Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus szerek, direkt Xa faktor inhibitorok, ATC kód: B01AF02
Hatásmechanizmus
Az apixabán a Xa faktor aktív centrumának egy erős, orális, reverzíbilis, direkt és nagy szelektivitású inhibitora. Az antithromboticus hatás kifejtéséhez nem igényel antithrombin III-at. Az apixabán gátolja a szabad és a véralvadékhoz kötött Xa faktort és a prothrombináz aktivitást. Az apixabán nincs közvetlen hatással a thrombocyta-aggregációra, de közvetetten gátolja a thrombin indukálta thrombocyta-aggregációt. A Xa faktor gátlásával az apixabán megakadályozza a thrombin képződését és a thrombusok kialakulását. Az állatmodelleken apixabánnal végzett preklinikai vizsgálatok a haemostasist fenntartó dózisok mellett kimutatták az artériás és vénás thrombosis megelőzésére alkalmas antithromboticus hatásosságot.
Farmakodinámiás hatások
Az apixabán farmakodinámiás hatásai a hatásmechanizmusával (Xa faktor gátlása) vannak összhangban. A Xa faktor gátlás eredményeképpen az apixabán megnyújtja a véralvadási tesztek eredményeit, így a prothrombin időt (PI), az INR-t és az aktivált parciális thromboplastin időt (aPTI). A véralvadási vizsgálatok eredményeiben megfigyelt változások az elvárt terápiás adagolás mellett mérsékeltek és nagy variabilitást mutatnak. Ezek a vizsgálatok nem javasoltak az apixabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A thrombinképződési tesztben az apixabán csökkentette az endogén thrombinpotenciált, amely humán plazmában a thrombinképződés mutatója.
Az apixabán Xa faktor-ellenes aktivitást is mutat, ami a Xa faktor enzim aktivitásának csökkenéséből is nyilvánvaló, ami többféle, kereskedelmi forgalomban kapható Xa faktor-ellenes szett esetén is jelentkezhet, bár az eredmények szettenként változnak. A klinikai vizsgálatból származó adatok kizárólag a Rotachrom(r) Heparin kromogén teszt esetén állnak rendelkezésre. A Xa faktor-ellenes aktivitás szoros és közvetlen lineáris összefüggést mutat az apixabán plazmakoncentrációjával, maximális értékét az apixabán plazma csúcskoncentrációjának időpontjában éri el. Az apixabán plazmakoncentrációja és Xa faktor-ellenes aktivitása közti összefüggés az apixabán széles dózistartományában megközelítőleg lineáris.
Az alábbi 3. táblázat a dinamikus egyensúlyi állapotban várható koncentrációt és Xa faktor-ellenes aktivitást mutatja. A nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akik az apixabánt a stroke és a szisztémás embolizáció megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb mint 1,7-szeres fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek között. Azoknál a betegeknél, akik az apixabánt az MVT és a PE kezelésére, illetve az MVT és a PE kiújulásának a megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb mint 2,2-szeres fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek között.
3. táblázat: Dinamikus egyensúlyi állapotban várható apixabán koncentráció és Xa faktor-ellenes aktivitás

apixabán
Cmax (ng/ml)
apixabán
Cmin (ng/ml)
apixabán Xa
faktor-ellenes aktivitás
maximális
(NE/ml)
apixabán Xa
faktor-ellenes aktivitás
minimális
(NE/ml)

