Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Inhalációs por. A többadagos inhalátor fehér vagy majdnem fehér port tartalmaz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóChiesi Pharmaceuticals GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A szelepen keresztül kilépő minden egyes 10 mg-os adag inhalációs por 100 mikrogramm vízmentes beklometazon-dipropionátot és 6 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrátot tartalmaz. Ez 81,9 mikrogramm vízmentes beklometazon-dipropionát és 5 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrát belégzésnek felel meg bejutatott (a szájfeltétből távozó) adagonként. Ismert hatású segédanyag: minden adag 9,9 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát (kis mennyiségben tejfehérjét tartalmaz), magnézium-sztearát. Javallat4.1 Terápiás javallatok Asztma A Foster Nexthaler az asztma rendszeres kezelésére javallott, minden olyan esetben, ahol kombinált készítmény (inhalációs kortikoszteroid és hosszú hatású béta2-agonista) alkalmazása megfelelő: * azoknál a betegeknél, akiknek az állapota nem stabilizálható kortikoszteroidokkal és "szükség szerinti" rövid hatású béta2-agonistákkal, vagy * azoknál a betegeknél, akiket már megfelelő módon kezelnek inhalációs kortikoszteroidokkal és hosszú hatású béta2-agonistákkal. A Foster Nexthaler felnőttek kezelésére javallott. Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) Súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegek (a FEV1 érték kisebb, mint a várható normál érték 50%-a) tüneti kezelésére, akiknek a kórtörténetében ismételt exacerbációk szerepelnek, és akiknél a rendszeres hosszú hatású hörgőtágító terápia ellenére is kifejezett tünetek állnak fenn. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Foster Nexthaler inhalációs használatra való. Asztma A Foster Nexthaler az asztma kezdeti kezelésére nem javasolt. A Foster Nexthaler adagolását egyénileg, a betegség súlyossági fokának megfelelően kell beállítani. Ezt nemcsak a kombinációs kezelés bevezetésekor, hanem az adagolás módosításakor is figyelembe kell venni. Ha egy adott beteg eltérő adagot igényel, mint amiket a kombinációs inhalátor tartalmaz, akkor felírhatók a megfelelő dózisú béta2-agonistát, és/vagy kortikoszteroidokat külön-külön tartalmazó inhalátorok. Az extra finomságú részecskeméret miatt az adagot azoknál a betegeknél is be kell állítani, akiket nem extra finom részecskeméretű inhalációs készítményről állítottak át. Ilyen készítményről történő átállítás során figyelembe kell venni, hogy a Foster Nexthaler inhalációs porban található beklometazon-dipropionát ajánlott napi adagja kevesebb, mint a nem extra finom részecskeméretű beklometazon-dipropionátot tartalmazó készítmények esetében, és az adagolást a beteg egyéni igényeinek megfelelően kell módosítani. Mindazonáltal a korábban Foster túlnyomásos inhalációs oldatot alkalmazó betegek Foster Nexthaler használatára való átállításánál a dózis módosítása nem szükséges. Kétféle kezelési stratégia választható: A. Fenntartó terápia: A Foster Nexthaler rendszeresen, fenntartó terápiaként alkalmazható, szükség esetén gyors hatású bronchodilatátorral kiegészítve. B. Fenntartó és rohamoldó terápia: A Foster Nexthaler a rendszeres, fenntartó terápiaként történő alkalmazás mellett az asztma tüneteinek rosszabbodása esetén rohamoldóként is használható. A. Fenntartó terápia A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy mindig tartsák maguknál gyors hatású bronchodilatátorukat, amit asztmás roham esetén bármikor használhatnak. Javasolt adagolás 18 éves és idősebb felnőtteknek: 1 vagy 2 belégzés naponta kétszer. A maximális adag napi 4 belégzés. B. Fenntartó és rohamoldó terápia A betegek az állandó napi fenntartó Foster Nexthaler-adagjukat használják, emellett az asztma tünetek rosszabbodása esetén további, szükség szerinti, Foster Nexthaler-adagokat alkalmazhatnak. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy mindig tartsanak maguknál Foster Nexthaler-t, hogy szükség esetén rohamoldóként is tudják alkalmazni. A Foster Nexthaler fenntartó és rohamoldó terápia alkalmazása különösen megfontolandó azoknál a betegeknél: - akiknek nem teljesen kontrollált az asztmájuk és rohamoldó használatára szorulnak, - akiknek a kórelőzményében orvosi ellátást igénylő asztma-exacerbáció szerepel. Azoknál a betegeknél, akik gyakran alkalmazzák a Foster Nexthaler-t rohamoldóként, a dózisfüggő mellékhatásokat szorosan ellenőrizni kell. Javasolt adagolás 18 éves és idősebb felnőtteknek: A javasolt fenntartó adag 1 belégzés naponta kétszer (egy belégzés reggel és egy belégzés este). Az asztmás tünetek rosszabbodása esetén javasolt egy további belégzés. Amennyiben a tünetek néhány perc elteltével sem javulnak, egy további belégzése javasolt. A naponta maximálisan alkalmazható dózis 8 belégzés. Azoknak a betegeknek, akik gyakori rohamoldó gyógyszerhasználatra szorulnak, feltétlenül javasolni kell, hogy forduljanak orvoshoz. Állapotukat és a fenntartó kezelést újra kell értékelni. Javasolt adagolás gyermekeknek és 18 év alatti serdülőknek: A Foster Nexthaler biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és a betöltött 18 évnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. A Foster Nexthaler 5 - betöltött 12 év közötti gyermekeknél nem alkalmazható biztonságossági megfontolások alapján. Erre a korcsoportra vonatkozó adatok az 5.1 és 5.2 pontban találhatók. A 12 és betöltött 18 év közötti serdülőkre vonatkozó, jelenleg rendelkezésre álló klinikai adatok a 4.8 és 5.1 pontokban találhatók, de nincsen javallat az adagolásra vonatkozóan. A kezelés ideje alatt rendszeres orvosi ellenőrzés szükséges, hogy az adagolás optimális maradjon és változtatása kizárólag orvosi utasításra történjen. A dózist arra a legalacsonyabb szintre kell beállítani, ami még hatásosan enyhíti a tüneteket. Amennyiben a tünetek a legkisebb ajánlott dózissal is enyhíthetők, a következő dóziscsökkentő lépés lehet az áttérés csak kortikoszteroidot tartalmazó inhalátorra. A betegeknek tanácsos a Foster Nexthaler mindennapi alkalmazása még tünetmentes állapotban is. COPD Javasolt adagolás 18 éves és a feletti felnőtteknek: Naponta kétszer 2 belégzés. Különleges betegcsoportok Idős betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél a Foster Nexthaler alkalmazására vonatkozó klinikai adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 5.2 pont). Alkalmazás A Nexthaler belélegzéssel működtethető inhalátor. Közepesen súlyos és súlyos asztmás és COPD-ben szenvedő betegekről kimutatták, hogy képesek a dózis felszabadításához szükséges belégzési légáramlást generálni (lásd 5.1 pont). Az inhalációs por tüdőbe jutása a Nexthaler inhalátor alkalmazásával a légáramlás mértékétől független abban az áramlási tartományban, ami ennél a betegcsoportnál az inhalátoron keresztüli belégzés során jellemző. A kezelés sikeressége érdekében alapvető fontosságú a Nexthaler inhalátor helyes használata. A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy figyelmesen olvassa el a betegtájékoztatót és kövesse az abban leírt utasításokat. A felíró kezelőorvos számára az inhalátor használatára vonatkozó utasítások alább találhatók. A dózisszámláló ablakban feltüntetett dózisok száma nem csökken, ha a beteg anélkül zárja le a fedelet, hogy belélegzett volna egy adagot az inhalátorból. A betegeknek fel kell hívni a figyelmét arra, hogy csak akkor nyissa ki az inhalátor fedelét, amikor szükséges. Ha a beteg kinyitotta az inhalátor fedelét, de abból nem lélegzett be, majd lezárta a fedelet, a kimért adag visszakerül az inhalátor port