátsó zárással és brómbutil alumínium gumidugattyúval lezárva. A fecskendő kupakját brómbutil gumi és polipropilén biztonsági zár alkotja. Dugattyúszár: polipropilénből készült. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A NovoSeven oldószerét előretöltött fecskendőben mellékelték. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. A használati utasítás az alábbiakban található. Por injekciós üvegben és oldószer előretöltött fecskendőben. Mindig aszeptikus körülmények között kell eljárni. Feloldás • A NovoSeven port és az oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő szobahőmérsékletű legyen a feloldás megkezdése előtt. Távolítsa el a műanyag kupakot az injekciós üvegről. Ha a kupak laza vagy hiányzik, akkor ne használja fel az injekciós üveget. Egy steril alkoholos törlővel törölje meg az injekciós üveg gumidugóját, és a felhasználás előtt néhány másodpercig hagyja száradni. A törlés után ne érintse meg a gumidugót. • Távolítsa el a védőlapot az injekciósüveg-adapterről. Ne vegye ki az injekciósüveg-adaptert a védőkupakból. Ha a védőlap nem zár teljesen vagy sérült, ne használja fel az injekciósüveg-adaptert. Fordítsa meg a védőkupakot, és az injekciósüveg-adaptert pattintsa rá az injekciós üvegre. A hüvelyk- és a mutatóujjával finoman szorítsa meg a védőkupakot. Vegye le a védőkupakot az injekciósüveg-adapterről. • Az óramutató járásával egyező irányba forgatva csavarja be a dugattyúszárat az előretöltött fecskendő belsejében lévő dugattyúba, amíg ellenállást nem érez. Vegye le a fecskendő kupakját az előretöltött fecskendőről oly módon, hogy addig hajlítja a fecskendő kupakját, amíg a perforáció át nem szakad. Ne érintse meg a fecskendőnek a fecskendő kupakja alatt lévő hegyét. Ha fecskendő kupakja laza vagy hiányzik, ne használja fel az előretöltött fecskendőt. • Szorosan csavarja rá az előretöltött fecskendőt az injekciósüveg-adapterre, amíg ellenállást nem érez. Tartsa az előretöltött fecskendőt kissé megdöntve úgy, hogy az injekciós üveg legyen alul. A dugattyú benyomásával fecskendezze be az összes oldószert az injekciós üvegbe. Tartsa a dugattyúszárat benyomva, és óvatos csuklómozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg az összes por fel nem oldódik. Ne rázza az injekciós üveget, mert az habzást okoz. Ha nagyobb adagra van szükség, ismételje meg az eljárást tovább injekciós üvegekkel, előretöltött fecskendőkkel és injekciósüveg-adapterekkel. Az elkészített NovoSeven oldat színtelen, és a beadás előtt meg kell nézni, hogy vannak-e benne szilárd részecskék vagy látható-e elszíneződés. A NovoSeven injekciót az elkészítés után ajánlott azonnal felhasználni. A feloldott gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. Alkalmazás • A dugattyúszárat tartsa teljesen benyomva. Fordítsa meg a fecskendőt az injekciós üveggel együtt. Ne nyomja tovább a dugattyúszárat, és hagyja, hogy az hátrafelé elmozduljon, miközben az elkészített oldat megtölti a fecskendőt. Húzza kissé hátra a dugattyúszárat, hogy az összekevert oldatot a fecskendőbe szívja. • Mialatt az injekciós üveget még mindig felfelé tartja, finoman kocogtassa meg a fecskendőt, hogy a légbuborékok felemelkedjenek. Lassan nyomja be a dugattyúszárat, amíg az összes légbuborék el nem távozik. Ha nincs szükség a teljes adagra, használja a fecskendőn lévő skálát, hogy lássa, mennyi összekevert oldatot szívott ki. • Az injekciós üveggel együtt csavarja le az injekciósüveg-adaptert. • A NovoSeven most beadásra kész. Keressen egy megfelelő szúrási pontot, és lassan, 2-5 perc alatt fecskendezze be a NovoSeven injekciót egy vénába anélkül, hogy közben a tűt kihúzná az injekció beadási helyéről. Biztonságos helyre dobja ki az elhasznált anyagokat. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Kizárólag kórházi felhasználás esetén, az oldat összegyűjtése az injekciós üvegekből In vitro vizsgálatokban, 50 ml-es (polipropilén) fecskendőben történő tárolás esetén, az injekció 25°C-on 24 órán át fizikailag és kémiailag stabilnak bizonyult. Igazolták a készítmény kompatibilitását egy 50 ml-es (polipropilén) fecskendőből, egy 2 m-es (polietilén) infúziós vezetékből és egy, az infúziós rendszerbe bekötött 0,2 - 5 mikrométer pórusméret-tartományba eső szűrőből álló rendszerrel. Az oldat összegyűjtése az injekciós üvegekből (kizárólag kórházi alkalmazás esetén) • Mindegyik lépést megfelelően képzett személyzetnek kell elvégeznie, ellenőrzötten és validáltan aszeptikus körülmények között. • Amennyiben nem az előírásoknak megfelelően oldják fel, gyűjtik össze vagy használják fel, a felhasználásig eltelt időtartam és a felhasználást megelőző körülmények biztosítása