medián [5; 95 percentilis]
A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése: NVPF
2,5 mg naponta kétszer*
123 [69; 221]
79 [34; 162]
1,8 [1,0; 3,3]
1,2 [0,51; 2,4]
5 mg naponta kétszer
171 [91; 321]
103 [41; 230]
2,6 [1,4; 4,8]
1,5 [0,61; 3,4]
Az MVT kezelése, a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt)
2,5 mg naponta kétszer
67 [30; 153]
32 [11; 90]
1,0 [0,46; 2,5]
0,49 [0,17; 1,4]
5 mg naponta kétszer
132 [59; 302]
63 [22; 177]
2,1 [0,91; 5,2]
1,0 [0,33; 2,9]
10 mg naponta kétszer
251 [111; 572]
120 [41; 335]
4,2 [1,8; 10,8]
1,9 [0,64; 5,8]
* Az ARISTOTLE vizsgálatban részt vett, 2 vagy 3 dóziscsökkentési kritériumnak megfelelt és ez alapján dózismódosításban részesült betegek.
Bár az apixabán-kezelés során nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti-Xa faktor teszt hasznos lehet olyan kivételes helyzetekben, amikor az apixabán-expozíció ismerete segítségül szolgálhat a klinikai döntéshozatal során, például túladagoláskor és sürgős műtét esetén.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő betegeknél
Összesen 23 799 beteget randomizáltak a klinikai programba (ARISTOTLE: apixabán versus warfarin, AVERROES: apixabán versus ASA), közülük 11 927 beteget randomizáltak apixabánra. A programot úgy tervezték, hogy igazolja az apixabán hatásosságát és biztonságosságát a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő olyan betegeknél, akiknek egy vagy több további kockázati tényezőjük is van, mint például:
korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attack (TIA),
életkor ? 75 év,
hypertonia,
diabetes mellitus,
tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ? II).
ARISTOTLE-vizsgálat
Az ARISTOTLE-vizsgálatban összesen 18 201 beteget randomizáltak naponta kétszer 5 mg (vagy kiválasztott betegeknél naponta kétszer 2,5 mg [4,7%], lásd 4.2 pont) apixabánnal vagy warfarinnal (cél INR-tartomány 2,0-3,0) végzett kettős-vak kezelésre, és a betegek a vizsgált hatóanyagot átlagosan 20 hónapig kapták. Az átlagéletkor 69,1 év, az átlagos CHADS2 pontszám 2,1 volt, és a betegek 18,9%-ának volt korábban stroke-ja vagy TIA-ja.
A vizsgálatban az apixabán a warfarinhoz képest statisztikailag szignifikánsan jobb volt a stroke prevenció (haemorrhagiás vagy ischaemiás) és szisztémás embolizáció elsődleges végpontban (lásd 4. táblázat).
4. táblázat: Hatásossági végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az ARISTOTLE-vizsgálatban

Apixabán N = 9120 n (%/év)
Warfarin N = 9081 n (%/év)
Relatív hazárd (95%-os CI)
p-érték
Stroke vagy szisztémás embolizáció
212 (1,27)
265 (1,60)
0,79 (0,66; 0,95)
0,0114
Stroke

Ischaemiás vagy nem meghatározott
162 (0,97)
175 (1,05)
0,92 (0,74; 1,13)

Haemorrhagiás
40 (0,24)
78 (0,47)
0,51 (0,35; 0,75)

Szisztémás embolizáció
15 (0,09)
17 (0,10)
0,87 (0,44; 1,75)

A warfarinra randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR 2-3) eltöltött időtartam (time in therapeutic range - TTR) 66% volt.
Az apixabán a warfarinhoz képest a középső TTR különböző szintjein a stroke és a szisztémás embolizáció csökkenését mutatta. A középsővel összhangban a TTR legmagasabb kvartilisában az apixabán vs. warfarin relatív hazárdja 0,73 volt (95%-os CI 0,38, 1,40).
A vizsgálatban előforduló általános 1-es típusú hiba kiküszöbölése érdekében a nagyfokú vérzés és összmortalitás legfontosabb másodlagos végpontokat egy előre meghatározott hierarchikus vizsgálati stratégia szerint tesztelték. A nagyfokú vérzés és összmortalitás, mint legfontosabb másodlagos végpontok tekintetében egyaránt statisztikailag szignifikánsan jobb eredményeket értek el (lásd 5. táblázat). Az INR monitorozásának javításával az apixabán warfarinhoz viszonyított, az összmortalitás tekintetében megfigyelt előnye eltűnik.
5. táblázat: Másodlagos végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az ARISTOTLE-vizsgálatban

Apixabán N = 9088 n (%/év)
Warfarin N = 9052 n (%/év)
Relatív hazárd (95%-os CI)
p-érték
Vérzéses végpontok

Nagyfokú*
327 (2,13)
462 (3,09)
0,69 (0,60; 0,80)
<0,0001
Végzetes kimenetelű
10 (0,06)
37 (0,24)

Intracranialis
52 (0,33)
122 (0,80)

Nagyfokú +
CRNM
613 (4,07)
877 (6,01)
0,68 (0,61; 0,75)
<0,0001
Összes
2356 (18,1)
3060 (25,8)
0,71 (0,68; 0,75)
<0,0001
Egyéb végpontok

Összmortalitás
603 (3,52)
669 (3,94)
0,89 (0,80; 1,00)
0,0465
Myocardialis infarctus
90 (0,53)
102 (0,61)
0,88 (0,66; 1,17)