tartalmazó tartályba és a következő kimért adag biztonságosan belélegezhető. Fontos, hogy a beteg a készülék minden használata után öblítse ki a száját vízzel, vagy gargalizáljon, vagy mosson fogat (lásd 4.4 pont). A NEXTHALER INHALÁTOR HASZNÁLATI ÚTMUTATÓJA A Foster Nexthaler két kiszerelésben érhető el: * 120 belégzést tartalmazó inhalátor * 180 belégzést tartalmazó inhalátor A. A csomagolás tartalma A csomagolás tartalmát a 6.5 pont részletezi. Ha a csomagolás tartalma nem egyezik meg 6.5 pontban leírtakkal, vigye vissza az inhalátort oda, ahol vásárolta és szerezzen be egy újat. B. Általános előírások és figyelmeztetések * Ne vegye ki az inhalátort a védőtasakból, ha nem azonnal akarja használni. * Az inhalátort csak az előírtaknak megfelelően használja. * Tartsa a fedelet mindaddig zárva, amíg nem kell használnia az inhalátort. * Amikor nem használja az inhalátort, tárolja tiszta, száraz helyen. * Semmilyen okból ne próbálja szétszedni az inhalátort. C. A Nexthaler inhalátor fő jellemzői 120 adagos Amennyiben 120 belégzést (adagot) tartalmazó inhalátort használ 180 adagos Amennyiben 180 belégzést (adagot) tartalmazó inhalátort használ Három egyszerű lépésben tudja használni a Nexthaler inhalátort: kinyitás, belélegzés, lezárás. D. Új Nexthaler inhalátor használata előtt 1. Nyissa ki a védőcsomagolást és vegye ki az inhalátort. o Ne használja az inhalátort, ha a védőcsomagolás nincs lezárva vagy sérült - vigye vissza és szerezzen be helyette egy másikat. o Használja a dobozon található matricát, hogy feljegyezze rá a védőcsomagolás kibontásának dátumát. 2. Ellenőrizze az inhalátort. o Ha az inhalátor törött vagy sérült, vigye vissza oda, ahol vette és szerezzen be egy újat. 3. Ellenőrizze az adagszámláló ablakot. Ha új az inhalátora, a 120-as vagy 180-as számot kell látnia a számláló ablakban. o Ne használja az új inhalátort, ha a számláló ablak kevesebbet mutat, mint "120" vagy "180"- vigye vissza és szerezzen be egy új inhalátort. 120 adagos Amennyiben 120 belégzést (adagot) tartalmazó inhalátort használ 180 adagos Amennyiben 180 belégzést (adagot) tartalmazó inhalátort használ E. Hogyan használja a Nexthaler inhalátort * Ha nem biztos abban, hogy megfelelően kapja az adagját, keresse fel kezelőorvosát, vagy gyógyszerészét. * Ha nem biztos abban, hogy az adagszámláló jelzett az inhalációt követően, várja meg a következő inhaláció időpontját és akkor inhaláljon. Ne alkalmazzon pótló inhalációt. E.1 Kinyitás 1. Tartsa az inhalátort álló helyzetben. 2. Ellenőrizze a megmaradt adagok (inhalációk) számát: bármilyen szám 1 és 120 vagy 180 között azt jelenti, hogy maradt még adag a tartályban. o Ha az adagszámláló ablak "0"-t mutat, az inhalátor üres - dobja ki és vegyen elő egy újat. 3. Nyissa ki teljesen a fedelet. 120 adagos Amennyiben 120 belégzést (adagot) tartalmazó inhalátort használ 180 adagos Amennyiben 180 belégzést (adagot) tartalmazó inhalátort használ 4. Inhalálás előtt fújja ki a levegőt amennyire tudja, mindaddig, míg nem kényelmetlen. o Ne lélegezzen ki az inhalátoron keresztül. E.2 Belélegzés Amennyiben lehetséges, ülő vagy álló helyzetben, de mindig egyenes testtartásban kell elhelyezkednie a készülék használata közben. 1. Emelje az inhalátort a szájához és helyezze a szájrészt az ajkai közé. o Ne takarja el a szellőzőnyílást, miközben tartja az inhalátort. o Ne lélegezzen a szellőzőnyíláson keresztül. 2. Vegyen egy gyors, mély levegőt a száján keresztül. o Az adag belélegzése közben valamilyen ízt érezhet. o Az adag belélegzése közben kattanást hallhat vagy érezhet. o Ne lélegezzen az orrán keresztül. o A gyógyszer belégzése közben ne vegye ki az inhalátort ajkai közül. 3. Vegye ki az inhalátort a szájából. 4. Tartsa bent a levegőt 5-10 másodpercig, ameddig kényelmes Önnek. 5. Lassan lélegezzen ki. o Ne lélegezzen ki az inhalátoron keresztül. E.3 Lezárás 1. Állítsa az inhalátort álló helyzetbe és teljesen zárja le a fedelet. 2. Ellenőrizze, hogy az adagszámlálón eggyel csökkent-e a szám. 120 adagos Amennyiben 120 belégzést (adagot) tartalmazó inhalátort használ 180 adagos Amennyiben 180 belégzést (adagot) tartalmazó inhalátort használ 3. Ha még egy inhalációra van szüksége, ismételje meg E.1-től E.3-ig a lépéseket. F. Tisztítás * Rendes körülmények között nem szükséges tisztítani az inhalátort. * Amennyiben szükséges a tisztítás, inhalálás után egy száraz ruhával vagy zsebkendővel törölje át. o Ne használjon vizet vagy egyéb folyadékot az inhalátor tisztítására, tartsa szárazon. G. Tárolás és megsemmisítés A gyógyszer tárolásával és megsemmisítésre vonatkozó utasításokkal kapcsolatban, lásd a 6.4 és 6.6 pontokat. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival a beklometazon-dipropionáttal, formoterol-fumarát-dihidráttal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A kezelés leállításakor az adagot fokozatosan kell csökkenteni; nem javasolt a kezelés hirtelen abbahagyása, felfüggesztése. Az asztma kezelése általában lépcsőzetesen felépített program keretében történik, a beteg állapotának alakulását klinikai és légzésfunkciós vizsgálatokkal kell ellenőrizni. Amennyiben a beteg a kezelést hatástalannak találja, kérje ki kezelőorvosa véleményét. Az akut hörgőtágítók gyakoribb használata az állapot romlására utal, ilyenkor az asztma kezelését felül kell vizsgálni. Az asztmakontrollban bekövetkező hirtelen és progresszív rosszabbodás potenciálisan életveszélyes, ezért a beteg azonnali orvosi ellenőrzésre szorul. Meg kell fontolni a kortikoszteroid-adag növelését akár inhalációs, akár oralis formában, illetve fertőzés gyanúja esetén az antibiotikus kezelés megkezdését. Az asztma fellángolása, illetve jelentős vagy akut rosszabbodása alatt nem javasolt a Foster Nexthaler-kezelés megkezdése. A Foster Nexthaler-kezelés alatt asztmával összefüggő, súlyos mellékhatások és fellángolások fordulhatnak elő. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha a Foster Nexthaler-kezelés mellett az asztma tünetei nem javulnak vagy rosszabbodnak, folytassák a kezelést, de mindenképpen keressék fel kezelőorvosukat. Mint minden inhalációs terápia során, ritkán előfordulhat paradox bronchospasmus, ami közvetlenül az adag belégzése után fokozódó sípoló légzéssel, köhögéssel és légszomjjal jelentkezik. Ezt azonnal gyors hatású inhalációs hörgőtágítóval kell kezelni. Ilyen esetekben a Foster Nexthaler-kezelést azonnal fel kell függeszteni, fel kell mérni a beteg állapotát, és szükség szerint alternatív terápiát kell beállítani. A Foster Nexthaler nem alkalmazható az asztma kezdeti kezelésében. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy mindig tartsák maguknál az akut asztmás roham kezelésére alkalmas, gyors hatású hörgőtágítójukat, akár a Foster Nexthaler-t (azok a betegek, akik a Foster Nexthaler-t fenntartó és rohamoldó terápiaként is alkalmazzák), akár egy másik gyors hatású bronchodilatátort (azok a betegek, akik a Foster Nexthaler-t csak fenntartó terápiaként alkalmazzák). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a Foster Nexthaler-t minden nap az előírtak szerint alkalmazzák, még akkor is, ha tünetmentesek. A rohamoldó Foster Nexthaler-adagokat csak meglévő tünetek esetén szabad belélegezni, és nem alkalmazhatók rendszeresen, megelőzés céljából, pl. fizikai terhelés előtt. Ilyen esetekben külön gyors hatású hörgőtágító alkalmazása megfontolandó. Amint sikerült kontrollálni az asztma tüneteit, meg kell fontolni a Foster Nexthaler dózisának fokozatos csökkentését. A kezelés leépítésekor nagyon fontos a betegek rendszeres ellenőrzése. A Foster Nexthaler legalacsonyabb hatásos dózisát kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Pneumonia COPD-s betegeknél Az inhalációs kortikoszteroid kezelésben részesülő COPD-s betegeknél a pneumonia incidenciájának növekedését figyelték meg, beleértve a kórházi kezelést igénylő eseteket is. Néhány bizonyíték a pneumonia megnövekedett kockázatára utal nagyobb szteroid dózisokat alkalmazó betegeknél, de ezt nem támasztotta alá egyértelműen az összes vizsgálat. Nincsen egyértelmű klinikai bizonyíték arra, hogy az inhalációs kortikoszteroidokat tartalmazó gyógyszerek között különbség van a pneumonia kockázatának mértékében. Az orvosoknak szem előtt kell tartaniuk a pneumonia lehetséges kialakulását COPD-s betegeknél, mert az ilyen fertőzések klinikai tüneteit a COPD exacerbatiói elfedhetik. A pneumonia kockázati tényezői COPD-s betegek esetében a dohányzás, előrehaladott kor, alacsony testtömegindex (BMI) és súlyos COPD. Szisztémás hatások minden inhalációs kortikoszteroid esetében előfordulhatnak, különösen, ha azokat nagy dózisban, hosszú időn keresztül alkalmazzák. E hatások előfordulásának valószínűsége sokkal kisebb inhalációs kezelés esetén, mint oralisan adott kortikoszteroidok esetében. A lehetséges szisztémás hatások közé tartoznak: Cushing-szindróma, cushingoid küllem, mellékvesekéreg-szuppresszió, gyermekek és serdülők növekedésbeli elmaradása, a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése, cataracta és glaucoma, és még ritkábban különböző pszichológiai és viselkedésbeli hatások, mint pl. pszichomotoros hiperaktivitás, alvászavarok, szorongás, depresszió vagy agresszió (különösen gyermekeknél). Ezért fontos, hogy az inhalációs kortikoszteroid dózisát arra a lehető legalacsonyabb szintre titrálják, amellyel az asztma hatásos kontrollja még fenntartható. A betegek elhúzódó, nagy dózisú inhalációs kortikoszteroiddal történő kezelése mellékvesekéreg-szuppressziót és akut mellékvese-krízist okozhat. 16 évesnél fiatalabb gyermekek esetén a javasoltnál magasabb adagú beklometazon-dipropionát alkalmazása különösen nagy kockázatot jelent. A potenciálisan akut mellékvese-krízist kiváltó helyzetek közé tartozik a trauma, a sebészeti beavatkozás, a fertőzés vagy a dózis gyors csökkentése. A megjelenő tünetek általában bizonytalanok, előfordulhat pl. anorexia, abdominális fájdalom, súlycsökkenés, fáradtság, fejfájás, hányinger, émelygés, hányás, alacsony vérnyomás, csökkent éberségi szint, hypoglycaemia és görcsroham. Stressz, illetve elektív sebészeti beavatkozások idején mérlegelni kell a kezelés kiegészítését szisztémás kortikoszteroiddal. Azoknál a betegeknél, akiket oralis kortikoszteroid-terápiáról inhalációs terápiára állítanak át, még sokáig megmaradhat a mellékvesekéreg csökkent rezerv kapacitásának kockázata. Ez a kockázat azoknál a betegeknél is fennállhat, akik korábban nagy adagú sürgősségi kortikoszteriod-terápiában részesültek, vagy tartós kezelésként magas dózisú inhalációs kortikoszteroidot kaptak. A reziduális károsodás lehetőségére mindig gondolni kell sürgősségi helyzetekben vagy stresszel járó elektív szituációkban, ilyenkor mérlegelni kell megfelelő kortikoszteroid adását. A mellékvese-károsodás mértékének megítéléséhez, elektív beavatkozások előtt, szükség lehet specialista közreműködésére. A Foster Nexthaler-kezelést körültekintően kell végezni aktív vagy lappangó tuberculosisban, illetve légúti gombás és vírusos fertőzésekben szenvedő betegeknél. A Foster Nexthaler-t csak fokozott óvatossággal szabad alkalmazni (ami jelentheti a beteg szoros monitorozását is) azon betegeknél, akiknél a következő állapotok valamelyike áll fenn: arrhythmiák, különösen harmadfokú atrioventricularis blokk és tachyarrhythmiák, idiopathiás subvalvularis aorta stenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia, ischaemiás szívbetegség, súlyos szívelégtelenség, súlyos artériás magas vérnyomás és aneurysma. Fokozott óvatosság szükséges a QTc-szakasz ismert vagy feltételezett - akár congenitalis, akár gyógyszer okozta (QTc > 0,44 másodperc) - megnyúlásával kezelt betegek esetében. A formoterol önmagában is előidézheti a QTc-szakasz meghosszabbodását. A Foster Nexthaler csak különleges elővigyázatossággal alkalmazható thyreotoxicosisban, diabetes mellitusban, phaeocromocytomában és nem kezelt hypokalaemiában. A béta2-agonistákkal történő kezelés súlyos hypokalaemiát eredményezhet. Súlyos asztma esetén fokozott óvatosság ajánlott, mivel ezt a hatást a hypoxia fokozhatja. Más, potenciálisan hipokalémizáló gyógyszerekkel való együttes kezelés, például xantin-származékok, szteroidok vagy diuretikumok, fokozhatja a hypokalaemia kialakulásának veszélyét (lásd 4.5 pont). Ugyancsak óvatosság szükséges instabil asztmánál, amikor többféle gyors hatású hörgőtágító alkalmazására kerülhet sor. Ezekben az esetekben a szérum káliumszintet ajánlott monitorozni. A formoterol inhalálása a vércukorszint emelkedését okozhatja. Ezért a vércukorszintet a cukorbetegeknél szorosan monitorozni kell. Amennyiben halogénezett anesztetikumokkal terveznek altatást, meg kell bizonyosodni arról, hogy a beteg nem használt Foster Nexthaler-t legalább 12 órával az érzéstelenítés megkezdése előtt, mivel ilyen esetekben fennállhat az arrhythmia kockázata. Az oropharyngealis gombás fertőzés és a dysphonia kockázatának csökkentése érdekében a betegeket figyelmeztetni kell, hogy a felírt inhalációs mennyiség alkalmazása után öblítsék ki a szájukat vízzel, gargarizáljanak vagy mossanak fogat. Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. A laktóz kis mennyiségben tejfehérjét tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert. Látászavar A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a cataracta, a glaucoma vagy olyan ritka betegségek, mint a centralis serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Foster Nexthaler nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A Foster Nexthaler ajánlott maximális adagja egyszeri alkalmazásnál 2 inhaláció. A Foster Nexthaler négy kumulatív inhalációját (összesen 400 mikrogramm beklometazon-dipropionát és 24 mikrogramm formoterol egyszeri adagban alkalmazva) vizsgálták asztmás betegeknél. A halmozott kezelés nem volt klinikailag releváns, rendellenes hatással az életfunkciókra és súlyos mellékhatásokat sem figyeltek meg (lást 4.8 pont). A Foster túlnyomásos inhalációs oldat esetében egészen 12 halmozott dózisig vizsgálták a hatást asztmás betegeken (a teljes mennyiség 1200 mikrogramm beklometazon-dipropionát és 72 mikrogramm formoterol). A kumulatív kezelések nem okozott abnormális hatást az életfunkciók tekintetében és súlyos mellékhatások sem jelentkeztek. A formoterol túladagolása a következő mellékhatásokhoz vezethet, ezek tipikus béta2-adrenerg agonista hatások: hányinger, hányás, fejfájás, tremor, aluszékonyság, palpitatio, tachycardia, ventricularis arrhythmia, megnyúlt QTc-intervallum, metabolikus acidózis, hypokalaemia, hyperglycaemia. A formoterol túladagolása esetén szupportív és tüneti kezelés javasolt. Súlyos esetben kórházi kezelés szükséges. Kardioszelektív béta-adrenerg-blokkoló adása megfontolható, de csak fokozott óvatossággal adható, mivel a béta-adrenerg-blokkoló szerek bronchospasmust válthatnak ki. A szérum káliumszintet monitorozni kell. A beklometazon-dipropionát akut inhalációja az ajánlott mennyiség felett a mellékvese funkciók átmeneti szuppressziójához vezethet. Emiatt nem szükséges sürgősségi kezelés, mivel a mellékvese-működés néhány napon belül helyreáll, amit a plazma kortizol szintjének mérésével lehet ellenőrizni. Ezeknél a betegeknél a kezelést folytatni kell azzal az adaggal, amely elegendő az asztmakontroll fenntartásához. Az inhalációs beklometazon-dipropionát krónikus túladagolása mellékvese-szuppressziót okozhat (lásd 4.4 pont). A mellékvesekéreg kapacitás monitorozása szükséges lehet. A kezelést azzal a dózissal kell folytatni, amely elegendő az asztmakontroll fenntartásához. A Nexthaler inhalátorral adagolt egyszeri, terápiás adagot meghaladó 800 mikrogramm beklometazon-dipropionát, 48 mikrogramm formoterol alkalmazása általában biztonságos és jól tolerálható. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai interakciók A beklometazon-dipropionát (BDP) az észteráz enzimek által elősegített nagyon gyors metabolikus folyamaton megy át. A beklometazon kevésbé függ a CYP3A metabolizmustól, mint néhány más kortikoszteroid, és általánosságban a gyógyszer-kölcsönhatások nem valószínűek; azonban az erős CYP3A-inhibitorok (például ritonavir, kobicisztát) egyidejű alkalmazása során a szisztémás hatások lehetősége nem zárható ki, ezért az ilyen szerek alkalmazása esetén óvatosság és megfelelő ellenőrzés tanácsolt. Farmakodinámiás interakciók A béta-blokkolók használata (beleértve a szemcseppeket is) kerülendő az asztmás betegeknél. Amennyiben a béta-blokkolók alkalmazása elkerülhetetlenül szükséges, a formoterol hatásossága csökken, vagy megszűnik. Egyéb béta-adrenerg készítmények adása potenciálisan additív hatású lehet, ezért a teofillin vagy más béta-adrenerg szerek formoterol melletti alkalmazása során fokozott óvatosság szükséges. Kinidin, dizopiramid, prokainamid, fenotiazinok, egyes antihisztaminok (pl. terfenadin), MAO-gátlók és triciklikus antidepresszánsok együttes alkalmazása a QTc-szakasz megnyúlásával és ventricularis arrhythmia fokozott kockázatával járhat. Az L-dopa, L-tiroxin, oxitocin vagy alkohol formoterollal történő egyidejű alkalmazása ugyancsak gyengítheti a béta2-szimpatomimetikumokkal szembeni cardialis toleranciát. MAO-gátlókkal történő együttes alkalmazás, beleértve az olyan hasonló tulajdonságú vegyületeket, mint pl. furazolidon és prokarbazin, hypertensiv reakciókat válthat ki. Az arrhythmia fokozott kockázata állhat fenn azon betegek esetében, akik a terápia ideje alatt halogénezett szénhidrogénekkel végzett anesztéziában részesülnek. Xantin-származékok, szteroidok vagy diuretikumok egyidejű alkalmazása fokozhatja a béta2-agonisták lehetséges hypokalaemizáló hatását. (lásd 4.4 pont). A hypokalaemia digitálisszal kezelt betegeknél fokozhatja a szívritmuszavarokra való hajlamot. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakoribb mellékhatás a tremor. Egy 12 hetes Foster Nexthaler-rel folyatott klinkai vizsgálatban a tremor csak a legnagyobb napi dózis (napi két alkalmazás) mellett jelentkezett, főként a kezelés elején és gyenge fokú volt. Beteget nem vontak ki tremor miatt a klinikai vizsgálatból. Klinikai vizsgálatok tapasztalatai asztmás betegeknél A Foster Nexthaler biztonságosságát 719 fő, a 12. életévüket betöltött és annál idősebb, különböző súlyosságú asztmában szenvedő beteg részvételével végzett aktív- és placebokontrollos klinikai vizsgálatokban értékelték. Az alábbi táblázatban feltüntetett mellékhatások előfordulási gyakorisága a 12. életévüket betöltött vagy idősebb asztmás betegekre vonatkozik és az alkalmazási előírásban ajánlott adagolásban 8-12 héten át alkalmazott Foster Nexthaler-rel végzett két kulcsfontosságú klinikai vizsgálat biztonságossági megállapításain alapszik. A Foster Nexthaler-rel végzett klinikai vizsgálatok során pszichiátriai tüneteket nem észleltek, de az alábbi táblázatban mégis feltüntetésre kerültek, mint az inhalációs kortikoszteroidok csoportjára jellemző lehetséges mellékhatások. A beklometazon-dipropionát és a formoterol-fumarát-dihidrát fix kombinációjához (Foster Nexthaler) kapcsolódó mellékhatások az alábbi táblázatban vannak szervrendszerek szerint összefoglalva. A mellékhatások gyakoriságának osztályozása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 és < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 és < 1/100), ritka (? 1/10 000 és < 1/1000), nagyon ritka (< 10 000), nem ismert gyakoriságú (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Nemkívánatos hatás Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések nasopharyngitis Nem gyakori oralis candidiasis Nem gyakori pneumonia (COPD-s betegeknél) Gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypertriglyceridaemia Nem gyakori Pszichiátriai kórképek pszichomotoros hiperaktivitás, alvászavarok, szorongás, depresszió, agresszió, viselkedésbeli változások (főként gyermekeknél) Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek homályos látás (lásd 4.4 pont) Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek tremor Gyakori fejfájás Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek tachycardia Nem gyakori sinus bradycardia Nem gyakori angina pectoris Nem gyakori myocardialis ischaemia Nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek torokirritáció, asztma exacerbációja Nem gyakori nehézlégzés Nem gyakori oropharingealis fájdalom Nem gyakori dysphonia Nem gyakori köhögés Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtságérzés Nem gyakori ingerlékenység Nem gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei QT-szakasz megnyúlás az EKG-n Nem gyakori a kortizolmentes vizelet csökkenése Nem gyakori a vér kortizolszintjének csökkenése Nem gyakori a vér káliumszintjének emelkedése Nem gyakori a vércukorszint emelkedése Nem gyakori gyenge r-hullám progresszió az EKG-n Nem gyakori A megfigyelt mellékhatások között azok, amelyek tipikusan a formoterol alkalmazáshoz kapcsolódnak: a tremor, fejfájás, tachycardia, sinus bradycardia, angina pectoris, myocardialis ischaemia és QT-szakasz megnyúlás. A megfigyelt mellékhatások között azok, amelyek a beklometazon-dipropionát alkalmazás tipikus velejárói: a nasopharyngitis, az oralis candidiasis, dysphonia, torokirritáció, ingerlékenység, kortizolmentes vizelet csökkenése, a vér kortizol szintjének csökkenése, a vércukorszint emelkedése. További mellékhatásokat nem figyeltek meg a Foster Nexthaler-rel végzett klinikai vizsgálatokban, azonban jellemzően a beklometazon-dipropionát belélegzésével összefüggésben állnak egyéb gombás szájfertőzések és pneumonia. Ízérzékelési zavarokat esetenként megfigyeltek az inhalációs kortikoszteroid terápia során. A 4.4-es pontban bővebb tájékoztatás található a gombás szájfertőzések, oralis candidiasis és dysphonia kialakulásának megelőzésével kapcsolatban. A belélegzett kortikoszteroidoknak (beklometazon-dipropionát) lehetnek szisztémás hatásai, különösen nagy dózisok hosszabb ideig történő alkalmazása esetén, ilyenek a Cushing-szindróma, cushingoid küllem, mellékvese-szuppresszió, a csontsűrűség csökkenése, a növekedés visszamaradása gyermekeknél és serdülőknél, a glaucoma és a cataracta (lásd a 4.4 pont). További mellékhatásokat nem figyeltek meg a klinikai vizsgálatokban a Foster Nexthaler terápiás adagjainak alkalmazása során, azonban jellemzően a béta2-agonisták, így a formoterol alkalmazása során jelentkezhetnek: palpitatio, pitvarfibrillatio, ventricularis extrasystolék, tachyarrhythmia és potenciálisan súlyos hypokalaemia, a vérnyomás emelkedése/esése. Álmatlanságot, szédülést, nyugtalanságot és szorongást jelentettek esetenként az inhalációs formoterol-terápia során. A formoterol okozhat myalgiát és izomgörcsöket is. Túlérzékenységi reakciókról is beszámoltak, beleértve a bőrkiütést, urticariát, viszketést, erythemát, a szem, arc, ajkak és torok ödémáját. Mint minden inhalációs terápia során, ritkán előfordulhat paradox bronchospasmus, ami közvetlenül az adag beadása után fokozódó sípoló légzéssel, köhögéssel és a légszomjjal jelentkezik (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok nem támasztják alá a Foster Nexthaler 5 - betöltött 12 év közötti gyermekeknél történő biztonságos alkalmazását. Korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a 12 - betöltött18 év közötti serdülőkre vonatkozóan (lásd 4.2, 5.1 és 5.2 pontokat). Egy 12 hetes, felnőtteken és serdülőkön végzett klinikai vizsgálat során, melyben 162 fő 12 és betöltött 18 év közötti, közepes és súlyos asztmában szenvedő beteg kapott Foster Nexthaler-t vagy annak megfelelő túlnyomásos inhalációs oldatot napi 1-2 alkalommal, a serdülőkön jelentkező mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága nem mutatott különbséget a felnőttekéhez képest. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert az fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Adrenerg szerek, inhaláló szerek, formoterol és más obstruktív légúti betegségek elleni szerek. ATC kód: R03A K08 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A Foster Nexthaler kétféle hatóanyagot, beklometazon-dipropionátot és formoterolt tartalmaz száraz por formájában, ami extra finom részecskeméretű aeroszolt képez (átlagos aerodinamikai átmérője (MMAD) 1,4-1,5 mikrométer) és a két hatóanyag együttes depozícióját biztosítja. A Foster Nexthaler aeroszol részecskemérete átlagosan sokkal kisebb, mint a nem extra finom részecskeméretű készítményeké. Radioaktívan jelzett Foster Nexthalerrel kezelt felnőtt asztmás betegek részvételével végzett, depozíciós vizsgálattal igazolták, hogy a gyógyszer jelentős (a névleges adag 42%-ára becsült) része a tüdőben rakódik le, homogén depozícióval a légutakban. Részben ezek az eloszlási jellemzők teszik lehetővé, hogy egy alacsony kortikoszteroid-dózissal olyan megnövelt lokális farmakodinámiás hatás legyen elérhető, amiről kimutatták, hogy ekvivalens a megfelelő túlnyomásos inhalációs oldatnál tapasztaltakkal (lásd lentebb: Klinikai tapasztalatok). A Foster Nexthaler két hatóanyagának a hatásmechanizmusa különböző. Mint más inhalációs kortikoszteroid és béta2-agonista kombinációinál általában, a két hatóanyag additív hatást mutat az asztma exacerbációk csökkentése terén. Beklometazon-dipropionát A beklometazon-dipropionát a javasolt adagban történő belégzés mellett, a glükokortikoidokra jellemző gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a tüdőben és ezáltal mérsékli az asztma tüneteit és az exacerbációkat, miközben kevesebb mellékhatás lép fel, mint szisztémás kortikoszteroid-kezelés esetén. Formoterol A formoterol szelektív béta2-adrenerg-agonista, amely reverzibilis obstruktív légúti betegségek esetén a bronchusok simaizomzatát ellazítja. A hatáskezdet rendkívül gyors, a belélegzést követő 1-3 percen belül megfigyelhető, és hatása az inhalációt követően 12 órán keresztül tart. Klinikai tapasztalatok A Foster Nexthaler inhalációs por két komponensének hatékonyságát három különböző vizsgálatban elemezték, összehasonlítva a 100 mikrogramm/6 mikrogramm túlnyomásos inhalációs oldattal közepesen súlyos és súlyos, perzisztáló asztmás betegekben. Összességében a két inhalátor hatásossága a klinikai gyakorlatban várhatóan azonos, mind az egyszeres, mind a kétszeres napi dózis esetében. Az egyik vizsgálatban az elsődleges cél az inhalált kortikoszteroid-komponens hatásosságának vizsgálata volt a hörgőtágítás mértékének értékelésével (pre-dose FEV1). A 3 hónapos kezelési periódus végén klinikailag szignifikáns javulás volt megfigyelhető a pre-dose FEV1 értékében a kiindulási értékkel összevetve 696, középsúlyos és súlyos, tünetes asztmás beteg esetében, mind a napi 2×1, mind a napi 2×2 dózis esetén, mindkét gyógyszer alkalmazása mellett. A javulás átlagos mértéke legalább 250 ml volt. Egyik adag esetén sem volt klinikailag számottevő különbség a pre-dose FEV1-értékekben a Foster túlnyomásos inhalációs oldatot és a Foster inhalációs port használó csoport között. A reggeli PEF értékekben szignifikáns dózis-válasz volt megfigyelhető. A pre-dose FEV1-et illetően a dózis-válasz nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. Az asztmakontroll mértéke, úgymint a reggeli és esti asztma tünetek és a tünetmentes napok aránya szignifikánsan javult a vizsgálat kezdetétől a kezelési időszak végéig, mindkét gyógyszernél különösen a magasabb adagok esetén. A második vizsgálat során az elsődleges cél a Foster Nexthaler hosszú hatású béta2-agonista komponensének hatásossági elemzése volt. Ebben a vizsgálatban a hörgőtágulás mértékét közvetlenül egy egyszeri belégzést követően, majd 12 órán keresztül sorozatos légzésfunkciós mérésekkel vizsgálták a FEV1 (FEV1 AUC a formoterol hatástartamának legalább 80%-a) változását. A placebóval összevetve a Foster Nexthaler mindkét hatóanyagának egy és négy belégzése szignifikánsan javította a FEV1 AUC0-12-t. A Foster Nexthaler inhalációs por mindkét adagban egyenértékűnek bizonyult a megfelelő túlnyomásos inhalációs oldattal. Statisztikailag szignifikáns dózis-válasz volt igazolható mindkét gyógyszer esetében az kisebb és a nagyobb dózisok között. A harmadik vizsgálatban fix kombinációnként beklometazon-dipropionát/formoterol túlnyomásos inhalációs oldatot alkalmaztak az első 4 héten napi 2×1 inhaláció dózisban, majd a 755 kontrollált asztmás beteget 8 hetes kezelési időtartamra 3 csoportba randomizálták. Az egyik betegcsoport tovább használta az addigi terápiát, a második csoport Foster Nexthaler inhalációs port alkalmazott, a harmadik csoport pedig beklometazon-dipropionát (100 mikrogramm) inhalációs port, mindhárom csoport napi 2×1 dózisban. Az elsődleges cél a reggeli átlagos kilégzési csúcsáramlás (PEF) változásának mérése volt, az induló értéktől végig a teljes kezelési periódus során. A 8 hetes kezelési periódust követően, az elsődleges végpont tekintetében nem volt különbség a két kombinált inhalátor között, emellett mindkettő szignifikánsan jobbnak bizonyult a beklometazon-dipropionát monoterápiánál. Nem mutatkozott különbség a két kombinált inhalátor között az asztma tünetek mérésekor sem, úgymint az asztmakontroll tesztben és a rohamoldó szer használata nélküli napok számában. Egy nyílt, placebokontrollos vizsgálatban igazolták, hogy a Nexthaler inhalátoron keresztül létrehozott belégzési áramlás mértékét nem befolyásolja a páciens életkora, betegsége és a betegség súlyossági foka, így a készítmény aktiválása és tüdőbe juttatása minden beteg számára elérhető. Az elsődleges végpont minden életkorban és betegségcsoportban a készüléket aktiválni képes betegek aránya volt. 89 fő 5-84 év közötti, középsúlyos és súlyos asztmás (FEV1 > 60% ill. ? 60%) és középsúlyos és súlyos COPD-s (FEV1 ? 