a felhasználó felelőssége. • Biztosítani kell az injekciósüveg-adapter használatát. • Feljebb, a Feloldás alcím alatt leírtak szerint oldja fel a készítményt. Csavarja le az üres fecskendőt az injekciósüveg-adapterről, és gondoskodjon arról, hogy a feloldott készítményt tartalmazó injekciós üveghez injekciósüveg-adapter legyen csatlakoztatva. • Ismételje meg az eljárást a megfelelő számú további injekciós üvegekkel, előretöltött fecskendőkkel és injekciósüveg-adapterekkel. • Szívjon körülbelül 5 ml steril levegőt az 50 ml-es (polipropilén) fecskendőbe. Szorosan csavarja rá a fecskendőt az injekciósüveg-adapterre, amíg ellenálást nem érez. Tartsa a fecskendőt kissé megdöntve úgy, hogy az injekciós üveg legyen alul. Finoman nyomja be a dugattyút, hogy egy kis levegőt fecskendezzen az injekciós üvegbe. Fordítsa meg a fecskendőt az injekciós üveggel együtt (az injekciós üveg legyen felül), és szívja ki az injekciós üveg tartalmát a fecskendőbe. • Ismételje meg a fenti eljárást a hátralévő többi feloldott készítményt tartalmazó injekciós üveggel is, hogy a fecskendőben elérje a kívánt térfogatot. • Gondoskodni kell arról, hogy a beadáshoz rendelkezésre álljon egy, az infúziós rendszerbe bekötött 0,2 - 5 mikrométer pórusméret-tartományba eső szűrő. Gondoskodjon arról, hogy a fecskendő, az infúziós vezeték és az infúziós rendszerbe bekötött szűrő beadás előtti légtelenítése megtörténjen és a rendszer légmentes legyen. • A fecskendő most kész arra, hogy egy - az 50 ml-es fecskendőt fogadni képes - CE jelzéssel ellátott infúziós pumpával a benne lévő megfelelő mennyiségű feloldott készítményt beadják. • Az infúziós pumpát kizárólag az erre kiképzett kórházi személyzet kezelheti. 6.4 Különleges tárolási előírások - A por és az oldószer legfeljebb 25°C-on tárolandó. - A por és az oldószer fénytől védve tárolandó. - Nem fagyasztható! - A feloldott gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam A bontatlan készítmény felhasználhatósági időtartama legfeljebb 25°C-on történő tárolás esetén 3 év. Injekciós üvegben Feloldás után az injekció 25°C-on 6 órán át és 5°C-on 24 órán át fizikailag és kémiailag bizonyítottan stabil. Mikrobiológiai szempontból a készítmény rögtön felhasználandó. Amennyiben nem használják fel azonnal, akkor a tárolási körülmények és a felhasználásig tartó tárolás időtartama a felhasználó felelőssége, és a 2°C és 8°C közötti tárolás ne tartson 24 óránál tovább, kivéve, ha a feloldás ellenőrzötten és validáltan aszeptikus körülmények között történt. Az elkészített oldatot az injekciós üvegben kell tárolni. Fecskendőben (50 ml-es polipropilén fecskendőben), kizárólag kórházi körülmények között. A feloldást megfelelően képzett személyzetnek kell elvégeznie, ellenőrzötten és validáltan aszeptikus körülmények között. Ilyen körülmények között, 50 ml-es (polipropilén) fecskendőben történő tárolás esetén, az injekció 25°C-on 24 órán át fizikailag és kémiailag bizonyítottan stabil. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználást megelőző körülmények biztosítása a felhasználó felelőssége, és a feloldást követő tárolás időtartama nem lépheti át a fentiekben meghatározott időtartamot. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvard Dánia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI NovoSeven 1 mg (50 KNE) EU/1/96/006/008 NovoSeven 2 mg (100 KNE) EU/1/96/006/009 NovoSeven 5 mg (250 KNE) EU/1/96/006/010 NovoSeven 8 mg (400 KNE) EU/1/96/006/011 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. február 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. február 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Elővigyázatossági intézkedésként jobb kerülni a NovoSeven alkalmazását terhesség alatt. A rendelkezésre álló, korlátozott számú - a jóváhagyott indikációkban történő alkalmazásból származó - adat nem utal az rFVIIa terhességre vagy a magzatra/újszülöttre gyakorolt káros hatására. A mai napig nincs egyéb releváns epidemiológiai adat. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Szoptatás Nem ismeretes, hogy az rFVIIa kiválasztódik-e az anyatejbe. Állatokon nem vizsgálták az rFVIIa tejbe történő kiválasztását. A szoptatás folytatásáról/abbahagyásáról, ill. a NovoSeven injekcióval történő kezelés folytatásáról/megszakításáról meghozandó döntésnél figyelembe kell venni a szoptatásnak a gyermekre és a NovoSeven injekcióval végzett terápiának az anyára gyakorolt kedvező hatásait. Termékenység A nem klinikai vizsgálatokból származó, valamint a forgalomba hozatalt követően gyűjtött adatok nem utaltak arra, hogy a rekombináns aktivált VII-es faktor káros hatással van a férfi vagy a női termékenységre. | 