* A nagyfokú vérzést az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH - Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) kritériumai szerint definiálták. Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés.
Az ARISTOTLE-vizsgálatban a kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyásának összesített aránya 1,8% volt az apixabán és 2,6% volt a warfarin esetén.
Az előre meghatározott alcsoportok, köztük a CHADS2-pontszám, az életkor, a testtömeg, a nem, a vesefunkciós státusz, a korábbi stroke vagy TIA és a diabetes esetén a hatásossági eredmények összhangban voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció esetén kapott elsődleges hatásossági eredményekkel.
Az ISTH definíciója szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága 0,76%/év volt az apixabán és 0,86%/év volt a warfarin mellett.
Az előre meghatározott alcsoportok, köztük a CHADS2-pontszám, az életkor, a testtömeg, a nem, a vesefunkciós státusz, a korábbi stroke vagy TIA és a diabetes esetén a nagyfokú vérzések összhangban voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció esetén kapott eredményekkel.
AVERROES-vizsgálat
Az AVERROES-vizsgálatban összesen 5598 olyan beteget, akiket a vizsgálatot végzők nem tartottak alkalmasnak a K-vitamin antagonista-kezelésre, naponta kétszer 5 mg (vagy kiválasztott betegeknél naponta kétszer 2,5 mg [6,4%], lásd 4.2 pont) apixabán- vagy acetilszalicilsav-kezelésre randomizáltak. Az acetilszalicilsavat a vizsgálatot végző megítélése szerint napi egyszeri 81 mg-os (64%), 162 mg-os (26,9%), 243 mg-os (2,1%) vagy 324 mg-os (6,6%) adagban adták. A betegek átlagosan 14 hónapig kapták a vizsgált hatóanyagot. Az átlagéletkor 69,9 év, az átlagos
CHADS2 pontszám 2,0 volt, és a betegek 18,9%-ának volt korábban stroke-ja vagy TIA-ja.
Az AVERROES-vizsgálatban a K-vitamin antagonista-kezelésre való alkalmatlanság gyakori okai közé tartozott az INR-értékek kívánt intervallumban való tartásának képtelensége vagy annak valószínűtlensége (42,6%), az, hogy a beteg visszautasította a K-vitamin antagonistával végzett kezelést (37,4%), a CHADS2-pontszám = 1 és az orvos nem javasolta a K-vitamin antagonista-kezelést (21,3%), nem lehetett megbízni abban, hogy a beteg betartja a K-vitamin antagonista mellé kapott gyógyszerekre vonatkozó utasításokat (15,0%), valamint az, hogy a dózis sürgős megváltoztatása esetén nehéz vagy várhatóan nehéz elérni a beteget (11,7%).
A független Adatfigyelő bizottság ajánlása alapján az AVERROES-vizsgálatot idő előtt leállították, mert egy elfogadható biztonságossági profil mellett egyértelmű bizonyíték volt a stroke és a szisztémás embolizáció csökkenésére.
Az AVERROES-vizsgálatban a kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyásának összesített aránya 1,5% volt az apixabán és 1,3% volt az acetilszalicilsav esetén.
A vizsgálatban az apixabán az acetilszalicilsavhoz képest statisztikailag szignifikánsan jobb volt a stroke (haemorrhagiás, ischaemiás vagy nem meghatározott) vagy szisztémás embolizáció prevenció elsődleges végpontban (lásd 6. táblázat).
6. táblázat: Legfontosabb hatásossági végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az AVERROES-vizsgálatban

Apixabán N = 2807 n (%/év)
Acetilszalicilsav
N = 2791 n (%/év)
Relatív hazárd
(95%-os CI)
p-érték
Stroke vagy szisztémás embolizáció*
51 (1,62)
113 (3,63)
0,45 (0,32; 0,62)
<0,0001
Stroke

Ischaemiás vagy nem meghatározott
43 (1,37)
97 (3,11)
0,44 (0,31; 0,63)

Haemorrhagiás
6 (0,19)
9 (0,28)
0,67 (0,24; 1,88)

Szisztémás embolizáció
2 (0,06)
13 (0,41)
0,15 (0,03; 0,68)

Apixabán N = 2807 n (%/év)
Acetilszalicilsav
N = 2791 n (%/év)
Relatív hazárd
(95%-os CI)
p-érték
Stroke, szisztémás embolizáció, MI vagy vascularis eredetű halál*
132 (4,21)
197 (6,35)
0,66 (0,53; 0,83)
0,003
Myocardialis infarctus
24 (0,76)
28 (0,89)
0,86 (0,50; 1,48)