50% ill. < 50%) beteg vett részt a vizsgálatban. Minden páciens, függetlenül életkortól, betegségtől és a betegség súlyossági fokától képes volt a Nexthaler inhalátor aktiválásához szükséges belégzési áramlást produkálni. Egy kiegészítő, nyílt, placebokontrollos vizsgálatot végeztek, hogy a Foster Nexthalert alkalmazó enyhétől súlyos fokú COPD-ben szenvedő betegeknél akusztikus ellenőrzéssel értékeljék az inhalációs profilt. A vizsgálat elsődleges célja a különböző mértékű légúti korlátozottságban szenvedő COPD-s betegek Nexthaler inhalátoron keresztüli belégzési profiljának értékelése volt. A betegek minden alcsoportja, függetlenül a légúti korlátozottság mértékétől, képes volt hatékonyan aktiválni és használni az inhalátort. Gyermekek és serdülők Nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre a Foster Nexthaler 5 - betöltött 12 év közötti gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozóan. Forgalomban hozatali engedéllyel rendelkező vízmentes beklometazon-dipropionát (BDP) és formoterol (FF) hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények szabad kombinációjának megfelelő dózisával összehasonlítva, a Foster Nexthaler-rel azonos extrafinom hatóanyagot tartalmazó, de kisebb hatáserősségű (50 mcg BDP és 6 mcg FF) kísérleti fix-dózisú gyógyszerforma egyszeri dózisának adagolását követően, jelentősen magasabb szisztémás biohasznosulás volt megfigyelhető mindkét komponens esetében (lásd 5.2 pont). A magasabb szisztémás biohasznosulás a plazma káliumszintjének statisztikailag szignifikáns csökkenését (becsült pont 0,94, 95%-os CI [0,92; 0,96]) és az átlagos szívfrekvencia statisztikailag szignifikáns emelkedését (becsült pont 1,06, 95%-os CI [1,01; 1,10]) eredményezte. Továbbá, a referencia terápiával összehasonlítva a vizsgálati csoportban a gyermekeknél kortizol-szuppresszió, valamint a vizeletben megjelenő glükózértékek emelkedése is megfigyelhető volt. Serdülőkre vonatkozóan korlátozott mennyiségű adatot sikerült kinyerni a vizsgálatból. Egy 3 hónapos klinikai vizsgálatban 162 fő 12 - betöltött 18 év közötti, közepes vagy súlyos asztmában szenvedő vizsgálati alany kapott vagy Foster Nexthaler-t vagy a megfelelő túlnyomásos inhalációs oldatot, naponta kétszer 1-2 belégzéssel. A kezelés végén tapasztalt változás a pre-dose FEV1 mértékében a serdülőknél nagyobb volt, mint felnőttek esetében. A gyermekgyógyászati felhasználásra vonatkozó információkkal kapcsolatban lásd még 4.2, 4.8 és 5.2 pontokat. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Beklometazon-dipropionát A beklometazon-dipropionát egy prodrug igen gyenge glükokortikoid-receptor kötődéssel, amit észteráz enzimek hidrolizálnak aktív metabolittá (beklometazon-17-monopropionát), amelynek nagyobb a helyi gyulladáscsökkentő aktivitása, mint a prodrug beklometazon-dipropionátnak. Felszívódás, eloszlás és metabolizmus A belélegzett beklometazon-dipropionát gyorsan felszívódik a tüdőn keresztül; az abszorpciót előtt azonban jelentős része konvertálódik aktív metabolittá, beklometazon-17-monopropionáttá. A folyamat a legtöbb szövetben megtalálható észteráz enzimek segítségével zajlik le. Az aktív metabolit szisztémás megjelenése a tüdőből és a lenyelt adag gastrointestinalis felszívódásából származik. A lenyelt beklometazon-dipropionát biohasznosulása elhanyagolható, ámbár a beklometazon-17-monopropionáttá való preszisztémás konverzió révén az adag részben aktív metabolitként szívódik fel. A szisztémás expozíció megközelítőleg lineáris összefüggést mutat a belélegzett adaggal. A beklometazon-dipropionátra és beklometazon-17-monopropionátra vonatkozó abszolút biohasznosulás a nominális adag közelítőleg 2, ill. 62%-a. Intravénás adagolást követően a beklometazon-dipropionátnak és aktív metabolitjának az eloszlását magas plazmaclearance (sorrendben 150 l/óra és 120 l/óra) jellemezi, ahol egyensúlyi állapotban a beklometazon-dipropionát térfogati eloszlása kisebb (20 l), míg az aktív metabolit nagyobb szöveti eloszlású (424 l). A beklometazon-dipropionát metabolikus átalakulása során főként (82%) aktív metabolit (beklometazon-17-monopropionát) keletkezik. A plazmafehérje-kötődés mérsékelten magas (87%). Elimináció A beklometazon-dipropionát főleg poláris metabolitok formájában eliminálódik, és a széklettel ürül. A beklometazon-dipropionát és metabolitjai vesén keresztüli kiválasztása elhanyagolható. A terminális eliminációs felezési idő 0,5 óra a beklometazon-dipropionátra és 2,7 óra a beklometazon-17-monopropionátra vonatkozóan. Speciális betegcsoportok A beklometazon-dipropionát farmakokinetikáját vese-, vagy májkárosodott betegeknél nem vizsgálták, azonban a beklometazon-dipropionát nagyon gyors metabolizmuson megy át észteráz enzimek jelenlétében az intestinalis folyadékban, a szérumban, a tüdőben és a májban, mely során olyan markánsabban poláris végtermékek keletkeznek, mint a beklometazon-21-monopropionát, a beklometazon-17-monopropionát és a beklometazon, tehát a májkárosodás feltehetőleg nem változtatja meg a beklometazon-dipropionát farmakokinetikáját és biztonságossági profilját. Mivel a beklometazon-dipropionát vagy metabolitjai nem fordulnak elő a vizeletben, így a szisztémás expozíció fokozódása nem várható a vesekárosodott betegeknél. Formoterol Felszívódás és eloszlás Az inhalációt követően a formoterol a tüdőből és a gastrointestinalis traktusból is felszívódik. Egy adagolt dózist kibocsátó inhaláló eszközzel (MDI: metered dose inhaler) bejuttatott dózisnak kb. 60-90%-át a betegek lenyelik. A lenyelt rész legalább 65%-a felszívódik a gastrointestinalis traktusból. A változatlan gyógyszer a plazmában a csúcskoncentrációt az oralis adagolás utáni 0,5-1 órával éri el. A formoterol plazmafehérjékhez kötődése 61-64%, amiből 34% albuminhoz kötődik. A terápiás adagok mellett elért koncentrációtartományban nem volt telítődés a kötődésben. Az eliminációs felezési idő oralis alkalmazás után 2-3 óra volt. A formoterol felszívódása 12-96 mikrogramm formoterol-fumarát inhalációját követően lineáris. Metabolizmus A formoterol nagymértékben metabolizálódik, a legfőbb útvonal a fenolos hidroxil-csoport direkt konjugációja. A glükuronidsav-konjugát inaktív. A második fő útvonal magában foglalja az O-demetilációt, amit a fenolos 2'-hidroxil csoportnál bekövetkező konjugáció követ. A citokróm P450 izoenzimek, a CYP 2D6, CYP 2C19 és CYP 2C9 vesznek részt a formoterol demetilációjában. A máj a metabolizmus elsődleges helye. Terápiás koncentrációban a formoterol nem gátolja a CYP 450 enzim működését. Kiválasztás A formoterol egyszeri, száraz porból történt inhalációja után a vizelettel történő kumulatív kiválasztás lineárisan nő a 12-96 mikrogrammos dózistartományban. Általában a dózis 8%-a változatlan formoterol formájában, illetve 25%-a az össz-formoterol formában választódott ki. 120 mikrogramm egyszeri dózis inhalációját követően, 12 egészséges alany plazmakoncentrációi alapján, a felezési időt 10 órában határozták meg. Az (R,R)- és (S,S)-enantiomerek 40 illetve 60%-ban voltak jelen a vizeletben változatlan gyógyszerformában. A két enantiomer relatív megoszlása állandó volt a vizsgált adagoknál is, és nem találtak bizonyítékot egyik enantiomer másikat túlnövő relatív akkumulációjára ismételt adagolás során sem. Egészségeseken vizsgálva, per os adagolás után (40-80 mikrogrammos dózistartományban) a dózis 6, illetve 10%-a volt kimutatható a vizeletben változatlan formában, valamint az adag 8%-a glükuronidként ürült. A formoterol oralis adagjának a 67%-a (főként metabolitok formájában) a vizelettel, a többi pedig a széklettel választódik ki. A formoterol vese-clearance-e 150 ml/perc. Speciális betegcsoportok Máj-/vesefunkció-károsodás: a formoterol farmakokinetikáját nem tanulmányozták máj- vagy vesekárosodott betegeken. Gyermekek és serdülők Egyszeri dózisú farmakokinetikai vizsgálatokban az 5 -betöltött 12 év közötti asztmás gyermekeknél két, a Foster Nexthaler-rel azonos extrafinom hatóanyagot tartalmazó, de kisebb hatáserősségű (A: 50 mcg BDP és 6 mcg FF = 50/6; B: 35 mcg BDP és 4 mcg FF = 35/4) gyermekgyógyászati kísérleti fix-dózisú gyógyszerformát hasonlítottak össze forgalomba hozatali engedéllyel rendelkező szabad kombinációban alkalmazott, beklometazon-dipropionátot és formoterol-fumarátot tartalmazó gyógyszerkészítmények megfelelő dózisaival. Szénbetétszűrő hiányában a biztonságosságot csupán a szisztémás expozícióból határozták meg. A szabad kombinációval összehasonlítva a BDF/FF 50/6 alkalmazása nagyobb szisztémás