Vascularis eredetű halál
84 (2,65)
96 (3,03)
0,87 (0,65; 1,17)

Összmortalitás
111 (3,51)
140 (4,42)
0,79 (0,62; 1,02)
0,068
* A vizsgálatban előforduló általános I-es típusú hiba kiküszöbölése érdekében egy szekvenciális vizsgálati stratégia szerint értékelték. Másodlagos végpont.
A nagyfokú vérzés előfordulási gyakoriságában nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az apixabán és az acetilszalicilsav között (lásd 7. táblázat).
7. táblázat: Vérzéses események pitvarfibrilláló betegeknél az AVERROES-vizsgálatban

Apixabán N = 2798 n (%/év)
Acetilszalicilsav
N = 2780 n (%/év)
Relatív hazárd (95%-os CI)
p-érték
Nagyfokú*
45 (1,41)
29 (0,92)
1,54 (0,96; 2,45)
0,0716
Végzetes kimenetelű, n
5 (0,16)
5 (0,16)

Intracranialis, n
11 (0,34)
11 (0,35)

Nagyfokú +
CRNM
140 (4,46)
101 (3,24)
1,38 (1,07; 1,78)
0,0144
Összes
325 (10,85)
250 (8,32)
1,30 (1,10; 1,53)
0,0017
*A nagyfokú vérzést az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH - Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) kritériumai szerint definiálták. Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés.
NVAF betegek ACS-sel és/vagy PCI beavatkozással
Az AUGUSTUS egy nyílt, randomizált, kontrollos, 2×2 faktoriális elrendezésű vizsgálat volt, amelybe
4614 NVAF beteget vontak be, akik ACS-ben szenvedtek (43%) és/vagy akiknél PCI-t végeztek (56%). Minden beteg háttérkezelésként P2Y12-gátló kezelésben (klopidogrel: 90,3%) részesült a helyi szokásos ellátásnak megfelelően.
A betegeket az ACS és/vagy PCI után legfeljebb 14 nappal randomizálták napi kétszer 5 mg apixabánra (vagy naponta kétszer 2,5 mg-ra, ha kettő vagy több dóziscsökkentési feltétel is teljesült; 4,2% kapott alacsonyabb dózist) vagy K-vitamin-antagonistára, valamint acetilszalicilsavra (napi egyszer 81 mg) vagy placebóra. Az átlagéletkor 69,9 év volt, a randomizált betegek 94%-ánál a CHA2DS2-VASc pontszám > 2 volt és 47%-ánál a HAS-BLED pontszám > 3 volt. A K-vitaminantagonistára randomizált betegek esetében a terápiás tartományban (INR 2-3) eltöltött időtartam 56% volt, a TTR alatti idő 32% és a TTR feletti idő 12% volt.
Az AUGUSTUS vizsgálat elsődleges célja a biztonságosság felmérése volt, és az elsődleges végpont az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés volt. Az apixabán és a K-vitamin-antagonista összehasonlításában az elsődleges biztonságossági végpont az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés a 6. hónapra 241 (10,5%) betegnél következett be az apixabán-karon, illetve 332 (14,7%) betegnél a K-vitamin-antagonista karon (relatív hazárd 0,69, 95%-os CI: 0,58, 0,82; 2 oldalas p < 0,0001 a non-inferioritás és p < 0,0001 a szuperioritás tekintetében). A K-vitamin-antagonista esetén a TTR szerinti alcsoportok azt mutatták, hogy a legmagasabb vérzési arány a TTR legalacsonyabb kvartilisére volt jellemző. A vérzés aránya hasonló volt apixabán és a TTR legmagasabb kvartilise esetében.
Az acetilszalicilsav és a placebo összehasonlításában a 6. hónapban az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés elsődleges biztonságossági végpontja 367 (16,1%) betegnél következett be az acetilszalicilsav-karon és 204 (9,0%) betegnél a placebokaron (relatív hazárd 1,88, 95%-os CI: 1,58- 2,23; 2 oldalas p < 0,0001).
Számszerűen, az apixabánnal kezelt betegek közül 157-nél (13,7%) fordult elő súlyos vagy CRNM vérzés az acetilszalicilsav-karon és 84 (7,4%) betegnél a placebokaron. A K-vitamin-antagonistával kezelt betegek közül 208-nál (18,5%) fordult elő súlyos vagy CRNM vérzés az acetilszalicilsav-karon és 122 (10,8%) betegnél a placebokaron.
Az egyéb kezelési hatásokat a vizsgálat másodlagos célkitűzéseként értékelték, összetett végpontokkal.
Az apixabán és a K-vitamin-antagonista összehasonlításában a halálozás és az ismételt hospitalizáció összetett végpontja az apixabánnal kezelt betegek közül 541-nél (23,5%), míg a K-vitaminantagonistával kezeltek közül 632-nél (27,4%) fordult elő. A halálozás és az ischaemiás esemény (stroke, myocardialis infarctus, stent thrombosis vagy sürgős revascularisatio) összetett végpontja az apixabánnal kezelt betegek közül 170-nél (7,4%), míg a K-vitamin-antagonistával kezeltek közül 182-nél (7,9%) fordult elő.
Az acetilszalicilsav és a placebo összehasonlításában a halálozás és az ismételt hospitalizáció összetett végpontja az acetilszalicilsavval kezelt betegek közül 604-nél (26,2%), míg a placebóval kezeltek közül 569-nél (24,7%) fordult elő. A halálozás és az ischaemiás esemény (stroke, myocardialis infarctus, stent thrombosis vagy sürgős revascularisatio) összetett végpontja az acetilszalicilsavval kezelt betegek közül 163-nál (7,1%), míg az placebóval kezeltek közül 189-nél (8,2%) fordult elő.
Kardioverzióban részesülő betegek
Az EMANATE egy nyílt, multicentrikus vizsgálat volt, amelybe 1500 beteget vontak be, akik nem kaptak korábban oralis antikoagulánst vagy kevesebb mint 48 órája kaptak előkezelést, és akiket NVAF miatt kardioverzióra jegyeztek elő. A betegeket 1 : 1 arányban randomizálták apixabánra vagy a heparinra és/vagy K-vitamin- antagonistára a cardiovascularis események megelőzése érdekében. Elektromos és/vagy gyógyszeres kardioverziót végeztek legalább 5 adag, naponta kétszeri 5 mg os apixabán után (vagy naponta kétszeri 2,5 mg után a kiválasztott betegeknél [lásd 4.2 pont]), illetve legalább 2 órával egy 10 mg os feltöltő dózist követően (vagy 5 mg feltöltő dózis után a kiválasztott betegeknél [lásd 4.2 pont]), amennyiben hamarabb szükség volt a kardioverzió elvégzésére. Az apixabán csoportban 342 beteg kapott feltöltő dózist (331 beteg kapott 10 mg-os adagot és 11 beteg kapott 5 mg-os adagot).
Nem fordult elő stroke (0%) az apixabán-csoportban (n = 753), és 6 (0,80%) stroke fordult elő a heparin és/vagy K-vitamin- antagonista csoportban (n = 747; relatív kockázat 0,00, 95% os CI: 0,00, 0,64). Valamely okból elhalálozás az apixabán csoportban 2 betegnél (0,27%) fordult elő, a heparin és/vagy K-vitamin- antagonista csoportban pedig 1 betegnél (0,13%). Nem jelentettek szisztémás embóliás eseményt.
Az apixabán csoportban 3 betegnél (0,41%) fordult elő súlyos vérzés és 11 betegnél (1,50%) klinikailag jelentős, nem súlyos vérzési esemény, a heparin és/vagy K-vitamin- antagonista csoportban pedig ezek sorrendben 6 betegnél (0,83%), illetve 13 betegnél (1,80%) fordultak elő.
Ez a feltáró vizsgálat összemérhető hatásosságot és biztonságosságot mutatott az apixabán és a heparin és/vagy K-vitamin- antagonista csoportban a kardioverzió esetén.
Az MVT kezelése, a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt) A klinikai programot (AMPLIFY: apixabán versus enoxaparin/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixabán versus placebo) úgy tervezték, hogy igazolja az MVT és/vagy PE kezelésére adott apixabán hatásosságát és biztonságosságát (AMPLIFY), illetve az MVT és/vagy PE 6-12 hónapig tartó antikoaguláns kezelése után, az MVT és/vagy a PE kiújulásának megelőzésére adott, kiterjesztett kezelés hatásosságát és biztonságosságát (AMPLIFY-EXT). Mindkét vizsgálat randomizált, párhuzamos csoportú, kettős vak, nemzetközi vizsgálat volt, amit tünetekkel járó, proximalis típusú mélyvénás thrombosisos vagy tünetekkel járó pulmonalis emboliás betegek bevonásával végeztek. Az összes fontosabb biztonságossági és hatásossági végpontot egy független bíráló bizottság, a kapott kezelést nem ismerve ítélte meg.
AMPLIFY vizsgálat
Az AMPLIFY-vizsgálatba összesen 5395 beteget randomizáltak 7 napig tartó, naponta kétszer 10 mg per os apixabán kezelésre, amit 6 hónapig naponta kétszer 5 mg per os apixabán követett, vagy pedig legalább 5 napig tartó (amíg az INR ? 2), naponta kétszer 1 mg/kg subcutan enoxaparinnal és 6 hónapig tartó per os warfarinnal (elérendő INR-tartomány 2,0-3,0) végzett kezelésre.
Az átlagéletkor 56,9 év volt, és a randomizált betegek 89,8%-ának volt ok nélküli VTE eseménye. A warfarinra randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR 2,0-3,0) eltöltött időtartam (time in therapeutic range - TTR) átlagos aránya 60,9% volt. Az apixabánnal a vizsgálati centrumokra jellemző, különböző TTR-szintektől függetlenül csökkent a szimptomatikus VTE események kiújulása és a VTE-vel összefüggő halálozás. A centrumnak megfelelő legfelső TTR kvartilisben az apixabánnal 0,79 (95%-os CI: 0,39; 1,61) volt a relatív kockázat az enoxaparin/warfarin kezeléshez képest.
A vizsgálatban kimutatták, hogy az apixabán non-inferior volt az enoxaparin/warfarin kezeléshez képest a kombinált elsődleges végpontban, melynek összetevői: az igazolt, recidív szimptomatikus VTE (nem halálos MVT vagy nem halálos PE) és a VTE-vel összefüggő halálozás (lásd 8. táblázat).
8. táblázat: Az AMPLIFY vizsgálat hatásossági eredményei