expozíciót (AUC0t) és mindhárom analit, a BDP kiindulási vegyület, a beklometazon-17-monopropionát (B17MP) aktív metabolit, valamint a formoterol magasabb plazma csúcskoncentrációját (Cmax) eredményezte. Ezt követően a hatáserősség 30%-os, BDP/FF 35/4-re csökkentésével, a B17MP AUC0t értéke még mindig jelentősen magasabb volt (becsült pont 152,5, 90%-os CI [141,1 164,8]), csakúgy, mint a BDP kiindulási vegyületé (becsült pont 188,6, 90%-os CI [163,8 217,1]). A formoterol AUC0 értéke tartományon belül maradt a Cmax értéke kismértékben meghaladta a 80-125%-os bioekvivalencia intervallumot. Klinikai tapasztalatok A beklometazon-dipropionát és formoterol aktív hatóanyagok szisztémás hatása a fix kombinációban összehasonlítható volt a különálló hatóanyagokkal. Nem találtak bizonyítékot farmakokinetikai vagy farmakodinámiás (szisztémás) interakcióra a beklometazon-dipropionát és a formoterol között. A Foster Nexthaler inhalációs por farmakokinetikáját a megfelelő túlnyomásos inhalációs oldatéval hasonlították össze. A szteroid-komponens vizsgálata a beklometazon-dipropionát fő aktív metabolitjára, a beklomezaton-17-monopropionátra fókuszált. A beklometazon-dipropionát szisztémás felszívódása és metabolizmusa gyorsnak bizonyult, a Cmax mindkét kezelési mód mellett a belégzést követően 5 perccel elérhetőnek bizonyult, de a Foster Nexthaler inhalációs por esetén magasabbnak (+68%) bizonyult. A Foster Nexthaler inhalátor használata mellett az AUCt háromszor nagyobbnak bizonyult, összehasonlítva a túlnyomásos inhalációs oldattal. A beklometazon-17-monopropionát, mint a vérszint megközelítőleg 82%-át adó fő aktív metabolit Cmax értékét a Nexthaler esetében a belégzést követően 30 perccel, a túlnyomásos inhalációs oldat esetében pedig 15 perccel érték el. A beklometazon-17-monopropionát plazma koncentrációja alacsonyabbnak bizonyult (Cmax -49% és AUCt -29%) az inhalációs por alkalmazása után, mint a túlnyomásos inhalációs oldat esetén. A Foster Nexthaler inhalátorral való inhalációját követően a formoterol csúcskoncentrációját (Cmax) 5 percen belül detektálták és az magasabbnak bizonyult (+47%) az inhalációs por esetében, míg a teljes expozíció (AUCt) érdemben nem különbözött a két kezelési módnál. Egy vizsgálat során a relatív tüdőbe jutást vizsgálták. A bélből történő felszívódást aktív szén adásával gátolták és a referenciatermék (túlnyomásos inhalációs oldat) használatához egy jóváhagyott spacert, az AeroChamber Plus-t alkalmazták. Ilyen paraméterek mellett a Nexthaler és a túlnyomásos inhalációs oldat AUCt értéke ekvivalensnek bizonyult mind a beklometazon-17-monopropionát, mind a formoterol esetében (az inhalációs por/túlnyomásos inhalációs oldat aránya és a 90%-os konfidencia intervallumok 80-125% között voltak); mindazonáltal a beklometazon-17-monopropionát Cmax értéke alacsonyabbnak bizonyult (-38%) a Nexthaler használatát követően. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A Foster Nexthaler egyes hatóanyagainak hagyományos farmakológiai biztonságossági, illetve ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokból származó nem-klinikai adatai nem utalnak semmilyen speciális humán kockázatra. A kombináció toxicitási profilja az egyes komponensekével megegyező, nem növekedett a toxicitás és nem jelentkeztek nem várt mellékhatások. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatok dózisfüggő hatást mutattak. A beklometazon-dipropionát jelenléte magas adagok esetén csökkent fogamzóképességgel, a beágyazódások számának csökkenésével és embryofoetalis toxicitással társult. Nagy dózisú kortikoszteroidok alkalmazása vemhes állatoknál ismerten a magzat rendellenes fejlődését okozza, beleértve a farkastorok kialakulását és az intrauterin növekedés retardációját, és valószínű, hogy a beklometazon-dipropionát/formoterol kombináció adása mellett észlelt hatások a beklometazon-dipropionátnak tulajdoníthatók. Ezeket a hatásokat csupán a beklometazon-17-monopropionát és az aktív metabolit magas szisztémás expozíciója esetén tapasztalták (a betegeknél várható plazmaszint 200-szorosa felett). Ezeken túl, állatkísérletekben a terhesség és a szülés lefolyásának elhúzódását figyelték meg, ami a béta2-szimpatomimetikumok ismert tocolyticus hatásának tulajdonítható. Ezeket a hatásokat olyan esetekben figyelték meg, amikor az anyánál mért plazma formoterolszint alacsonyabb volt, mint a Foster Nexthaler-rel kezelt betegeknél várható szintek. A beklometazon-dipropionát és a formoterol kombinációval elvégzett genotoxicitási vizsgálatok nem mutattak mutagén potenciát. A javasolt kombinációval karcinogenitási vizsgálatot nem végeztek. Mindazonáltal az egyes hatóanyagokkal végzett állatkísérletek alapján nem valószínűsíthető emberi karcinogenitás. Csomagolás6.5 pont részletezi. Ha a csomagolás tartalma nem egyezik meg 6.5 pontban leírtakkal, vigye vissza az inhalátort oda, ahol vásárolta és szerezzen be egy újat. B. Általános előírások és figyelmeztetések * Ne vegye ki az inhalátort a védőtasakból, ha nem azonnal akarja használni. * Az inhalátort csak az előírtaknak megfelelően használja. * Tartsa a fedelet mindaddig zárva, amíg nem kell használnia az inhalátort. * Amikor nem használja az inhalátort, tárolja tiszta, száraz helyen. * Semmilyen okból ne próbálja szétszedni az inhalátort. C. A Nexthaler inhalátor fő jellemzői 120 adagos Amennyiben 120 belégzést (adagot) tartalmazó inhalátort használ 180 adagos Amennyiben 180 belégzést (adagot) tartalmazó inhalátort használ Három egyszerű lépésben tudja használni a Nexthaler inhalátort: kinyitás, belélegzés, lezárás. D. Új Nexthaler inhalátor használata előtt 1. Nyissa ki a védőcsomagolást és vegye ki az inhalátort. o Ne használja az inhalátort, ha a védőcsomagolás nincs lezárva vagy sérült - vigye vissza és szerezzen be helyette egy másikat. o Használja a dobozon található matricát, hogy feljegyezze rá a védőcsomagolás kibontásának dátumát. 2. Ellenőrizze az inhalátort. o Ha az inhalátor törött vagy sérült, vigye vissza oda, ahol vette és szerezzen be egy újat. 3. Ellenőrizze az adagszámláló ablakot. Ha új az inhalátora, a 120-as vagy 180-as számot kell látnia a számláló ablakban. o Ne használja az új inhalátort, ha a számláló ablak kevesebbet mutat, mint "120" vagy "180"- vigye vissza és szerezzen be egy új inhalátort. 120 adagos Amennyiben 120 belégzést (adagot) tartalmazó inhalátort használ 180 adagos Amennyiben 180 belégzést (adagot) tartalmazó inhalátort használ E. Hogyan használja a Nexthaler inhalátort * Ha nem biztos abban, hogy megfelelően kapja az adagját, keresse fel kezelőorvosát, vagy gyógyszerészét. * Ha nem biztos abban, hogy az adagszámláló jelzett az inhalációt követően, várja meg a következő inhaláció időpontját és akkor inhaláljon. Ne alkalmazzon pótló inhalációt. E.1 Kinyitás 1. Tartsa az inhalátort álló helyzetben. 2. Ellenőrizze a megmaradt adagok (inhalációk) számát: bármilyen szám 1 és 120 vagy 180 között azt jelenti, hogy maradt még adag a tartályban. o Ha az adagszámláló ablak "0"-t mutat, az inhalátor üres - dobja ki és vegyen elő egy újat. 3. Nyissa ki teljesen a fedelet. 120 adagos Amennyiben 120 belégzést (adagot) tartalmazó inhalátort használ 180 adagos Amennyiben 180 belégzést (adagot) tartalmazó inhalátort használ 4. Inhalálás előtt fújja ki a levegőt amennyire tudja, mindaddig, míg nem kényelmetlen. o Ne lélegezzen ki az inhalátoron keresztül. E.2 Belélegzés Amennyiben lehetséges, ülő vagy álló helyzetben, de mindig egyenes testtartásban kell elhelyezkednie a készülék használata közben. 