Apixabán
N = 2609 n (%)
Enoxaparin/Warfar in
N = 2635 n (%)
Relatív kockázat (95%-os CI)
VTE vagy VTE-vel összefüggő halálozás
59 (2,3)
71 (2,7)
0,84 (0,60; 1,18)*
MVT
20 (0,7)
33 (1,2)

PE
27 (1,0)
23 (0,9)

VTE-vel összefüggő halálozás
12 (0,4)
15 (0,6)

VTE vagy összmortalitás
84 (3,2)
104 (4,0)
0,82 (0,61; 1,08)
VTE vagy CV
eredetű halálozás
61 (2,3)
77 (2,9)
0,80 (0,57; 1,11)
VTE, VTE-vel összefüggő halálozás vagy nagyfokú vérzés
73 (2,8)
118 (4,5)
0,62 (0,47; 0,83)
* Non-inferior az enoxaparin/warfarin kezeléshez képest (p-érték < 0,0001)
Az apixabánnak a VTE kezdeti kezelésében mutatott hatásossága egybehangzó volt a PE [relatív kockázat 0,9; 95%-os CI (0,5; 1,6)] vagy MVT [relatív kockázat 0,8; 95%-os CI (0,5; 1,3)] miatt kezelt betegeknél. Az egyes alcsoportokban mutatott hatásossága - így az életkor, a nem, a testtömegindex (BMI), a vesefunkció, a kezelt PE-index nagysága, a mélyvénás thrombosist okozó thrombus lokalizációja vagy a korábbi parenterális heparinkezelés szerint - általában konzekvens volt.
Az elsődleges biztonságossági végpont a nagyfokú vérzés volt. A vizsgálatban az apixabán statisztikailag jobbnak bizonyult az elsődleges biztonságossági végpontban, mint az enoxaparin/warfarin [relatív kockázat 0,31; 95%-os konfidencia intervallum (0,17; 0,55), p-érték < 0,0001] (lásd 9. táblázat).
9. táblázat: Az AMPLIFY vizsgálat vérzési eredményei

Apixabán
N = 2676 n (%)
Enoxaparin/
Warfarin
N = 2689 n (%)
Relatív kockázat (95%-os CI)
Nagyfokú
15 (0,6)
49 (1,8)
0,31 (0,17; 0,55)
Nagyfokú + CRNM
115 (4,3)
261 (9,7)
0,44 (0,36; 0,55)
Kisfokú
313 (11,7)
505 (18,8)
0,62 (0,54; 0,70)
Összes
402 (15,0)