1. Emelje az inhalátort a szájához és helyezze a szájrészt az ajkai közé. o Ne takarja el a szellőzőnyílást, miközben tartja az inhalátort. o Ne lélegezzen a szellőzőnyíláson keresztül. 2. Vegyen egy gyors, mély levegőt a száján keresztül. o Az adag belélegzése közben valamilyen ízt érezhet. o Az adag belélegzése közben kattanást hallhat vagy érezhet. o Ne lélegezzen az orrán keresztül. o A gyógyszer belégzése közben ne vegye ki az inhalátort ajkai közül. 3. Vegye ki az inhalátort a szájából. 4. Tartsa bent a levegőt 5-10 másodpercig, ameddig kényelmes Önnek. 5. Lassan lélegezzen ki. o Ne lélegezzen ki az inhalátoron keresztül. E.3 Lezárás 1. Állítsa az inhalátort álló helyzetbe és teljesen zárja le a fedelet. 2. Ellenőrizze, hogy az adagszámlálón eggyel csökkent-e a szám. 120 adagos Amennyiben 120 belégzést (adagot) tartalmazó inhalátort használ 180 adagos Amennyiben 180 belégzést (adagot) tartalmazó inhalátort használ 3. Ha még egy inhalációra van szüksége, ismételje meg E.1-től E.3-ig a lépéseket. F. Tisztítás * Rendes körülmények között nem szükséges tisztítani az inhalátort. * Amennyiben szükséges a tisztítás, inhalálás után egy száraz ruhával vagy zsebkendővel törölje át. o Ne használjon vizet vagy egyéb folyadékot az inhalátor tisztítására, tartsa szárazon. G. Tárolás és megsemmisítés A gyógyszer tárolásával és megsemmisítésre vonatkozó utasításokkal kapcsolatban, lásd a 6.4 és 6.6 pontokat. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival a beklometazon-dipropionáttal, formoterol-fumarát-dihidráttal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A kezelés leállításakor az adagot fokozatosan kell csökkenteni; nem javasolt a kezelés hirtelen abbahagyása, felfüggesztése. Az asztma kezelése általában lépcsőzetesen felépített program keretében történik, a beteg állapotának alakulását klinikai és légzésfunkciós vizsgálatokkal kell ellenőrizni. Amennyiben a beteg a kezelést hatástalannak találja, kérje ki kezelőorvosa véleményét. Az akut hörgőtágítók gyakoribb használata az állapot romlására utal, ilyenkor az asztma kezelését felül kell vizsgálni. Az asztmakontrollban bekövetkező hirtelen és progresszív rosszabbodás potenciálisan életveszélyes, ezért a beteg azonnali orvosi ellenőrzésre szorul. Meg kell fontolni a kortikoszteroid-adag növelését akár inhalációs, akár oralis formában, illetve fertőzés gyanúja esetén az antibiotikus kezelés megkezdését. Az asztma fellángolása, illetve jelentős vagy akut rosszabbodása alatt nem javasolt a Foster Nexthaler-kezelés megkezdése. A Foster Nexthaler-kezelés alatt asztmával összefüggő, súlyos mellékhatások és fellángolások fordulhatnak elő. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha a Foster Nexthaler-kezelés mellett az asztma tünetei nem javulnak vagy rosszabbodnak, folytassák a kezelést, de mindenképpen keressék fel kezelőorvosukat. Mint minden inhalációs terápia során, ritkán előfordulhat paradox bronchospasmus, ami közvetlenül az adag belégzése után fokozódó sípoló légzéssel, köhögéssel és légszomjjal jelentkezik. Ezt azonnal gyors hatású inhalációs hörgőtágítóval kell kezelni. Ilyen esetekben a Foster Nexthaler-kezelést azonnal fel kell függeszteni, fel kell mérni a beteg állapotát, és szükség szerint alternatív terápiát kell beállítani. A Foster Nexthaler nem alkalmazható az asztma kezdeti kezelésében. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy mindig tartsák maguknál az akut asztmás roham kezelésére alkalmas, gyors hatású hörgőtágítójukat, akár a Foster Nexthaler-t (azok a betegek, akik a Foster Nexthaler-t fenntartó és rohamoldó terápiaként is alkalmazzák), akár egy másik gyors hatású bronchodilatátort (azok a betegek, akik a Foster Nexthaler-t csak fenntartó terápiaként alkalmazzák). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a Foster Nexthaler-t minden nap az előírtak szerint alkalmazzák, még akkor is, ha tünetmentesek. A rohamoldó Foster Nexthaler-adagokat csak meglévő tünetek esetén szabad belélegezni, és nem alkalmazhatók rendszeresen, megelőzés céljából, pl. fizikai terhelés előtt. Ilyen esetekben külön gyors hatású hörgőtágító alkalmazása megfontolandó. Amint sikerült kontrollálni az asztma tüneteit, meg kell fontolni a Foster Nexthaler dózisának fokozatos csökkentését. A kezelés leépítésekor nagyon fontos a betegek rendszeres ellenőrzése. A Foster Nexthaler legalacsonyabb hatásos dózisát kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Pneumonia COPD-s betegeknél Az inhalációs kortikoszteroid kezelésben részesülő COPD-s betegeknél a pneumonia incidenciájának növekedését figyelték meg, beleértve a kórházi kezelést igénylő eseteket is. Néhány bizonyíték a pneumonia megnövekedett kockázatára utal nagyobb szteroid dózisokat alkalmazó betegeknél, de ezt nem támasztotta alá egyértelműen az összes vizsgálat. Nincsen egyértelmű klinikai bizonyíték arra, hogy az inhalációs kortikoszteroidokat tartalmazó gyógyszerek között különbség van a pneumonia kockázatának mértékében. Az orvosoknak szem előtt kell tartaniuk a pneumonia lehetséges kialakulását COPD-s betegeknél, mert az ilyen fertőzések klinikai tüneteit a COPD exacerbatiói elfedhetik. A pneumonia kockázati tényezői COPD-s betegek esetében a dohányzás, előrehaladott kor, alacsony testtömegindex (BMI) és súlyos COPD. Szisztémás hatások minden inhalációs kortikoszteroid esetében előfordulhatnak, különösen, ha azokat nagy dózisban, hosszú időn keresztül alkalmazzák. E hatások előfordulásának valószínűsége sokkal kisebb inhalációs kezelés esetén, mint oralisan adott kortikoszteroidok esetében. A lehetséges szisztémás hatások közé tartoznak: Cushing-szindróma, cushingoid küllem, mellékvesekéreg-szuppresszió, gyermekek és serdülők növekedésbeli elmaradása, a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése, cataracta és glaucoma, és még ritkábban különböző pszichológiai és viselkedésbeli hatások, mint pl. pszichomotoros hiperaktivitás, alvászavarok, szorongás, depresszió vagy agresszió (különösen gyermekeknél). Ezért fontos, hogy az inhalációs kortikoszteroid dózisát arra a lehető legalacsonyabb szintre titrálják, amellyel az asztma hatásos kontrollja még fenntartható. A betegek elhúzódó, nagy dózisú inhalációs kortikoszteroiddal történő kezelése mellékvesekéreg-szuppressziót és akut mellékvese-krízist okozhat. 16 évesnél fiatalabb gyermekek esetén a javasoltnál magasabb adagú beklometazon-dipropionát alkalmazása különösen nagy kockázatot jelent. A potenciálisan akut mellékvese-krízist kiváltó helyzetek közé tartozik a trauma, a sebészeti beavatkozás, a fertőzés vagy a dózis gyors csökkentése. A megjelenő tünetek általában bizonytalanok, előfordulhat pl. anorexia, abdominális fájdalom, súlycsökkenés, fáradtság, fejfájás, hányinger, émelygés, hányás, alacsony vérnyomás, csökkent éberségi szint, hypoglycaemia és görcsroham. Stressz, illetve elektív sebészeti beavatkozások idején mérlegelni kell a kezelés kiegészítését szisztémás kortikoszteroiddal. Azoknál a betegeknél, akiket oralis kortikoszteroid-terápiáról inhalációs terápiára állítanak át, még sokáig megmaradhat a mellékvesekéreg csökkent rezerv kapacitásának kockázata. Ez a kockázat azoknál a betegeknél is fennállhat, akik korábban nagy adagú sürgősségi kortikoszteriod-terápiában részesültek, vagy tartós kezelésként magas dózisú inhalációs kortikoszteroidot kaptak. A reziduális károsodás lehetőségére mindig gondolni kell sürgősségi helyzetekben vagy stresszel járó elektív szituációkban, ilyenkor mérlegelni kell megfelelő kortikoszteroid adását. A mellékvese-károsodás mértékének megítéléséhez, elektív beavatkozások előtt, szükség lehet specialista közreműködésére. A Foster Nexthaler-kezelé | 
